Place des marqueurs en cancérologie digestive - FMC-HGE

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Place des marqueurs en
cancérologie digestive
En pratique médicale, la prescription
du dosage de marqueurs tumoraux est
fréquente, coûteuse et n’est pas toujours
appropriée. De multiples publications
rappellent régulièrement leurs
limites et leurs indications. Malgré cela,
on assiste souvent à une multiplication
des prescriptions de ces dosages
entraînant un surcoût financier non
négligeable. Cette multiplication des
demandes de dosages de marqueurs a
conduit les pouvoirs publics à intégrer
plusieurs paragraphes concernant les
marqueurs tumoraux dans les textes
des références médicales opposables
(RMO). Dans le domaine de la cancérologie
digestive, ces RMO sont les suivants
:
« Il n’y a pas lieu de doser l’ACE dans
le dépistage ou le diagnostic précoce
du cancer colo-rectal, dans le bilan
initial d’un cancer colo-rectal, dans le
suivi thérapeutique d’une reprise évolutive
» ;
« Il n’y a pas lieu de faire des dosages
répétés l’ACE en post-opératoire d’un
cancer colo-rectal » ;
« Il n’y a pas lieu de doser l’Antigène
Ca 19.9 dans le cancer colo-rectal, dépistage
y compris ».
Dans cet exposé, nous verrons les indications
validées de ces marqueurs et
les moyens utilisés pour permettre une
prescription plus adaptée de ces marqueurs
dans un souci, non pas de restrictions
de moyens médicaux mais
dans le but d’une amélioration des pratiques.
En pratique quotidienne, le dosage
des marqueurs se pose dans différentes
situations : le dépistage des
cancers digestifs, la sélection de population
à risque de cancers digestifs,
le diagnostic du cancer, le pronostic
du cancer et enfin celui du suivi du
traitement (chirurgical ou médical des
cancers digestifs).
Marqueurs disponibles
L’antigène carcino-embryonnaire (ACE),
initialement décrit par Gold et Freeman
en 1965, est exprimé normalement par
le fœtus durant les 6 premiers mois de
la gestation. L’ACE est une glycoprotéine
jouant un rôle dans l’adhésion et
la reconnaissance cellulaire. L’ACE est
sécrété chez l’individu normal où on
le retrouve en faible concentration, il
est synthétisé essentiellement par le
tube digestif est peut être retrouvé au
pole apical des cellules épithéliales.
Dans le cancer colorectal (CCR), l’ACE
est surexprimé et on peut alors le retrouver
distribué sur toute la surface
de la cellule. Les valeurs normales se
situent entre 2,5 et 5 µg/l, sachant que
84 % à 87 % des malades ont des
valeurs inférieures à 2,5 µg/l et que 95
à 98 % ont une concentration inférieure
5 µg/l [1]. L’ACE est en moyenne
plus élevé chez l’homme, chez les personnes
âgées et chez le fumeur ; par
contre, l’âge et la race n’influencent
pas sa concentration [2]. Une augmentation
est possible dans les maladies
chroniques inflammatoires du
poumon et de l’intestin, dans la cirrhose
et en cas d’insuffisance rénale
chronique et d’hémodialyse [3, 4]. Sa
demie-vie est de 2,8 jours et son élimination
est hépatique [4]. L’ACE n’est
donc pas spécifique du CCR. De plus,
il n’est pas spécifique du tube digestif
puisqu’on retrouve une concentration
sérique élevée dans le cancer du sein,
Tirés à part : Stanislas Chaussade, Hôpital Cochin-SVP Université Paris V, Service d’hépato-gastroentérologie,
27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris.
M. BERNARDEAU-
MOZER,
S. CHAUSSADE (Paris)
le cancer médullaire de la thyroïde, le
cancer du poumons et des ovaires.
Le CA-19-9 pour Carbohydrate Antigen
19-9, décrit pour la première fois
en 1979, est un ligand des E-selectin
qui joue un rôle important dans l’adhésion
des cellules cancéreuses à l’endothélium.
Le seuil généralement admis
est de 37 U/ml et la concentration n’est
pas influencée par le tabagisme.
Le prix du dosage de l’ACE, du CA19-
9 et de l’alphafoetoprotéine est fixé à
18,9 euros.
