Présentation au format PDF
Présentation au format PDF
Présentation au format PDF
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
INexium ®ésoméprazoleAstra ZenecaAnti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreuxAnne Delahaye et Magalie Schmit
PLAN GENERAL• Le besoin médical• Découverte et optimisation du candidatmédicament• Méthodes d’études• Essais cliniques• Pharmacocinétique• Toxicologie
1Le besoin médicalPathologieEpidémiologieConcurrents
Localisation des pathologies• Oesophagite• Ulcère• Infection àHélicobacter pylori
La maladie ulcèreuse• Symptômes variables• Destruction de la paroi dutube digestif• Inadéquation entreagression et défense• L’ulcère duodénal etl’ulcère gastrique, jusqu’à80 000 nouve<strong>au</strong>x caschaque année en France• Diverses origines…
Origine iatrogène :Exemples de médicamentsprovoquant une ulcération
Origine microbiologique• 95% des ulcères sont infectés par H. pylori• Bactérie qui s’acquiert dès l’enfance• Responsable de l’ulcère duodénal chez10% des patients infectés
Autres origines ou facteursfavorisants• Tabac•Stress• L’alimentation: épices, café, jus de fruits…
Le reflux gastro-oesophagien ouRGO• Symptomatologie typique• Remontées acides <strong>au</strong> nive<strong>au</strong> del’œsophage provoquant une irritation desmuqueuses• Epidémiologie• RGO quotidien: 2.3 à 4.6 millions de français• RGO mensuel:13.7 à 20.6 millions de français• Oesophagite par reflux: 1.2 millions de français
Médicaments destinés <strong>au</strong> traitement de lamaladie ulcèreuse et du RGO• Anti-acides• Protecteurs• Anti-sécrétoires– Antagonistes desrécepteurs H 2 à l’histamine– Prostaglandines• Cytotec*– Inhibiteurs de la pompe àprotons (IPP)• INexium*• Chirurgie
Les <strong>au</strong>tres IPPs• 3 concurrents :– Lansoprazole LANZORHoechst Houdé– Pantoprazole INIPOMPSanofi Synthélabo– Rabéprazole PARIETJanssen Cilag• Le prédécesseur :– Oméprazole MOPRALAstra Zeneca• Les génériques
2Le projet EsoméprazoleDécouverte de l’OméprazoleMécanisme d’actionDéveloppement de l’Esoméprazole
Evolution des composésSN NH 2CMN 131ServierNSH124/26NNH1973, C ie HongroiseNOSNNHNCH 3SONNHCO 2CH 3CH 3H83/69TimoprazoleH149/94Picoprazole
Vers la découverte de la cible…• Tests in vitro:– Muqueuse gastrique isolée de porc– Glandes gastriques isolées de lapin– Micro-méthode d’isolation de glandesgastriques de biopsie humaine• Découverte de l’étape ultime de lasécrétion acide: la pompe à protons– Inhibée par les benzimidazolés
Optimisation des substituants dubenzimidazoleC H 3OMe• Stabilisation du composéà pH neutre par rapport àl’ester du PicoprazoleN..CH 3OSNNOMe• La fonction sulfoxyde,centre d’asymétrie –mélange racémiqueoméprazole1988• Gain d’une unité de pK apar rapport <strong>au</strong>Timoprazole
Oméprazole• Meilleur inhibiteur sur la sécrétion acidegastrique in vivo• Absence d’effets indésirables <strong>au</strong> nive<strong>au</strong>de la thyroide, du thymus et du systèmevasculaire
Mécanisme d’action Description de la cible:La pompe H + /K + ATPaseActivation d’un inhibiteur de pompe àprotons
Description de la pompe à protons• Localisation:– Rein, côlon mais surtout estomac• Assure la sécrétion d’ions H + responsablesde l’acidité du liquide gastrique– Gradient de pH de plus de 6 unités(pHsang=7,3 pHliquide gastrique=1)
Formation de l’acide chlorhydrique
Drug discovery vol2 fevrier 2003
Mécanisme d’action des IPP• Pas d’action directe avec la muqueusegastrique : Absorption intestinale• Distribution dans l’organisme sous formenon ionisée• Trans<strong>format</strong>ion en molécule active dans lecanalicule, <strong>au</strong> nive<strong>au</strong> du micro-canal où lepH est voisin de 2
L’inhibition d’un point de vuechimiqueEn 3 étapesOCH 3 dans le canalicule acideH 3C CH 3OH+NSNOMeNHNOMeH 3CCH 3SULFENAMIDE:METABOLITE ACTIFN +NS+HSH+/K+-ATPaseOMEPRAZOLE = PRO-DRUGOMePOMPEOMeH 3C CH 3NN +Interactioncovalenteavec l’enzymeS +NH S H , K+ATPaseLa pompe est inhibée de façonirréversibleOMe
Etudes•In vitro– La pompe n’est bloquée que suite à des prétraitementsacides• In vivo– L’administration <strong>au</strong> préalable d’un antagonisteH 2 diminue l’activité inhibitrice del’oméprazole
Les secrets des IPPs• Une trans<strong>format</strong>ion est nécessaire pourfaire de l’IPPs une espèce réactive.• Les IPPs ne sont actifs qu’en milieu acideaprès protonation, ainsi:– Aucune activité sur la H+/K+ATPase du reinet du côlon– La forme active n’est pas absorbée et seraittrop diluée pour accéder à la cible– Nécessité d’une forme gastro-résistante
• LipophilieRésumé des propriétés del’Oméprazole– Pénétration facilitée à travers les membranescellulaires• Base faible– Augmentation de la concentration dans lecompartiment acide• Très instable en milieu acide– Trans<strong>format</strong>ion rapide en molécule active
Développement de l’EsoméprazoleOMeC H 3CH 3SN..ONNOMeEsoméprazole
L’Oméprazole avait-il besoin d’êtreamélioré?• D’un point de vue biologique:– Variabilité inter-individuelle très importante– Réponse <strong>au</strong> traitement différente d’un patient à l’<strong>au</strong>tre• D’un point de vue commercial:– commercialisé en 1988– expiration du brevet en 1999 en Europe– 6,2 milliards de dollars de chiffre d’affaire en 2000• Intérêt pour le marché des génériques• Dès 1987, Astra Zeneca lance un nouve<strong>au</strong>programme de recherche!!!
