Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
Dans leur majorité, les cellules des animaux pluricellulaires sont organisées en
ensembles coopératifs appelés tissus, qui s'associent à leur tour en unités fonctionnelles de
plus grandes dimensions : les organes. Les cellules d'un tissu sont maintenues en place non
seulement par adhérence directe des cellules entre elles mais également par contact avec un
réseau tridimensionnel complexe de macromolécules extracellulaires communément appelé la
matrice extracellulaire (MEC).
Plus particulièrement, l’adhérence des cellules à la matrice environnante participe à de
nombreux processus biologiques dont certains sont soumis à une dynamique. Par exemple,
lors du développement embryonnaire ou du processus de cicatrisation, la mise en place ou le
rétablissement des différents tissus et organes nécessite la migration des cellules vers les sites
spécifiques. Le cheminement suivi par les cellules pour atteindre leur position définitive
requiert des interactions précises des cellules avec leur environnement et dépend de la
composition de la MEC et des facteurs diffusibles émis par des cellules. L’adhérence de ces
cellules est donc nécessairement soumise à une régulation spatiotemporelle. La migration
cellulaire est un phénomène dynamique et cyclique qui combine la motilité et l’adhérence
cellulaires. Plus précisément, les cellules en cours de migration utilisent généralement la MEC
comme support mais également des récepteurs protéiques de surface, parmi lesquels on trouve
les intégrines. Ces molécules d’adhérence se concentrent sur la membrane plasmique au
niveau de sites de contacts avec la MEC qui s’assemblent et se désassemblent
continuellement, de manière ordonnée dans le temps et l’espace pour déplacer le corps
cellulaire.
Les intégrines sont considérées comme une famille majeure principalement impliquée
dans l’adhérence des cellules à la MEC. Néanmoins, certaines intégrines participent
également à des liaisons de types intercellulaires. Ces molécules sont de véritables centres
intégrateurs de signaux issus de la matrice et assurent l’activation de nombreuses voies de
signalisation régulant différents processus physiologiques comme l’apoptose, la migration et
la différenciation cellulaires (Hynes 1992; Hynes 2002). L´analyse de souris génétiquement
invalidées pour différents gènes des intégrines a très clairement montré leur importance, tant
chez l’animal adulte qu’au cours du développement embryonnaire et dans certaines
pathologies telles que le cancer, l’hémophilie, l’épidermolyse bulleuse ou le psoriasis (Hynes
1992; Sheppard 2000; Bouvard, Brakebusch et al. 2001). L’altération de la signalisation
dépendante de l’adhérence est souvent associée à la formation de tumeurs cancéreuses et à la
progression tumorale au stade métastatique. Egalement, de nombreuses études suggèrent que
l’environnement matriciel module directement le comportement adhésif des cellules (Paszek,
Zahir et al. 2005; Gupton and Waterman-Storer 2006). En effet, les molécules d’adhérence
sont des mécanosenseurs qui perçoivent la rigidité de la MEC et adaptent en retour leurs
capacités d’adhérence. Au sein des tumeurs, la nature rigide du stroma modifie cette
perception cellulaire et induit l’acquisition d’un phénotype métastatique.
Dès lors, comprendre la régulation dynamique des adhérences cellulaires, évaluer
l’influence de la MEC sur le comportement adhésif de la cellule, appréhender les voies de
signalisation cellulaires associées à ces mécanismes d’adhérence constituent un enjeu tant
fondamental que clinique. Ce travail de thèse s’inscrit dans cette volonté de clarifier les
mécanismes de régulation de l’adhérence cellulaire.
Avant-propos | 2