Le modèle de Cox - SPLF

Mémento biostatistiqueLe modèle de CoxJ.-F. Timsit 1 , C. Alberti 2 , S. Chevret 3Lorsque l’on souhaite expliquer le délai de survenue d’unévénement « en tout ou rien », par exemple un délai de survie,par une covariable (un traitement, une caractéristique du sujetou de sa maladie…), on peut dans un premier temps comparerles distributions de ces délais de survie selon la valeur de lacovariable. Un test du log-rank permet ensuite de tester l’égalitéde ces fonctions de survie.Cependant,il est utile de pouvoir prendre en comptesimultanément l’effet de plusieurs covariables. Cela permet, nonseulement d’augmenter la puissance par exemple de la comparaisonde groupes de traitement en homogénéisant les groupes àcomparer sur d’autres covariables, mais aussi d’éliminer les effetsnéfastes d’éventuels facteurs de confusion connus ou suspectésen « ajustant » la comparaison d’intérêt sur ceux-ci.Quand il n’est pas possible de contrôler a priori ces covariablesen construisant des groupes de patients comparables(par stratification de la randomisation par exemple), il estnécessaire de les contrôler a posteriori lors de l’analyse des données.Le modèle de Cox permet la prise en compte simultanéede plusieurs variables pour expliquer la survenue d’un événementen tout ou rien, sans faire d’hypothèse sur la forme desfonctions de survie. Ce modèle permet l’identification etl’ajustement sur des variables pronostiques lorsque l’on analysede telles données, le plus souvent censurées (voir notesprécédentes).1 Réanimation Médicale, Groupe d’épidémiologie, U578 INSERM,et Service de réanimation médicale CHU A Michallon, Grenoble,France2 Unité d’Epidémiologie Clinique, INSERM CIE 5, AP-HP,Hôpital Robert Debré, Paris, France.3 Département de Biostatistique et Informatique Médicale,U717 INSERM, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris, France.Correspondance : J.-F. TimsitService de Réanimation Médicale, CHU A Michallon,38043 Grenoble Cedex.jf.timsit@outcomerea.orgRéception version princeps à la Revue : 01.08.2005.Acceptation définitive : 01.08.2005.Pré requis : notion de risque instantanéNous nous sommes pour l’instant intéressé dans lesnotes précédentes [1] à la fonction de survie, S(t). Cette fonctionS(t) intègre l’ensemble des événements observés avant tet décrit mal la dynamique instantanée du processus.La dynamique de ce processus peut s’exprimer sous laforme d’une fonction de risque instantané, traduisant lerisque de présenter l’événement sur un intervalle de tempsinfinitésimal, conditionnellement au fait de ne pas l’avoirRev Mal Respir 2005 ; 22 : 00-00Doi : 10.1019/200530109© 2005 SPLF, tous droits réservés1

J.-F. Timsit et coll.présenté auparavant. Cette fonction de risque peut être paramétrable(exprimable sous forme d’une formule mathématique).C’est le cas du modèle exponentiel (qui suppose unrisque instantané constant au cours du temps) et du modèlede Weibull.On peut aussi exprimer cette fonction de manière nonparamétrique (sans faire d’hypothèse sur son allure au coursdu temps). Le plus souvent, dans ce cas, on estime lafonction de risque instantanée h(t) par un estimateur deKaplan-Meier :Pour chaque temps ti, la proportion d’évènementsobservés est h(t i )=m i /n i où m i est le nombre d’événementsobservés en ti et n i le nombre de sujets exposés au risqued’événement juste avant t i .La théorie : définition du modèle de CoxLe modèle de Cox est une méthode de régression multivariéeau même