Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la ...

tel-00435843, version 1 - 24 Nov 2009
II.1.3. La CaMKII dans l’adhérence des cellules dépendante des intégrines
L’adhérence des cellules sur divers substrats matriciels stimule l’activation de la CaMKII (Lu,
Armstrong et al. 2005). Dans les cellules en migration, l’activité de la CaMKII est concentrée
au niveau du front de migration favorisant la polarisation et la motilité cellulaire via la
GTPase Rac1 active (Mercure, Ginnan et al. 2008).
Des élévations transitoires de calcium intracellulaire induisent le désassemblage des
adhérences (Giannone, Ronde et al. 2002). La CaMKII module l’adhérence cellulaire et plus
particulièrement la dynamique des sites d’adhérence (Easley, Brown et al. 2008). L’inhibition
de la CaMKII stimule l’étalement et la formation des adhérences focales et bloque la motilité
(Easley, Brown et al. 2008). A l’inverse, l’activation constitutive de la CaMKII réduit
l’étalement (Bouvard, Molla et al. 1998). L’effet de la CaMKII sur la formation des
adhérences dépend de la calréticuline, une protéine qui séquestre le calcium du réticulum
endoplasmique (Szabo, Papp et al. 2007; Papp, Szabo et al. 2008; Szabo, Feng et al. 2009).
Au niveau des intégrines, l’engagement de α5β1 avec son ligand active la CaMKII (Blystone,
Slater et al. 1999). Cette activation est requise pour la phagocytose et la migration dépendante
de l’intégrine α5β1. La CaMKII phosphoryle la sous-unité β1 sur les thréonines 788 et 789
(Suzuki and Takahashi 2003). Cette phosphorylation réduit la connexion des intégrines au
cytosquelette d’actine et joue un rôle important dans l’arrondissement des cellules lors de
l’entrée dans la phase G2/M du cycle cellulaire (Takahashi 2001; Suzuki and Takahashi
2003). Le maintien de l’adhérence dépendant de l’intégrine β1 requiert la phosphatase PP2A
(Takahashi 2001; Suzuki and Takahashi 2003). L’inhibition de la CaMKII par un inhibiteur
pharmacologique (KN-62) favorise l’activation de l’intégrine α5β1, stimule fortement
l’étalement cellulaire sur fibronectine (Bouvard, Molla et al. 1998) et bloque la migration
cellulaire (Bilato, Curto et al. 1997; Lundberg, Curto et al. 1998). Inversement, l’inhibition de
la calcineurine ou un mutant constitutivement actif de la CaMKII (le mutant T286D) réduit
l’affinité de α5β1 et diminue l’étalement des cellules CHO sur fibronectine et stimule la
motilité cellulaire (Bouvard, Molla et al. 1998). Ainsi, la CaMKII maintient les intégrines
dans une conformation de faible affinité et se comporte de manière antagoniste à la
calcineurine. Ces données suggèrent l’existence d’un rétro-contrôle négatif de la fonction de
l’intégrine β1 : l’engagement de β1 stimule l’activation de la CaMKII probablement en
modifiant la concentration de calcium intracellulaire et la CaMKII régule ensuite
négativement l’affinité de β1 en phosphorylant soit directement β1 soit un effecteur
cytoplasmique, ce qui inactive l’intégrine β1 (Figure 22).
L’activité de la CaMKII sur la sous-unité β1 est modulée par une signalisation croisée avec
l’intégrine αVβ3 (Blystone, Slater et al. 1999). La fixation du ligand vitronectine sur
l’intégrine αVβ3 bloque l’activation de la CaMKII par l’intégrine α5β1 et inhibe la
phagocytose ainsi que la migration dépendantes de ce récepteur. L’intégrine αVβ3 activée
inhibe le rétro-contrôle négatif observé lors de l’engagement de l’intégrine α5β1. Un
couplage fonctionnel entre les intégrines α5β1 et αVβ3 et certains canaux calciques a été mis
en évidence (Wu, Mogford et al. 1998). La fixation du ligand sur l’intégrine α5β1 induit
l’activation de canaux calciques de type L (dépendant du voltage) provoquant ainsi une
augmentation du flux calcique. En revanche, l’interaction entre la vitronectine et son
récepteur inhibe ce flux. Ces résultats pourraient expliquer l’inhibition exercée par l’intégrine
αVβ3 sur l’activité de la CaMKII et donc son effet positif sur la fonction adhésive de α5β1.
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