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Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

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tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009<br />

Un défaut d’activation <strong>de</strong>s intégrines a été mis en évi<strong>de</strong>nce <strong>dans</strong> le syndrome <strong>de</strong> Kindler, une<br />

pathologie <strong>de</strong> <strong>la</strong> peau <strong>dans</strong> <strong>la</strong>quelle l’adhérence <strong>de</strong>s kératinocytes <strong>de</strong> <strong>la</strong> couche basale <strong>de</strong><br />

l’épi<strong>de</strong>rme est altérée provoquant un décollement <strong>de</strong> <strong>la</strong> peau. C<strong>et</strong>te pathologie est causée par<br />

<strong>la</strong> mutation perte <strong>de</strong> fonction du gène codant pour <strong>la</strong> <strong>protéine</strong> kindline-1 qui joue un rôle<br />

important <strong>dans</strong> l’activation <strong>de</strong>s intégrines β1 <strong>et</strong> β3 (Ussar, Wang <strong>et</strong> al. 2006; Larjava, Plow <strong>et</strong><br />

al. 2008; Ma, Qin <strong>et</strong> al. 2008; Montanez, Ussar <strong>et</strong> al. 2008; Moser, Nieswandt <strong>et</strong> al. 2008).<br />

II.2. Bases structurales <strong>de</strong> l’activation <strong>de</strong>s intégrines<br />

Les <strong>de</strong>ux sous-unités α <strong>et</strong> β <strong>de</strong>s intégrines sont <strong>de</strong>s glyco<strong>protéine</strong>s transmembranaires<br />

composées d’un <strong>la</strong>rge domaine extracellu<strong>la</strong>ire d’environ 1200 résidus pour α <strong>et</strong> 800 pour β se<br />

terminant par une tête globu<strong>la</strong>ire qui contient le site <strong>de</strong> fixation du ligand (Figure 4). Le<br />

domaine transmembranaire <strong>de</strong>s sous-unités α <strong>et</strong> β est composé d’une vingtaine d’aci<strong>de</strong>s<br />

aminés hydrophobes perm<strong>et</strong>tant l’ancrage <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>protéine</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> membrane. Enfin, le domaine<br />

cytop<strong>la</strong>smique est court, <strong>de</strong> l’ordre <strong>de</strong> 50 résidus, à l’exception <strong>de</strong> <strong>la</strong> sous-unité β4 (plus <strong>de</strong><br />

1000 résidus).<br />

II.2.1. L’activation <strong>de</strong>s intégrines vue du domaine extracellu<strong>la</strong>ire : structure <strong>de</strong><br />

l’interaction avec le ligand<br />

La résolution <strong>de</strong> <strong>la</strong> structure <strong>de</strong>s domaines extracellu<strong>la</strong>ires <strong>de</strong> l’intégrine αVβ3 libre <strong>et</strong> <strong>de</strong>s<br />

récepteurs αIIbβ3 <strong>et</strong> α5β1 occupés par leur ligand a apporté une meilleure compréhension <strong>de</strong><br />

<strong>la</strong> base molécu<strong>la</strong>ire <strong>de</strong> l’interaction avec le ligand (Shimaoka, Takagi <strong>et</strong> al. 2002; Xiong,<br />

Stehle <strong>et</strong> al. 2002; Humphries, Symonds <strong>et</strong> al. 2003; Takagi, Strokovich <strong>et</strong> al. 2003; Xiong,<br />

Stehle <strong>et</strong> al. 2003; Springer and Wang 2004). Les résidus aci<strong>de</strong> aspartique ou glutamique<br />

présents <strong>dans</strong> les ligands forment un complexe ternaire avec les extrémités N-terminales <strong>de</strong>s<br />

sous-unités α <strong>et</strong> β <strong>et</strong> <strong>de</strong>s cations divalents (Xiong, Stehle <strong>et</strong> al. 2001; Xiong, Stehle <strong>et</strong> al.<br />

2002). Au moins 3 régions situées <strong>dans</strong> le domaine extracellu<strong>la</strong>ire <strong>de</strong> ces <strong>de</strong>ux sous-unités<br />

sont impliquées <strong>dans</strong> l’interaction avec le ligand (Figure 4) :<br />

1) Le β-propeller : le site d’interaction avec le ligand <strong>de</strong> <strong>la</strong> sous-unité α est localisé sur <strong>la</strong> face<br />

supérieure <strong>de</strong> <strong>la</strong> partie N-terminale <strong>et</strong> adopte une structure en hélice, le β-propeller, composé<br />

<strong>de</strong> 7 séquences répétées <strong>de</strong> 60 à 70 aci<strong>de</strong>s aminés se repliant en feuill<strong>et</strong>s β (Xiong, Stehle <strong>et</strong><br />

al. 2001; Xiong, Stehle <strong>et</strong> al. 2002). La face inférieure présente, par ailleurs, <strong>de</strong>s motifs <strong>de</strong><br />

liaison du calcium qui peuvent intervenir <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>régu<strong>la</strong>tion</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> conformation <strong>de</strong> <strong>la</strong> structure.<br />

2) Le domaine I/A : Au moins 10 <strong>de</strong>s 18 sous-unités α (αM, αD, αE, αL, αX, α1, α2, α4, α5<br />

<strong>et</strong> α6) possè<strong>de</strong>nt un domaine I/A <strong>de</strong> 200 aci<strong>de</strong>s aminés. C’est une structure mobile composée<br />

d’un noyau <strong>de</strong> feuill<strong>et</strong>s β parallèles entourés d’hélices α (Lee, Rieu <strong>et</strong> al. 1995) qui est insérée<br />

par une charnière sur <strong>la</strong> face supérieure du β-propeller. Ce domaine accommo<strong>de</strong> le ligand par<br />

l’intermédiaire d’un ion Mg 2+ fixé sur un site MIDAS (M<strong>et</strong>al Ion-Depen<strong>de</strong>nt Adhesion Site).<br />

3) Le domaine β-A : Les sous-unités β possè<strong>de</strong>nt un domaine β-A très conservé <strong>et</strong> simi<strong>la</strong>ire<br />

au domaine I/A impliqué <strong>dans</strong> l’interaction avec le ligand. Ce domaine participe à<br />

l’interaction du ligand <strong>et</strong> contient également un domaine MIDAS liant <strong>de</strong>s cations bivalents<br />

ainsi qu’un site adjacent à celui-ci (ADMIDAS ; Adjacent M<strong>et</strong>al Ion-Depen<strong>de</strong>nt Adhesion<br />

Site). Le domaine MIDAS est contigu à une boucle dont <strong>la</strong> composition en aci<strong>de</strong>s aminés<br />

diverge considérablement d’une sous-unité β à une autre <strong>et</strong> semblerait participer à <strong>la</strong><br />

spécificité du ligand. Les interactions intégrines–ligands peuvent être modulées par <strong>de</strong>s<br />

Introduction | 13

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