Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
I.2.2. Les protéines associées aux domaines cytoplasmiques des intégrines
Les protéines interagissant directement avec le domaine cytoplasmique des intégrines se
répartissent en trois catégories.
1) Les protéines structurales qui ancrent directement ou indirectement les intégrines sur
l’actine filamentaire (ou sur les filaments intermédiaires dans le cas de l’intégrine α6β4 au
sein des hémidesmosomes). A l’exception de la sous-unité α2 (Kieffer, Plopper et al. 1995),
l’ancrage du cytosquelette d’actine ne se fait pas directement par les intégrines. Le
recrutement de protéines structurales intermédiaires permet aux intégrines d’assurer leurs
fonctions adhésives et d’avoir un niveau de régulation supplémentaire en contrôlant
l’interaction entre les intégrines et les protéines qui leur sont associées. Les principales
protéines de cette famille sont la taline, l’α-actinine, la filamine et la tensine qui assurent la
liaison directe des intégrines au cytosquelette d’actine (Figure 2B). Les protéines de la famille
des kindlines et la kinase ILK (Integrin Linked Kinase) assurent la liaison indirecte des
intégrines aux filaments d’actine via le complexe migfiline/filamine pour les kindlines et les
protéines parvine et paxilline pour ILK. La plupart de ces protéines s’associent avec la sousunité
β des intégrines. Le chevauchement des sites de liaison reconnus par ces protéines sur le
domaine cytoplasmique de la sous-unité β suggère des interactions exclusives et donc des
fonctions différentes pour chacune des protéines (Figure 2A).
2) Le domaine cytoplasmique des intégrines ne possède pas d’activité enzymatique
intrinsèque. C’est pourquoi la transmission de l’information nécessite également le
recrutement direct ou non de protéines de signalisation qui sont distribuées en trois grands
types (Figure 2B): les protéines kinases comme par exemple FAK (Focal Adhesion Kinase),
ILK et Src, les protéines phosphatases comme Shp2 et PP2A (Protein Phosphatase 2A) et les
protéines adaptatrices comme la paxilline, Shc et Grb2. Bien que dépourvues d'activité
enzymatique intrinsèque, ces protéines adaptatrices constituent des sites de recrutement pour
d’autres protéines structurales ou de signalisation et régulent ainsi l'assemblage de nombreux
complexes multimoléculaires de signalisation.
3) La plupart des types cellulaires expriment plusieurs intégrines qui peuvent lier un
même ligand (Plow, Haas et al. 2000; Humphries, Byron et al. 2006) suggérant une certaine
redondance fonctionnelle des hétérodimères d’intégrine. Cependant, la génération et la
caractérisation de souris déficientes en un type d’intégrine a révélé l’importance de chaque
intégrine dans un processus physiologique spécifique (Bouvard, Brakebusch et al. 2001).
Cette spécificité de fonction des intégrines est assurée par des molécules cytoplasmiques
interagissant sélectivement avec un type d’intégrine. Actuellement, près d’une vingtaine de
protéines ont été identifiées. Ces partenaires cytoplasmiques régulent la fonction des
intégrines et modulent ainsi le comportement adhésif et migratoire des cellules. Par exemple,
la β3-endonexine et la protéine Dok1 (Downstream of kinase signalling protein-1)
interagissent spécifiquement avec le domaine cytoplasmique de l’intégrine β3 (Shattil,
O'Toole et al. 1995; Eigenthaler, Hofferer et al. 1997; Oxley, Anthis et al. 2008), la protéine
TAP-20 (Theta-Associated Protein-20) avec l’intégrine β5 (Tang, Gao et al. 1999), les
cytohésines avec l’intégrine β2 (Kolanus, Nagel et al. 1996; Korthauer, Nagel et al. 2000;
Quast, Tappertzhofen et al. 2009), la protéine ICAP-1 (Integrin Cytoplasmic domain
Associated Protein-1) avec l’intégrine β1 (Chang, Wong et al. 1997; Zhang, Hemler et al.
1999), et la protéine HAX-1 (HS1-Associated protein X-1) avec l’intégrine β6 (Ramsay,
Keppler et al. 2007).
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