titre que les modèles de régression logistiqueou de régression linéaire, qui consistent tous à modéliser lephénomène que l’on étudie, c’est-à-dire la variable Y caractérisantl’événement par une fonction de plusieurs autres variablescaractérisant les facteurs de risque et de confusionpotentiels, La variable Y est souvent appelée variable dépendante,tandis que les autres sont appelées variables indépendantes(ou prédicteurs).Le modèle de Cox décrit la fonction de risque instantané(Y) en fonction de prédicteurs. Il exprime la fonction de risqueinstantané de l’individu i ayant un vecteur de p variablesexplicatives Z i = ( Z i1 , Z i2 , …,Z ip ) ′ sous une forme multiplicativeht () = h 0 ()exp t ( β ′ Z i ) (1)c’est-à-dire comme le produit d’une fonction de risque debase, h 0 () t , commune à tous les individus, et d’une fonctionde régression explicitée paramétriquement, exp( β ′ Z i ), où β ′est un p-vecteur de coefficients de régression inconnus.À noter qu’en anglais, la fonction de risque instantané h(t) setraduit instantaneous hazard.Ce modèle sous-tend 2 hypothèses :– Il existe une relation log-linéaire entre fonction de risque instantanéet covariables :log h i()t----------- = ( β ′ Zh 0 () ti )– Le rapport des fonctions de risque instantané pour 2 sujets iet j de caractéristiques Zi et Zj ne dépend que de Zi et Zj et nedépend pas du temps.h i ( tZ ; i ) exp( β ′ Z------------------i )= ----------------------- = exp( β ′ ( Zh j ( tZ ; j ) exp β ′ i – Z j ))= K( Z j )C’est-à-dire que les fonctions de risque instantané desdeux individus i et j sont proportionnelles, et que leur rapportde proportionnalité ne dépend pas du temps t.La quantité K représente le rapport des fonctions de risqueintantané des individus ayant les caractéristiques Zi et desindividus ayant les caractéristiques Zj. C’est le hazard ratio(noté HR) des Anglo-Saxons.Hazard Ratio (HR) versus Risque Relatif (RR)On vient de voir que le modèle de Cox mesure des rapportsde fonctions de risque « instantané », donc des risquesd’événement sur de touts petits intervalles de temps, en faisantl’hypothèse que ces rapports sont constants au cours dutemps.Supposons que l’on s’intéresse à un facteur d’expositionparticulier, en notant sa présence E, alors que l’absenced’exposition est notée E . Si on suppose que l’événement aune prévalence très faible, alors on peut considérer que le risquerelatif est approché par le hazard ratio selon 1 :λ( t ( Z = E)) exp[ βRR ≈ HR -------------------------------x ( Z = E)]= = --------------------------------------- = exp( β x )λ( t ( Z = E)) exp[ β x ( Z = E)]Application à la prédiction de survenued’une pneumonie nosocomialeDans un premier temps, nous cherchons à estimer lesfacteurs prédictifs de la survenue d’une pneumonienosocomiale. Nous disposons d’un jeu de données provenantde la base de données OUTCOMEREA et utiliséprécédemment 1 .Ce jeu de données décrit les données de 747 patientsventilés plus de 48 heures. 