Intérêt
des marqueurs sériques
pour le dépistage
des cancers digestifs
Aucun marqueur sérique disponible en
cancérologie digestive n’a montré son
efficacité dans le dépistage du cancer.
Seule l’alphafoetoprotéine (AFP) est
couramment utilisée dans la pratique
quotidienne. Néanmoins, une récente
méta analyse, a montré les limites et
les biais des études consacrées au dépistage
par l’AFP, surtout lorsqu’on
considère le dépistage des petits hépatocarcinomes
accessibles à un traitement
chirurgical ou percutané. Dans
l’état actuel des connaissances, l’AFP
n’a aucune place dans le dépistage systématique
de l’hépatocarcinome (CHC)
et des études prospectives sont nécessaires
pour déterminer le place de ce
marqueur dans cette indication [5].
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La valeur diagnostique de l’ACE dans
le CCR semble insuffisante avec une
sensibilité évaluée suivant les études
entre 11 et 40 % pour les tumeurs
Dukes A et B et entre 52 et 89 % pour
les tumeurs de stade C et D de Dukes
[6]. Les résultats sont encore plus décevants
pour le CA-19-9 avec une sensibilité
de 4 à 9 % pour les tumeurs
stade A et B de Dukes et de 22 à 50 %
pour les stades C et D de Dukes. Une
étude ayant comparé les performances
des deux principaux marqueurs sur
une même population montre que
l’ACE a une sensibilité supérieure à
celle du CA19-9 pour le diagnostic du
cancer du colon et pour un seuil de
spécificité identique, les VPP, VPN et
l’efficacité diagnostique de l’ACE sont
meilleures [7]. En outre, la combinaison
des deux marqueurs n’augmente pas
leur sensibilité. Ni l’ASCO ni l’ANAES
ni la FNCLCC ne recommandent de
doser ces deux marqueurs ni dans la
cadre d’un dépistage ni dans celui du
diagnostic précoce des cancers colorectaux.
De par leur manque de spécificité
ni l’ACE ni le CA-19-9 ne peuvent
constituer un test de dépistage de
masse ; ils n’ont par ailleurs, aucune
place dans le diagnostic précoce du
cancer colorectal.
Intérêts des marqueurs
dans la sélection
de population à risque
Les marqueurs sériques ont peu d’indications
dans ce registre. Le CA 19.9
n’a pas d’intérêt dans le dépistage des
tumeurs du pancréas d’autant que sa
sensibilité dans le diagnostic des petites
tumeurs est mauvaise. Ainsi, si la
tumeur a un diamètre < 3 cm, sa sensibilité
est de 12 à 70 % (moyenne =
50 %). Le CA19-9 n’a pas d’indications
dans la surveillance des exceptionnelles
formes familiales de cancer du
pancréas.
Le seul marqueur utile est l’AFP qui
dans un travail de l’équipe de Beaugrand
et coll a permis, avec d’autres
paramètres cliniques et histologiques,
d’isoler au sein des patients cirrhotiques,
un groupe de patients particulièrement
à risque de CHC [8]. L’intérêt
de l’AFP réside surtout dans la détermination
d’un sous groupe à risque au
même titre que le sexe, l’âge, l’existence
d’une cirrhose ou d’une infection
par le virus C.
Intérêts
des marqueurs sériques
dans le diagnostic
des cancers digestifs
Les marqueurs sériques n’ont pas ou
peu d’intérêt dans le diagnostic des
cancers digestifs. L’intérêt diagnostique
des marqueurs tumoraux est faible en
cancérologie digestive. Ainsi devant
des métastases hépatiques, l’augmentation
de l’ACE ou du CA 19.9 orientent
plutôt vers une origine digestive.
Le CA 19.9 peut être augmenté au
cours des cancers de la vésicule biliaire
ou des cholangiocarcinomes
(même en dehors d’une cholestase). Le
CA 19.9 est augmenté dans 10 à 70 %
des hépatocarcinomes [9]. Les adénocarcinomes
extradigestifs peuvent aussi
augmenter le CA 19.9. En présence de
métastase d’un adénocarcinome, l’augmentation
même importante du CA
19.9, ne peut suffire à affirmer la localisation
d’une tumeur. Les seuils de
sensibilité et de spécificité du CA 19.9
en pathologie tumorale pancréatique
sont indiqués dans le tableau I. La sensibilité
du CA 19.9 est supérieure à
celle de l’ACE dans cette pathologie
mais reste modeste (comprise entre
16 et 46 %). La spécificité du dosage
du CA19-9 est moins bonne lorsqu’il
existe une cholestase ou une affection
pancréatique bénigne [10].