De 1987 à 1994• Plus de 30 chercheurs, plus de 100molécules pour trouver celle qui pourraitsurpasser l’Oméprazole• Depuis 1989: 4 composés présentaientune meilleure biodisponibilité, chez le rat• Paramètres-clé évalués: seul un lesurpassait:Son S isomère,L’Esoméprazole
Obtention de l’isomère pur• L’Oméprazole est un racémique de par safonction sulfoxyde• Séparation des 2 stéréoisomères– Systèmes enzymatiques et microbiologiquesnon-concluants– Méthode de chromatographie de séparation• Obtention d’un sel, alcalin, cristallin
3Méthodes d’études
Méthodes d’études• Isomère pur et racémique étudiés dans le but desuivre les concentrations plasmatiques et leseffets sur la stimulation de la sécrétion acide• Chez le rat– Meilleur potentiel inhibiteur et meilleurebiodisponibilité pour l’isomère R• Chez le chien– Aucune différence entre les deux isomères• Chez l’homme– Meilleur potentiel inhibiteur pour l’isomère S
4Essais cliniques2 essais
Essai 1• PRINCIPE:– Mesure du ph intragastrique• OBJECTIF:– Comparaison avec l’ésoméprazole 40mg• METHODE ET RESULTATS– Etude A : Pantoprazole 40mg– Etude B : Lanzoprazole 30mg– Etude C : Oméprazole 20mg– Etude D : Rabéprazole 20mgEur J Clin Pharmacol. Oct 2004; 60(8):531-9
% de patients ayant un pH gastriquesupérieur à 4 le 1er jour de l'étude.60% de patients avec pH>450403020100ESOMEPRAZOLELANZOESOMEPRAZOLERABEESOMEPRAZOLEPANTOétudes
% de patients ayant un pH supérieur à 4 le5eme jour de l'étude.80% de patients avec pH>46040200LANZOOMERABEPANTOétudes
• PRINCIPE:Essai 2– T<strong>au</strong>x de guérison sur 8 semaines chez despatients atteints d’oesophagite• OBJECTIF:– Comparaison pour les mêmes posologiesentre Oméprazole et Esoméprazole àdifférents dosages• RESULTATS:Esoméprazole 40mg: 94,1%Esoméprazole 20mg:89,9%Oméprazole 20mg: 86,9%Drugs 2002; 62: 1091-1118
5PharmacocinétiqueAbsorptionDemi-vieMétabolismeÉlimination
Absorption et demi-vie• Absorption rapide, premiers effets 1 à 2haprès la prise• Demi-vie faible de la molécule libre dansle sang• Demi-vie longue pour son complexe avecl’enzyme
Métabolisme• Métabolisation par un cytochrome P450– Métaboliseurs rapides:Majeure partie du métabolisme par le CYP2c19Faible partie du métabolisme par le CYP3a4– Métaboliseurs lents :CYP2c19 non fonctionnel
Comparaison de l’Esoméprazoleavec l’Oméprazole d’un point devue pharmacocinétiqueOméprazole20mgBiodisponibilité 65% 68%Esoméprazole20mgEffet de lanourritureMétabolismeDemie-vied’éliminationAucun AucunCYP2c19 CYP2c19CYP3a4 CYP3a40,5 - 1h 0,8 - 1,5h
6ToxicologieLes effets indésirablesLes interactions médicamenteuses
Les effets indésirables etinteractions• Troubles digestifs• Rares cas de confusions mentales• Anomalies hématologiques• Hypergastrémie• Alcool, Tabac• Diazépam, Ketoconazole, sels ferreux etDigoxine
Conclusion
Traitements par l’Esoméprazole• Traitement de l’oesophagite de reflux:– 20mg par jour en traitement préventif– 40mg en Traitement symptomatique <strong>au</strong> stadeérosif• Pour les ulcères associés à la présence de HPylori :amoxicilline 1g matin et soir et clarithromycine500mg le matin et IPP à double dose pendantune semaine puis à doses standards durant 3semaines
L’INexium, quelques chiffres– Commercialisé en 2000– Représente en 2002: 2 milliards de dollars– Placé en 2003 6 ième <strong>au</strong> classement des ventesmondiales• En montant remboursé, responsable de ladiminution de 0,84% de l’oméprazole en 2003(alors que les génériques ne sont pas encorearrivés sur le marché)• Médicament récent, coûteux, à effet volumeimportant
Ce qu’on en pense…• Du point de vue sientifique: pas de réelledifférence– Mécanisme d’action, pharmacocinétique, pHintra-gastrique, temps de guérison• Du point de vue commercial: bonnecommunication!!!• Un phénomène à la mode: « le chiralswitch »