151 patients ont développé unepneumonie nosocomiale. La date d’origine est le 3 e jour deventilation mécanique. Les patients sont censurés le jour del’extubation ou au 30 e jour de ventilation mécanique. Ladurée médiane de suivi est de 7 jours.Le tableau I présente un exemple de données de8 patients de cette base. Pour décrire la survenue de la pneumopathienosocomiale, on dispose de deux colonnes, mesurantchez chaque sujet, la durée d’exposition (durée, expriméeen jours), et l’indicatrice de survenue d’une pneumonie(PN = 1 si pneumopathie, 0 sinon). La durée est calculée entrele 3 e jour de ventilation mécanique et la date de survenue del’événement pour ceux ayant présenté une pneumopathie(ex : obs 1005, 1007 à 1010), entre le 3 e jour de ventilationmécanique et le jour d’extubation pour ceux n’ayant pas présentél’événement (ex : obs 1001, 1004 et 1006) et enfin entrele 3 e jour de ventilation mécanique et le 30 e jour pour lespatients non extubés au 30 e jour (ex : obs 1003).Les variables explicatives sont l’âge en années (AGE), lesexe masculin (SEXMASC) et l’utilisation de céphalosporinesdans les 48 premières heures d’hospitalisation en réanimation(CEPHALO48).1 NB : Cette interprétation du hazard ratio (HR) comme un risque relatifn’est pas valide lorsque le rapport des fonctions de risque n’est pas constantau cours du temps ou lorsque le risque absolu de l’événement n’est pasfaible.2Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 00-00

Le modèle de CoxTableau I.Échantillon des données à analyser.OBS AGE DUREE PN SEXMASC CEPHALO481001 54 8 0 0 01003 49 30 0 1 01004 72 3 0 0 01005 57 27 1 1 01006 69 15 0 1 11007 64 28 1 1 01008 31 2 1 1 01010 63 10 1 1 0Commençons par étudier la variable SEXMASC :D’après (1), un individu de sexe masculin est représentépar la fonction de risque instantané d’avoir une pneumonienosocomiale suivante :h i ( t ⁄ SEXMASC = 1) = h 0 texp( β SEXMASC × 1)=h 0 () t exp( β SEXMASC )et pour un individu de sexe féminin :h i ( t ⁄ SEXMASC = 0) = h 0 texp( β SEXMASC × 0)= h 0 () tLe rapport des risques instantanés (hazard ratio ou HR)représente le rapport des fonctions de risque instantané depneumonie nosocomiale des hommes par rapport auxfemmes :hHR i ( t ⁄ SEXMASC = 1)SEXMASC= --------------------------------------------------- =h i ( t ⁄ SEXMASC = 0)h 0 texp( β SEXMASC )----------------------------------------------- = exp( βh 0 tSEXMASC )Les logiciels du commerce permettent d’estimer XXX etson intervalle de confiance.Dans l’exemple qui nous intéresse, le logiciel SAS estimeβ SEXMASC = 0,646 avec un écart type de 0,186 ce qui nousdonne un HR = exp(0,646) = 1,91 avec un intervalle de confiance(IC) à 95 % [1,33-2,75], p = 0,0005. Autrement dit, lesexe masculin multiplie par 1,91 le risque instantané d’acquisitiond’une pneumonie nosocomiale par rapport à celui desfemmes. Le test statististique teste l’hypothèse nulle queβ SEXMASC = 0 (et donc que le HR=exp(0)=1) contre l’hypothèsealternative, β SEXMASC ≠ 0 . Le test étant significatif auseuil de 5 %, on peut dire que le risque de pneumonie estaugmenté de façon significative chez les hommes par rapportaux femmes (et l’on peut remarquer que la valeur 1 est excluede l’IC à 95 %).De même, nous pouvons estimer le paramètre pour lavariable CEPHALO48 donnant β CEPHALO48 = – 0,289avec un écart type de 0,212. Ceci nous donne un HR = exp(– 0,289) = 0,75 avec un intervalle de confiance à 95 % de(0,49-1,13), p = 0,18. La variable n’a donc pas d’influence statistiquementsignificative au risque de 5 % sur le risque instantanéd’acquisition d’une pneumonie nosocomiale.Ce résultat est étonnant par rapport aux résultats de lalittérature et aux résultats obtenus sur la même base de donnéesqui montraient l’utilisation de céphalosporines dans les48 premières heures de ventilation protégeait de la survenuede pneumonie nosocomiale précoce… Nous allons enreparler….Pour les variables quantitatives comme l’âge, l’HR estestimé pour une augmentation d’une unité de