Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
II. PERSPECTIVES
A l’heure actuelle il ne peut être exclu que la régulation de l’interaction d’ICAP-1α sur
l’intégrine β1 implique une autre kinase. En effet, il est envisageable que la CaMKII régule
l’activité d’une kinase qui phosphoryle ICAP-1α. La caractérisation de la phosphorylation
d’ICAP-1α in vivo et l’étude de cette ou ces phosphorylations dans sa capacité à lier la sousunité
β1 doivent être réalisées.
Alors que le rôle d’ICAP-1α dans le contrôle de l’adhérence cellulaire dépendante de
l’intégrine β1 est bien établi, le rôle de la phosphorylation de l’intégrine β1 dans ce processus
reste inconnu. La CaMKII interagit avec l’intégrine β1 et phosphoryle ce récepteur au niveau
des thréonines 788 et 789 adjacentes au site de liaison d’ICAP-1α. Ces deux thréonines
appartiennent au site de liaison de la kindline sur le domaine cytoplasmique de la sous-unité
β1 (Harburger, Bouaouina et al. 2009). Leur substitution en alanine non phosphorylable abolit
l’interaction des kindlines-1 et -2 sur l’intégrine β1. Tandis que la phosphorylation de ces
deux thréonines bloque la connexion de l’intégrine β1 au cytosquelette d'actine et induit
l'arrondissement des cellules (Takahashi 2001; Suzuki and Takahashi 2003), une autre étude a
montré que la phosphorylation de la thréonine 788 favorise l’activation de β1 (Nilsson,
Kaniowska et al. 2006). Ces données contradictoires sèment un doute quant au rôle bien établi
des kindlines dans l’activation des intégrines (Ma, Qin et al. 2008; Moser, Nieswandt et al.
2008; Moser, Bauer et al. 2009; Moser, Legate et al. 2009). Il est possible que cette
modification post-traductionnelle favorise la régulation négative de l’affinité de l’intégrine β1
via la kindline et ICAP-1α. En effet, alors que la surexpression des kindlines-1 et -2 stimule
l’activation de l’intégrine αIIbβ3 dépendante de la taline, ces deux protéines inhibent
l’activation de l’intégrine α5β1 et ce indépendamment de leur interaction avec l’intégrine β1
(Harburger, Bouaouina et al. 2009). Ceci suggère que le mécanisme d’activation des
intégrines peut varier selon le type de récepteur. Au niveau de l’intégrine β1 inactive, la
kindline et d’ICAP-1α pourrait contrôler une voie de signalisation qui régulerait négativement
l’adhérence cellulaire. Il apparaît nécessaire de situer la fonction d’ICAP-1α et des kindlines
dans le contexte de l’activation des intégrines à chaîne β1 par la taline.
Parmi les récepteurs à chaîne β1, les intégrines α5β1 se ségrégent en adhérences fibrillaires
qui assurent l’assemblage et le remodelage de la matrice de fibronectine. Comme ICAP-1α
interagit spécifiquement avec l’intégrine β1, cette protéine pourrait avoir un rôle dans la
fibrillogénèse. L’implication d’ICAP-1α dans ce processus est actuellement en cours de
caractérisation au laboratoire. La perte d’ICAP-1α induit des défauts sévères de la
fibrillogénèse. La translocation de l’intégrine α5β1 des adhérences focales aux adhérences
fibrillaires est altérée dans les cellules Icap-1 -/- et la perte d’ICAP-1α réduit la quantité de
matrice organisée de fibronectine qui est déposée par les cellules. L’utilisation du mutant de
pré-activation de l’intégrine β1 D759A (ou l’emploi du mutant V787T) a permis d’établir non
seulement que l’activation de l’intégrine β1 augmente le dépôt de fibronectine en une matrice
organisée, mais aussi que l’interaction de ICAP-1 avec β1 est requise pour assurer la
fibrillogénèse. De façon surprenante, le mutant β1 D759A ne reproduit pas le phénotype causé
par la perte d’ICAP-1α. Ces données suggèrent un rôle de la protéine ICAP-1α dans la
régulation de la fibrillogénèse de fibronectine par une voie indépendante de la simple
régulation de l’affinité de β1.
D’autre part, la signalisation croisée entre l’intégrine αVβ3 et α5β1 faisant intervenir la
CaMKII, ICAP-1α pourrait participer dans la régulation de l’intégrine α5β1 par l’intégrine
αVβ3. En bloquant le recrutement d’ICAP-1α sur β1, l’intégrine αVβ3 favoriserait
l’activation de α5β1. Nous n’avons pas observé de modification de l’adhérence cellulaire
Discussion générale et Perspectives 108