Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
I. DISCUSSION GENERALE
Nos travaux ont permis de préciser la fonction biologique de la protéine ICAP-1α dans
l’adhérence cellulaire et le mécanisme régulant son action. En considérant ces deux aspects,
nous pouvons construire un modèle de régulation de l’adhérence cellulaire dépendante de
l’intégrine β1 par la protéine ICAP-1α (Figure 28).
L’adhérence des cellules dépendante de l’intégrine α5β1 induit un flux de calcium
intracellulaire (Wu, Mogford et al. 1998) qui activerait la protéine phosphatase calcineurine et
la protéine kinase CaMKII (Blystone, Slater et al. 1999; Lu, Armstrong et al. 2005). En
fonction des activités de ces deux protéines, la protéine ICAP-1α subit une modification posttraductionnelle
sur la thréonine 38. La phosphorylation de la protéine ICAP-1α sur la
thréonine 38 par la CaMKII (Bouvard and Block 1998) stimulerait son recrutement sur le
domaine cytoplasmique de l’intégrine β1. L’activation de la CaMKII au front de migration
(Mercure, Ginnan et al. 2008) permettrait de localiser l’activité d’ICAP-1α dans le
lamellipode enrichi en intégrine β1 (Fournier, Dupe-Manet et al. 2002). A faible densité de
MEC, la protéine ICAP-1α phosphorylée se lierait à l’intégrine β1 et entrerait en compétition
avec la taline limitant son recrutement sur ce récepteur (Bouvard, Vignoud et al. 2003).
Tandis que la taline favorise l’activation des intégrines, ICAP-1α maintient l’état de faible
affinité (Bouvard, Aszodi et al. 2007; Millon-Fremillon, Bouvard et al. 2008) et assurerait le
rétro-contrôle négatif de l’affinité de l’intégrine α5β1. La cellule perçoit les faibles densités
de l’environnement extracellulaire en maintenant l’intégrine inactive. ICAP-1α limite ainsi
l’assemblage des adhérences initié par l’activation des intégrines. L’assemblage suivi du
désassemblage des adhérences confère une certaine dynamique qui permet l’étalement et la
migration cellulaires. A faible densité de MEC, ICAP-1α ralentit l’assemblage des adhérences
focales et réduit la motilité cellulaire. Le maintien de l’état de faible affinité des intégrines par
ICAP-1α apparaît essentiel pour l’adaptation du comportement adhésif des cellules à
l’environnement extracellulaire. La nécessité de l’activation des intégrines pour l’assemblage
des adhérences est actuellement bien caractérisée. Cette étude constitue la première évidence
de l’importance de l’état de faible affinité des intégrines dans la limitation de l’assemblage
des adhérences et dans l’adaptation de la réponse cellulaire adhésive aux faibles densités
matricielles. ICAP-1α est un acteur clé dans la perception mécanique des intégrines. Ainsi, le
rétro-contrôle négatif de l’intégrine β1 assuré par la CaMKII qui stimule la liaison d’ICAP-1α
sur β1 permettrait non seulement la perception de la densité de l’environnement matriciel,
mais aussi l’adaptation de la réponse cellulaire adhésive.
L’engagement de l’intégrine αVβ3 avec son ligand vitronectine réduit l’activation de la
CaMKII en inhibant le flux de calcium induit par l’engagement de l’intégrine α5β1 (Wu,
Mogford et al. 1998; Blystone, Slater et al. 1999). L’intégrine αVβ3 favorise l’adhérence
dépendante de l’intégrine α5β1 en bloquant le rétro-contrôle négatif induit lors de
l’engagement de l’intégrine α5β1. La signalisation croisée entre les intégrines αVβ3 et α5β1
pourrait mettre en jeu la voie CaMKII/ICAP-1α, l’inhibition de la CaMKII lors de
l’engagement de l’intégrine αVβ3 réduirait le recrutement d’ICAP-1α sur β1 favorisant ainsi
l’activation de cette intégrine par la taline.
Discussion générale et Perspectives 106