Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
I.1. La classification des intégrines et de leurs ligands, reflet d’une
complexité physiologique
Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires hétérodimériques composés de
deux sous-unités α et β liées de façon non covalente et de poids moléculaires d’environ
120kDa et 90kDa, respectivement. Elles sont glycosylées puis assemblées en hétérodimère au
niveau du Golgi. Chez les mammifères, 18 chaînes α et 8 chaînes β ont été décrites, mais on
ne compte que 24 combinaisons αβ différentes (Figure 1A). A cette diversité combinatoire
s’ajoute la présence de variants issus soit d’épissages alternatifs, soit de modifications posttraductionnelles
qui augmentent la variété d’hétérodimères d’intégrine.
Certains types ou isoformes d’intégrines sont spécifiques d’un type cellulaire. Les intégrines
de type β2 telles que αLβ2, αMβ2, αXβ2 et αDβ2 ainsi que l’intégrine αEβ7 sont
uniquement exprimées dans les cellules d’origine hématopoïétique et sont impliquées entre
autres dans des interactions intercellulaires avec les immunoglobulines de l’endothélium
vasculaire lors de la réponse inflammatoire. Alors que l’intégrine αVβ3 est exprimée dans de
nombreux types cellulaires, l’intégrine plaquettaire αIIbβ3 est présente exclusivement dans
les cellules de la lignée mégacaryocytaire comme les plaquettes où elle joue un rôle
primordial dans l’agrégation plaquettaire.
Pour la plupart, les intégrines reconnaissent des protéines de la MEC (Figure 1B). La
multiplicité des ligands ne reflète pas des différences spécifiques de types cellulaires puisque
la majorité des intégrines ne sont pas restreintes à un seul type cellulaire. Par exemple, les
intégrines de type β1 et αV sont exprimées par la plupart des types cellulaires. Néanmoins,
les intégrines de type β1 se lient à des macromolécules des tissus connectifs telles que la
fibronectine, les collagènes et les laminines, alors que les intégrines de type αV interagissent
avec des composants «vasculaires» tels que la fibronectine, le fibrinogène, la vitronectine, la
thrombospondine et le facteur von Willebrand. Les structures très différentes des ligands des
intégrines suggèrent la présence de motifs de reconnaissance communs. De façon générale,
ces ligands partagent un résidu aminé acide aspartique (D) ou acide glutamique (E) (Leahy,
Aukhil et al. 1996; Bella, Kolatkar et al. 1998; Tan, Casasnovas et al. 1998). Ces résidus sont
présents dans des motifs de reconnaissance trouvés en une ou plusieurs copies dans le ligand.
Les motifs à acide aspartique (RGD, LVD, RTD et KQAGD) peuvent se lier à la majorité des
intégrines (Ruoslahti 1996) tandis que les motifs basés sur l’acide glutamique (E) s’associent
uniquement aux intégrines contenant le domaine I/A impliqué dans la reconnaissance du
collagène (cf partie II) (Arnaout, Goodman et al. 2002). Plusieurs intégrines peuvent interagir
avec un même ligand et assurer des fonctions différentes. Par exemple, la fibronectine se lie
aux intégrines α5β1 et αVβ3 mais aussi aux récepteurs α3β1, α4β1, α8β1, αIIbβ3, αVβ5 et
αVβ6. Sa liaison à l’intégrine αVβ3 permet l’adhérence des cellules tandis que son
interaction avec l’intégrine α5β1 assure l’assemblage et le remodelage de la MEC de
fibronectine (processus nommé fibrillogénèse).
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