Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
I.3. Les signalisations cellulaires dépendantes des intégrines
I.3.1. La prolifération cellulaire
La prolifération et la survie cellulaires sont deux processus intimement liés et régulés par de
multiples signaux de l’environnement. Parmi eux, les facteurs de croissance solubles et
l’adhérence à la matrice extracellulaire jouent un rôle prédominant.
La rupture de la liaison des intégrines à la MEC conduit généralement à un arrêt du cycle
cellulaire en phase G1 (Stoker, O'Neill et al. 1968). Toute dérégulation de la fonction des
intégrines peut induire une perte de la dépendance de la croissance à l’ancrage cellulaire et
contribue à la progression tumorale. Par exemple, dans les mélanomes, l’intégrine αV inhibe
le suppresseur de tumeur p53 et sa surexpression favorise la croissance et l’invasion tumorale
(Albelda, Mette et al. 1990; Van Belle, Elenitsas et al. 1999; Bao and Stromblad 2004). Ainsi,
la perte de suppresseurs de tumeurs ou l’activation constitutive de proto-oncogènes stimule
non seulement la prolifération cellulaire, mais permet aussi aux cellules tumorales de
coloniser des environnements inappropriés (métastase).
La progression dans le cycle cellulaire est contrôlée par des complexes cycline/CDK (Cyclin
Dependant Kinase). En début de phase G1, les complexes Cycline D1/CDK4,6 et Cycline
E/CDK2 phosphorylent la protéine suppresseur de tumeurs RB (RetinoBlastoma) qui libère
alors le facteur de transcription E2F. L’activation de E2F conduit à l’expression de la Cycline
A qui se complexe avec la CDK2 et permet l’entrée dans la phase S. La signalisation
conjointe des intégrines et des récepteurs aux facteurs de croissance contrôle l’entrée dans le
cycle cellulaire en stimulant l’expression de la cycline D1 et en réprimant l’action
d’inhibiteurs de CDK (Cyclin Dependent Kinase) comme p21 CIP1 et p27 KIP1 via les GTPases
de la famille de Rho comme Rac1 et Cdc42 (Assoian and Schwartz 2001; Bao, Thullberg et
al. 2002) (Figure 3).
Figure 3 : Modèle de régulation des cyclines/Cdk de la
phase G1 par la signalisation croisée entre les intégrines
et les RTK.
La progression dans le cycle cellulaire est contrôlée par
des complexes cycline/CDK. En début de phase G1, les
complexes Cycline D1/CDK4,6 et Cycline E/CDK2
phosphorylent la protéine suppresseur de tumeurs Rb
(Retinoblastoma) qui libère alors le facteur de
transcription E2F. L’activation de E2F conduit à
l’expression de la Cycline A qui se complexe avec la
CDK2 et permet l’entrée dans la phase S. Adaptation de
(Schwartz and Assoian 2001).
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