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INexium ®ésoméprazoleAstra ZenecaAnti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreuxAnne Delahaye et Magalie Schmit

PLAN GENERAL• Le besoin médical• Découverte et optimisation du candidatmédicament• Méthodes d’études• Essais cliniques• Pharmacocinétique• Toxicologie

1Le besoin médicalPathologieEpidémiologieConcurrents

Localisation des pathologies• Oesophagite• Ulcère• Infection àHélicobacter pylori

La maladie ulcèreuse• Symptômes variables• Destruction de la paroi dutube digestif• Inadéquation entreagression et défense• L’ulcère duodénal etl’ulcère gastrique, jusqu’à80 000 nouveaux caschaque année en France• Diverses origines…

Origine iatrogène :Exemples de médicamentsprovoquant une ulcération

Origine microbiologique• 95% des ulcères sont infectés par H. pylori• Bactérie qui s’acquiert dès l’enfance• Responsable de l’ulcère duodénal chez10% des patients infectés

Autres origines ou facteursfavorisants• Tabac•Stress• L’alimentation: épices, café, jus de fruits…

Le reflux gastro-oesophagien ouRGO• Symptomatologie typique• Remontées acides au niveau del’œsophage provoquant une irritation desmuqueuses• Epidémiologie• RGO quotidien: 2.3 à 4.6 millions de français• RGO mensuel:13.7 à 20.6 millions de français• Oesophagite par reflux: 1.2 millions de français

Médicaments destinés au traitement de lamaladie ulcèreuse et du RGO• Anti-acides• Protecteurs• Anti-sécrétoires– Antagonistes desrécepteurs H 2 à l’histamine– Prostaglandines• Cytotec*– Inhibiteurs de la pompe àprotons (IPP)• INexium*• Chirurgie

Les autres IPPs• 3 concurrents :– Lansoprazole LANZORHoechst Houdé– Pantoprazole INIPOMPSanofi Synthélabo– Rabéprazole PARIETJanssen Cilag• Le prédécesseur :– Oméprazole MOPRALAstra Zeneca• Les génériques

2Le projet EsoméprazoleDécouverte de l’OméprazoleMécanisme d’actionDéveloppement de l’Esoméprazole

Evolution des composésSN NH 2CMN 131ServierNSH124/26NNH1973, C ie HongroiseNOSNNHNCH 3SONNHCO 2CH 3CH 3H83/69TimoprazoleH149/94Picoprazole

Vers la découverte de la cible…• Tests in vitro:– Muqueuse gastrique isolée de porc– Glandes gastriques isolées de lapin– Micro-méthode d’isolation de glandesgastriques de biopsie humaine• Découverte de l’étape ultime de lasécrétion acide: la pompe à protons– Inhibée par les benzimidazolés

Optimisation des substituants dubenzimidazoleC H 3OMe• Stabilisation du composéà pH neutre par rapport àl’ester du PicoprazoleN..CH 3OSNNOMe• La fonction sulfoxyde,centre d’asymétrie –mélange racémiqueoméprazole1988• Gain d’une unité de pK apar rapport auTimoprazole

Oméprazole• Meilleur inhibiteur sur la sécrétion acidegastrique in vivo• Absence d’effets indésirables au niveaude la thyroide, du thymus et du systèmevasculaire

Mécanisme d’action Description de la cible:La pompe H + /K + ATPaseActivation d’un inhibiteur de pompe àprotons

Description de la pompe à protons• Localisation:– Rein, côlon mais surtout estomac• Assure la sécrétion d’ions H + responsablesde l’acidité du liquide gastrique– Gradient de pH de plus de 6 unités(pHsang=7,3 pHliquide gastrique=1)

Formation de l’acide chlorhydrique

Drug discovery vol2 fevrier 2003

Mécanisme d’action des IPP• Pas d’action directe avec la muqueusegastrique : Absorption intestinale• Distribution dans l’organisme sous formenon ionisée• Transformation en molécule active dans lecanalicule, au niveau du micro-canal où lepH est voisin de 2

L’inhibition d’un point de vuechimiqueEn 3 étapesOCH 3 dans le canalicule acideH 3C CH 3OH+NSNOMeNHNOMeH 3CCH 3SULFENAMIDE:METABOLITE ACTIFN +NS+HSH+/K+-ATPaseOMEPRAZOLE = PRO-DRUGOMePOMPEOMeH 3C CH 3NN +Interactioncovalenteavec l’enzymeS +NH S H , K+ATPaseLa pompe est inhibée de façonirréversibleOMe

Etudes•In vitro– La pompe n’est bloquée que suite à des prétraitementsacides• In vivo– L’administration au préalable d’un antagonisteH 2 diminue l’activité inhibitrice del’oméprazole

Les secrets des IPPs• Une transformation est nécessaire pourfaire de l’IPPs une espèce réactive.• Les IPPs ne sont actifs qu’en milieu acideaprès protonation, ainsi:– Aucune activité sur la H+/K+ATPase du reinet du côlon– La forme active n’est pas absorbée et seraittrop diluée pour accéder à la cible– Nécessité d’une forme gastro-résistante

• LipophilieRésumé des propriétés del’Oméprazole– Pénétration facilitée à travers les membranescellulaires• Base faible– Augmentation de la concentration dans lecompartiment acide• Très instable en milieu acide– Transformation rapide en molécule active

Développement de l’EsoméprazoleOMeC H 3CH 3SN..ONNOMeEsoméprazole

L’Oméprazole avait-il besoin d’êtreamélioré?• D’un point de vue biologique:– Variabilité inter-individuelle très importante– Réponse au traitement différente d’un patient à l’autre• D’un point de vue commercial:– commercialisé en 1988– expiration du brevet en 1999 en Europe– 6,2 milliards de dollars de chiffre d’affaire en 2000• Intérêt pour le marché des génériques• Dès 1987, Astra Zeneca lance un nouveauprogramme de recherche!!!