la valeur de lavariable selon le rapport suivant :hHR i ( t ⁄ ( AGE = x+1))AGE= --------------------------------------------------- =h i ( t ⁄ AGE = x)h 0 texp( ( x + 1)β AGE )---------------------------------------------------- = exp( βh 0 texp( β AGE )AGE )C’est une illustration de l’hypothèse de log-linéarité vueplus haut, qui ne concerne bien sûr que les covariables discrètes(à plus de deux classes) ou continues. Pour la variable AGEle logiciel SAS nous donneβ AGE = 0,0111 avec un écart type de 0,0060, correspondantà un HR = exp(0,0111) = 1,011 avec un intervalle de confianceà 95 % de (0,999-1,023), p = 0,067.Cet HR correspond à l’augmentation du risque instantanéde pneumonie nosocomiale associé à une augmentationde l’âge de 1 unité, et dans notre exemple de 1 an. Ceci a pourconséquence qu’un accroissement de 1 unité de la valeur del’âge correspond une augmentation du risque instantané depneumonie, identique que l’on passe de 40 à 41 ans ou de 80 à81 ans.Si l’on veut calculer l’HR associé à une augmentationde l’âge de n années, il sera égal à (HR AGE ) n soit par exemplepour une augmentation de l’âge de 10 ans 1,0111 10 = 1,12.Nous avons estimé pour chaque variable son influencesur le risque instantané d’acquisition d’une pneumonie(méthode dite univariée, référant à l’utilisation d’un facteurde risque dans le modèle, ou parfois bivariée, référant à l’utilisationde 2 variables, l’une dépendante et l’autre indépendante).De la même manière, le modèle permet d’estimersimultanément les valeurs des paramètres pour les 3 variablesAGE, CEPHALO48 et SEXMASC (méthode multivariée oumultivariable).Si nous introduisons les 3 variables dans le modèle.Pour l’individu i tel queh i () t = h 0 () t exp( β ACE Z 1i+ β CEPHALO48 Z 2i+ β SEXMASC).Le modèle obtenu est représenté dans le tableau II. End’autres termes, un âge élevé et le sexe masculin sont des facteursde risque d’acquisition de pneumonie nosocomiale alorsque l’utilisation de céphalosporine dans les 48 premières heuresn’en est pas un, au risque de 5 %.Ce résultat pourrait être acceptable, il va cependant àl’encontre des données de la littérature. Vérifions les hypothèsessous jacentes au modèle.© 2005 SPLF, tous droits réservés 3

J.-F. Timsit et coll.Tableau II.Modèle de Cox prenant en compte les variables du modèle nontransformées.VariablesEstimationde βÉcarttypede βHR = exp(β) IC 95% PÂge 0,014 0,0063 1,014 1,002-1,027 0,02SEXMASC 0,682 0,187 1,978 1,370-2,856 0,0003CEPHALO48 – 0,229 0,213 0,795 0,524-1,206 0,28contenantmodèledumartingaledeRésidusCEPHALO48SEXMASC et1.00.50.0-0.520 40 60 80 100AGEFig. 1.Résidus de martingale du modèle contenant SEXMASC etCEPHALO48 selon l’âge.Hypothèse de loglinéarité :application à la variable AGEPlusieurs méthodes existent pour évaluer l’écart à la loglinéaritédes variables continues. Parmi celles-ci, une consisteà analyser l’ensemble des différences entre le risque instantanécalculé par le modèle et le risque observé de pneumonie. Elleest basée sur l’analyse des résidus de la martingale dont le calculcomplexe ne sera pas détaillé ici. Cette analyse permetd’identifier des écarts importants à la log-linéarité.Dans la figure 1, les résidus de la martingale d’un modèlecontenant SEXMASC et CEPHALO48 sont en ordonnée etla variable AGE en abscisse. La ligne représente la relationentre x et y en utilisant une fonction de lissage (obtenue grâceau logiciel S-Plus). Si la relation est globalement linéaire(représentée par une droite), on