Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
II. L’ACTIVATION DES INTEGRINES
La plupart des intégrines ne sont pas constitutivement actives. Elles sont souvent
exprimées à la surface dans un état présumé inactif qui ne leur permet pas d’interagir
potentiellement avec leurs ligands ni d’initialiser une signalisation. Contrairement aux autres
récepteurs où le concept d’activation consiste en l’initiation d’une voie de signalisation par la
liaison d’un ligand, l’activation des intégrines repose sur le changement de leur conformation
vers un état de forte affinité envers le substrat. C’est pourquoi le terme d’amorçage ou
priming des intégrines a été proposé (Humphries, McEwan et al. 2003).
II.1. Importance physiologique
L’activation des intégrines a été mise pour la première fois en évidence dans les
cellules plaquettaires et les leucocytes. La particularité adhésive de ces cellules réside dans la
rapidité avec laquelle ces cellules passent de l’état circulant à l’état de cellules adhérentes lors
du processus de coagulation pour les plaquettes et lors de la réponse inflammatoire pour les
leucocytes. Entraînées passivement par le flux sanguin, les plaquettes s’immobilisent
instantanément à la surface de l’endothélium lésé et s’agrègent pour former le thrombus. De
même, les leucocytes ralentissent au contact de l’endothélium activé par des stimuli
inflammatoires et adhèrent fermement en quelques minutes à cet endothélium pour
entreprendre une migration à travers les tissus. Les molécules qui permettent aux cellules
d’effectuer ces changements sont principalement les intégrines. Ces récepteurs
(principalement β1 et β2 pour les leucocytes et αIIbβ3 pour les plaquettes) sont susceptibles
de passer très rapidement d’une conformation inerte à une conformation active ayant une forte
affinité pour les ligands matriciels.
L’importance des processus d’adhérence des leucocytes et des plaquettes a été en grande
partie révélée par l’observation de déficits génétiques touchant les intégrines : chez l’homme,
le déficit génétique en intégrine β2 est à l’origine du syndrome LAD-1 (Leukocyte Adhesion
Deficiency type-1), responsable chez l’enfant d’infections bactériennes récurrentes létales.
Les cellules de l’immunité innée (neutrophiles et macrophages) sont incapables d’adhérer à
l’endothélium vasculaire, à transmigrer vers les sites inflammatoires et à effectuer d’autres
fonctions dépendantes de l’adhérence et cruciales dans la réponse immunitaire, comme la
phagocytose et la dégranulation. De la même façon, le déficit génétique en intégrine
plaquettaire αIIbβ3 se traduit par une pathologie connue sous le nom de thrombasthénie de
Glanzman, caractérisée par de graves troubles hémorragiques dus à un défaut d’agrégation des
plaquettes. Un autre déficit génétique touchant la fonction des intégrines à la fois des
leucocytes et des plaquettes a été décrit sous le nom de LAD-III ou LAD I-like. Dans ce type
de syndrome, les cellules présentent des taux normaux d’intégrines mais n‘expriment pas de
kindline-3, une protéine importante pour l’activation des intégrines β1, β2 et β3. Cette
pathologie se traduit par des défauts d’adhérence des cellules de l’immunité et des plaquettes
entraînant des infections et des saignements récurrents (Kuijpers, Van Lier et al. 1997; Harris,
Shigeoka et al. 2001; Kinashi, Aker et al. 2004; Manevich-Mendelson, Feigelson et al. 2009).
Une autre forme plus sévère de LAD-III a été identifiée récemment (Malinin, Zhang et al.
2009). Dans cette pathologie, le gène codant pour la kindline-3 présente une mutation stop qui
produit une protéine tronquée de 56kDa. Cette mutation abolit l’activation des intégrines β1,
β2 et β3 dans les cellules hématopoïétiques et induit des hémorragies sévères, des infections
récurrentes et une ostéopétrose chez le sujet jeune.
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