De 1987 à 1994• Plus de 30 chercheurs, plus de 100molécules pour trouver celle qui pourraitsurpasser l’Oméprazole• Depuis 1989: 4 composés présentaientune meilleure biodisponibilité, chez le rat• Paramètres-clé évalués: seul un lesurpassait:Son S isomère,L’Esoméprazole

Obtention de l’isomère pur• L’Oméprazole est un racémique de par safonction sulfoxyde• Séparation des 2 stéréoisomères– Systèmes enzymatiques et microbiologiquesnon-concluants– Méthode de chromatographie de séparation• Obtention d’un sel, alcalin, cristallin

3Méthodes d’études

Méthodes d’études• Isomère pur et racémique étudiés dans le but desuivre les concentrations plasmatiques et leseffets sur la stimulation de la sécrétion acide• Chez le rat– Meilleur potentiel inhibiteur et meilleurebiodisponibilité pour l’isomère R• Chez le chien– Aucune différence entre les deux isomères• Chez l’homme– Meilleur potentiel inhibiteur pour l’isomère S

4Essais cliniques2 essais

Essai 1• PRINCIPE:– Mesure du ph intragastrique• OBJECTIF:– Comparaison avec l’ésoméprazole 40mg• METHODE ET RESULTATS– Etude A : Pantoprazole 40mg– Etude B : Lanzoprazole 30mg– Etude C : Oméprazole 20mg– Etude D : Rabéprazole 20mgEur J Clin Pharmacol. Oct 2004; 60(8):531-9

% de patients ayant un pH gastriquesupérieur à 4 le 1er jour de l'étude.60% de patients avec pH>450403020100ESOMEPRAZOLELANZOESOMEPRAZOLERABEESOMEPRAZOLEPANTOétudes

% de patients ayant un pH supérieur à 4 le5eme jour de l'étude.80% de patients avec pH>46040200LANZOOMERABEPANTOétudes

• PRINCIPE:Essai 2– Taux de guérison sur 8 semaines chez despatients atteints d’oesophagite• OBJECTIF:– Comparaison pour les mêmes posologiesentre Oméprazole et Esoméprazole àdifférents dosages• RESULTATS:Esoméprazole 40mg: 94,1%Esoméprazole 20mg:89,9%Oméprazole 20mg: 86,9%Drugs 2002; 62: 1091-1118

5PharmacocinétiqueAbsorptionDemi-vieMétabolismeÉlimination

Absorption et demi-vie• Absorption rapide, premiers effets 1 à 2haprès la prise• Demi-vie faible de la molécule libre dansle sang• Demi-vie longue pour son complexe avecl’enzyme

Métabolisme• Métabolisation par un cytochrome P450– Métaboliseurs rapides:Majeure partie du métabolisme par le CYP2c19Faible partie du métabolisme par le CYP3a4– Métaboliseurs lents :CYP2c19 non fonctionnel

Comparaison de l’Esoméprazoleavec l’Oméprazole d’un point devue pharmacocinétiqueOméprazole20mgBiodisponibilité 65% 68%Esoméprazole20mgEffet de lanourritureMétabolismeDemie-vied’éliminationAucun AucunCYP2c19 CYP2c19CYP3a4 CYP3a40,5 - 1h 0,8 - 1,5h

6ToxicologieLes effets indésirablesLes interactions médicamenteuses

Les effets indésirables etinteractions• Troubles digestifs• Rares cas de confusions mentales• Anomalies hématologiques• Hypergastrémie• Alcool, Tabac• Diazépam, Ketoconazole, sels ferreux etDigoxine

Conclusion

Traitements par l’Esoméprazole• Traitement de l’oesophagite de reflux:– 20mg par jour en traitement préventif– 40mg en Traitement symptomatique au stadeérosif• Pour les ulcères associés à la présence de HPylori :amoxicilline 1g matin et soir et clarithromycine500mg le matin et IPP à double dose pendantune semaine puis à doses standards durant 3semaines

L’INexium, quelques chiffres– Commercialisé en 2000– Représente en 2002: 2 milliards de dollars– Placé en 2003 6 ième au classement des ventesmondiales• En montant remboursé, responsable de ladiminution de 0,84% de l’oméprazole en 2003(alors que les génériques ne sont pas encorearrivés sur le marché)• Médicament récent, coûteux, à effet volumeimportant

Ce qu’on en pense…• Du point de vue sientifique: pas de réelledifférence– Mécanisme d’action, pharmacocinétique, pHintra-gastrique, temps de guérison• Du point de vue commercial: bonnecommunication!!!• Un phénomène à la mode: « le chiralswitch »