peut en déduire qu’il existeune relation log-linéaire entre les valeurs de cette variable et lerisque de pneumonie. Dans notre exemple, nous obtenons àpeu près une droite et nous n’avons pas d’éléments cliniquespour supposer que la relation entre l’age est la pneumonie nesoit pas log-linéaire. Une telle approche est cependant trèspeu sensible.Une autre méthode consiste à découper la variable enclasses d’effectifs équivalents comme les quartiles (25 e percentileou Q1, 75 e percentile ou Q3) tels que [min,Q1] ;[Q1,médiane] ; [médiane,Q3] ; [Q3,max]. On choisit uneclasse de référence pour laquelle le HR vaudra 1 et les HR desautres classes seront estimés par rapport à la classe de référence.Ensuite, les HR sont représentés en ordonnée sur ungraphe avec les classes d’age par ordre croissant en abscisse. Siune droite passe par les points, on peut raisonnablementaccepter la relation log-linéaire entre l’age et le risque depneumonie.Dans notre exemple, la figure 2 représente les HR pourles différentes classes d’âge crées. On n’observe pas une augmentationlinéaire du HR.En pratique : Faut-il utiliser des variables continuesou les transformer ?Il est évident que l’information âge = 22 ans est plusriche que l’information âge < 50 ans. Aussi, si l’on peut raisonnablementaccepter l’hypothèse de loglinéarite, la variabledoit rester continue. Cette hypothèse a pour conséquencesqu’une augmentation de l’age de 5 ans multiplie le risque depneumonie par exp(5β) que l’on passe de 20 à 25 ans ou de70 à 75 ans. C’est une hypothèse forte qui n’est généralementpas recommandée.Si l’on choisit de transformer une variable quantitativecontinue en une variable à n classes ordonnées, se pose le problèmedu nombre de classes et du choix des seuils pourdécouper cette variable. La transformation peut être simple enclasses en utilisant la moyenne ou la médiane de la variablecontinue ou plus complexe en utilisant les tertiles pour undécoupage en 3 classes ou les quartiles pour un découpage en4 classes. L’information la plus réduite est associée au pluspetit nombre de classes.Si on choisit le découpage en 4 classes (information laplus riche), la variable AGE sera recodée selon les modalitéssuivantes : une classe de référence (par exemple la classe[min,Q1[ et 3 variables binaires z 1 , z 2 , z 3 telles queh i () t = h 0 () t exp( β 1 Z 1 + β 2 Z 2 + β 3 Z 3 )dans notre exemple nous obtenons le tableau III.L’effet de l’age doit être testé en comparant globalementles coefficients à (0,0,0).Hazard ratio3,532,521,510,50loglinéarité de la variable AGE[min,Q1[ [Q1,médiane[ [médiane,Q3[ [Q3,max]Fig. 2.Loglinéarité de la variable Âge.4Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 00-00

Le modèle de CoxEn effet si l’on teste séparément chaque coefficient, celarevient à estimer l’effet d’une tranche d’âge par rapport àl’ensemble des autres. Cette comparaison a rarement un sensclinique et est la plupart du temps difficile à interpréter.Pour éviter ce problème, on peut proposer un autre typede recodage en classes emboîtées avec les 3 variables binairesz’1, z’2, z’3 (tableau IV).Eth i () t = h 0 () t exp( β′ 1 Z′ 1 + β′ 2 Z′ 2 + β′ 3 Z′ 3 )Ce type de recodage permet de comparer chaque β i à 0et de pouvoir les interpréter de façon indépendante.Dans notre exemple le codage expliqué est représentédans le tableau V et les résultats de la modélisation dans letableau VI.Comme nous utilisons un codage emboîté, la variableCLAGE1 qui seule apporte une information significative aumodèle peut être conservée seule.Etant donné les risques pris en conservant la variableAGE en continu et l’apport pronostique de la variableCLAGE1, nous pouvons construire un modèle simplifiéqui n’inclut que CLAGE1,SEXMASC et CEPHALO48(tableau VII).Tableau III.Transformation de la variables en 4 classes en 3 variables binairesnon emboîtées.[min,Q1] [Q1,médiane] [mediane,Q3] [Q3,max]Z1 0 0 0 1Z2 0 0 1 0Z3 0 1 0 0Tableau IV.Transformation de la variables en 4 classes en 3 variables binairesemboîtées.[min,Q1] [Q1,médiane] [mediane,Q3] [Q3,max]Z’1 0 1 1 1Z’2 0 0 1 1Z’3 0 0 0 1Tableau V.Recodage de la variable Clage en 3 variables binaires emboitées.moinsde 58 ans58-69 ans 69-77 ans 77 ans et plusCLAGE1 0 1 1 1CLAGE2 0 0 1 1CLAGE3 0 0 0 1Le modèle qui contient la variable binaire CLAGE1n’est pas comparable facilement avec le modèle qui contientla variable AGE car il s’agit de modèles non emboîtés. Lechoix peut soit dépendre de tests statistiques dont l’intérêt estdiscuté soit et surtout du bon sens clinique. Il peut paraitreplus informatif pour un clinicien d’utiliser et de retenir unseuil pronostique plutôt que de simplement savoir que le risqueaugmente avec l’âge.Hypothèse des risques proportionnelsCe résultat n’est exact que si l’on vérifie que le rapport(c’est le rapport des risques instantanés ou la différence deslogarithmes) des risques instantanés de survenue d’une pneumonieest globalement constant au cours du temps. La proportionnalitédes risques au cours du temps est difficile à voirsur le graphique de 2 courbes de survie, S(t), correspondantaux deux modalités d’une variable binaire (comme sexe masculinou féminin). Elle mieux explorée par la fonctiony = Log[-Log[S(t)]] (fig. 3).Pour la variable SEXMASC, et la variable CLAGE1, les2 courbes sont grossièrement parallèles et l’hypothèse des risquesproportionnels semble vérifiée.Pour la variable CEHALO48 (utilisation de céphalosporinesdans les 48 premières heures d’hospitalisation en réanimation),la situation est différente. Dans les temps de suiviprécoces, la prise de céphalosporine dans les 48 premièresheures semble être associée à un risque moindre de pneumo-Tableau VI.Modélisation utilisant la variable CLAGE transformée en 3 variablesbinaire emboitées (tableau V).VariablesEstimationde βÉcarttypede βHR =exp(β)IC 95 %CLAGE1 0,60087 0,25162 1,824 1,114-2,986 0,017(Âge ≥ 58 ans)CLAGE2 – 0,17723 0,21286 0,838 0,552-1,271 0,4051(Âge ≥ 69 ans)CLAGE3 0,16094 0,22242 1,175 0,760-1,816 0,4693(Âge ≥ 77ans)SEXMASC 0,67407 0,188 1,962 1,355-2,841 0,0004CEPHALO48 – 0,20341 0,21322 0,816 0,537-1,239 0,34Tableau VII.Modélisation identique à celle du tableau VI mais ne conservantque la variable CLAGE1.VariablesEstimationde βÉcarttypede βHR =exp(β)IC 95 %CLAGE1 0,53413 0,22329 1,706 1,101-2,643 0,017(Âge ≥ 58 ans)SEXMASC 0,67074 0,186 1,956 1,357-2,818 0,0003CEPHALO48 – 0,21241 0,21295 0,809 0,533-1,227 0,32PP© 2005 SPLF, tous droits réservés 5

J.-F. Timsit et coll.Log(-Log[Taux de survie sans PN]survie sans PN]Log(-Log[Taux dePN]de survie sansLog(-Log[Taux0-0,5-1-1,5-2-2,5-3-3,5Evaluation graphique de l'hypothèse des risques proportionnels(variable CLAGE1)-40 5 10 15 20 25 30 350-0,5-1-1,5-2-2,5-3-3,5-4Durée de suiviCLAGE1=0CLAGE1=1Evaluation graphique de l'hypothèse des risques proportionnels(variable CEPHALO48)-4,50 5 10 15 20 25Durée de suivi0-0,5-1-1,5-2-2,5-3-3,5-4CEPHALO=0CEPHALO=1Evaluation graphique de l'hypothèse des risques proportionnels(variable SEXMASC)-4,50 5 10 15 20 25 30Durée de suiviFig. 3.Évaluation graphique de la proportionnalité des risques.nie alors que plus tardivement, la différence est moins nette,allant même jusqu’à s’inverser (les courbes se croisent).L’interprétation purement qualitative de cette méthodegraphique peut être étayée par des méthodes quantitatives.Les méthodes proposées sont nombreuses [1].Ceci peut traduire un effet limité dans le temps descéphalosporines. Nous pouvons tester l’hypothèse de la différencede risque au cours du temps en introduisant une variableHRP-CEPHALO qui vaut 0 si le temps t est inférieur à7 jours (délai médian de suivi) et qui vaut CEPHALO48 audelà.Le logiciel SAS nous dit alors que l’estimation du coefficientβ associé à HRP-CEPHALO vaut 1,113 est qu’il estsignificativement différent de 0 (p = 0,015). L’hypothèse de laproportionnalité des risques pour la variable CEPHALO48doit donc être rejetée.Que faire lorsque l’hypothèse des risquesproportionnels n’est pas vérifiée ?Une stratification sur la variable CEPHALO48Si l’hypothèse des risques instantanés proportionnels dumodèle de Cox n’est pas vérifiée, le modèle que nous avonsconçu précédemment est partiellement inexact. Pour l’estimationdu hasard ratio associé à la variable CLAGE1 et à la variableSEXMASC, nous pouvons stratifier le modèle de Cox enfonction de la valeur de la variable CEPHALO48. Nous obtenonsainsi une estimation moins biaisée des HR pourAGE et SEXMASC : SEXMASC : HR = 1,93 [1,34 ; 2,79],p = 0,0004 et CLAGE1 : HR = 1,68 [1,08 ; 2,60], p = 0,021 ;Cependant cette approche permet de prendre en comptela variable CEPHALO48 mais ne permet pas d’en estimerl’impact pronostique.Une modélisation introduisant une covariable dépendantedu tempsFaisons l’hypothèse que l’effet de la prise de céphalosporinesà l’admission en réanimation est différent en débutd’hospitalisation et en fin d’hospitalisation, il est possibled’écrire un modèle où CEPHALO48 est remplacé parCEPHALO48t qui prend la valeur de CEPHALO48 pendantles 7 premiers jours de suivi et la valeur 0 ensuite. Les résultatsdu modèle sont dans le tableau VIII.Ce modèle nous indique que l’usage des céphalosporinesdans les 48 heures diminue le risque instantané d’acquérirune pneumonie dans les 7 premiers jours de suivi 1 .Une modélisation par partieNous pouvons aussi considérer séparément l’analysejusqu’à 7 jours de suivi et l’analyse à partir du 8 e jour de suivi.Nous allons donc créer 2 modèles de Cox (tableau IX) :– le premier recherche les facteurs associés à la survenue d’unepneumonie dans les 7 premiers jours de suivi (les malades encoreventilés sont censurés au 7 e jour) ;– le deuxième les facteurs associés à la survenue à la pneumonieaprès les 7 premiers jours de suivi (seul les patients suivisplus de 7 jours et qui n’ont pas encore présenté de pneumonieau 7 e jour sont pris en compte).Cette troisième méthode, plus aisée à expliquer nousdit que l’absence d’utilisation des céphalosporines dans les48 premières heures de ventilation comme l’âge > 58 ans et lesexe masculin sont des facteurs de risque de pneumonie nosocomialeprécoce (survenant dans les 7 premiers jours desuivi).Par contre, l’utilisation de céphalosporines dans les 48 premièresheures de ventilation ne protège pas du tout (voir mêmele contraire) de la pneumonie nosocomiale survenant plus tardivement(après le 7 e jour de suivi).1 NB : la variable cephalo48(t) est une variable dépendante du temps. Dansce cas l’interprétation du hasard ratio est plus délicate. Celui ci ne peut pasêtre directement considéré comme un risque relatif.6Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 00-00

Le modèle de CoxTableau VIII.Modèle de Cox introduisant la variable CEPHALO48(t).VariablesEstimationde βÉcarttypede βHR =exp(β)IC 95 %CLAGE1 0,52157 0,22303 1,685 1,088-2,608 0,019(Âge ≥ 58 ans)SEXMASC 0,65807 0,186 1,931 1,340-2,782 0,0004CEPHALO48 (t)– 0,85020 0,37326 0,427 0,206-0,888 0,023Tableau IX.Modèle de Cox par partie qui modélise la survenue de pneumonienosocomiale jusqu’au 7 e jour de suivi (partie supérieure du tableau)et après le 7 e jour de suivi (partie inférieure du tableau) de façonséparée.Entre le premier et le 7 e jour de suiviVariables Estimation ÉcarttypeHR = exp(β) IC 95 % Pde βde βCLAGE1 0,58774 0,28317 1,800 1,033-3,135 0,038(Âge ≥ 58 ans)SEXMASC 0,70894 0,24953 2,032 1,246-3,314 0,0045CEPHALO48 – 0,74788 0,33622 0,473 0,245-0,915 0,026Après le 7 e jour de suiviVariables Estimation ÉcarttypeHR = exp(β) IC 95 % Pde βde βCLAGE1 0,59797 0,36248 1,818 0,894-3,700 0,099(Âge ≥ 58 ans)SEXMASC 0,60775 0,2814 1,836 1,058-3,188 0,031CEPHALO48 0,34094 0,2860 1,406 0,803-2,464 0,233Comme prévu, le HR pour CLAGE1 et SEXMASC estgrossièrement identique pour les deux modèles.Censure non informativeUne autre hypothèse, commune à toutes les analysescensurées, que nous avions déjà développé lors des notesméthodologiques précédentes, porte sur la nature de la censure.Le modèle de Cox suppose que la censure est non informative.C’est-à-dire que la censure est indépendante du risquePd’acquérir un événement. Pour l’exemple qui nous intéresse,la censure la plus courante est la sortie de réanimation. Onfait l’hypothèse que le risque instantané de survenue d’unepneumonie nosocomiale pour les individus sortis vivants deréanimation n’est pas modifié par la sortie. Il est donc lemême que celui d’un individu encore en réanimation à untemps t donné. Dans notre cas, c’est une hypothèse assez fortecas car on sait que le risque d’acquisition d’une pneumonienosocomiale chez un patient sorti vivant de réanimation estplus faible que celui d’un individu encore intubé toujours enréanimation.Il existe probablement une compétition entre le risquede sortir vivant de réanimation et le risque d’acquisition d’unepneumonie. Une extension du modèle de Cox tenant comptede la compétition entre différents risques a été récemmentdéveloppée est peut être plus adaptée dans ce cas.ConclusionLe modèle de Cox est tout à fait adapté à la modélisationmultivariées de données censurées. Il convient d’en connaîtreles hypothèses (loglinéarité des variables, proportionalité desrisques, censure non informative) pour l’utiliser et l’interpréterà bon escient. Pour en savoir plus : [2-4].Références1 Bornstain C, Azoulay E, De Lassence A, Cohen Y, Costa MA,Mourvillier B, Descorps-Declere A, Garrouste-Orgeas M, Thuong M,Schlemmer B, Timsit JF; Outcomerea Study Group : Sedation,sucralfate, and antibiotic use are potential means for protectionagainst early-onset ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis2004 ; 38 : 1401-8.2 Collet D : Modelling survival data in medical research. Chapman &Hall, 1994.3 Parmar MKB, Machin D : Survival analysis. J Wiley & sun Ed ;UK 1995.4 Hill C, Com-Nougué C, Kramar A, Moreau T, O’Quigley J,Senoussi R, Chastang C : Analyse statistique des données de survie.Flammarion Médecine et sciences Ed 1996.© 2005 SPLF, tous droits réservés 7