La sensibilité et les concentrations
d’ACE augmentent avec le stade d’extension
des CCR. Cependant, sa valeur
ne permet pas de différencier les stades
d’extension tumorale compte tenu des
écarts types de valeurs moyennes trop
importants [6]. Dans le cadre d’un bilan
initial, la sensibilité de l’ACE est élevée
pour les stades D de Dukes. Une élévation
supérieure à 5 ng/ml est associée
trois fois sur quatre à la présence
de métastases viscérales. C’est le paramètre
biologique le plus sensible
pour la détection de métastases hépatiques
sachant que l’ACE est plus sensible
pour détecter des métastases hépatiques
et rétro-péritonéales que
ganglionnaires et pulmonaires [11]. S’il
est utilisé en test unique, sa sensibilité
est estimée entre 56 et 93 %, sa VPP
entre 30 et 60 % et sa VPN entre 71 et
98 %. Deux études prospectives portant
sur 71 et 305 patients ont retrouvé
une sensibilité proche de 100 % si le
dosage de l’ACE était associé à une
échographie hépatique et au dosage
des γGT [12, 13]. Pour la FNCLCC une
échographie hépatique normale associée
à une concentration sérique pathologique
de l’ACE est une indication
pour des investigations. Pour l’ASCO,
le dosage de l’ACE est recommandé s’il
peut aider à établir le stade d’extension
ou à prendre la décision opératoire.
Pour les experts de l’ANAES, le dosage
de l’ACE ne modifie pas l’attitude thérapeutique
et n’est donc pas recommandé.
Là encore, seule l’AFP a une valeur
diagnostique et on considère que l’existence
d’une image nodulaire du foie
associée à un dosage d’AFP > 400 ng/
ml est très évocatrice d’un CHC.
Intérêts des marqueurs
dans le pronostic
des cancers digestifs
Au cours du cancer du pancréas, 7γ %
des patients ayant un CA 19-9
> 1 000 UI/ml pourront bénéficier d’une
TABLEAU I
SEUIL DE SENSIBILITÉ ET DE SPÉCIFICITÉ DU CA19-9 DANS LE DIAGNOSTIC
DU CANCER DU PANCRÉAS [10]
Sensibilité (%) Spécificité (%)
Seuil > 37 UI/ml 81 % 90 %
Seuil > 100 UI/ml 68 % 98 %
Seuil > 300 UI/ml 54 % 99 %
Seuil > 1 000 UI/ml 41 % 99,8 %
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chirurgie à visée curative. Concernant
le CCR, plusieurs études prospectives
ont démontré qu’une concentration
initiale élevée d’ACE était un facteur
de mauvais pronostic de survie [14].
Une étude menée pendant dix ans sur
428 patients retrouve un taux de survie
significativement moins élevé, 53 %
versus 64 %, chez les patients ayant
un taux de d’ACE initialement élevé
[15]. Une autre étude portant sur 318
patients va dans le même sens avec un
taux de survie de 55 % versus 85 %
[11]. Le pourcentage des récidives de
CCR est augmenté et leur délai de survenue
est plus court en cas d’ACE initialement
élevé. La survie est raccourcie
et le risque relatif de décès augmente
[11, 16, 17]. L’extension tumorale pariétale,
l’envahissement ganglionnaire
et le nombre de ganglions envahis restent,
cependant, les facteurs pronostiques
standards et largement démontrés
de survie et de récidive et l’indépendance
des marqueurs tumoraux par
rapport à ces facteurs n’est pas toujours
démontrée. L’ACE ne semble pas
être un facteur indépendant de l’extension
pariétale. Dans une étude prospective
portant sur 277 patients opérés
d’un CCR et suivis pendant 5 ans, la
survie était significativement plus
faible chez les patients ayant un ACE
initialement élevé (39 % versus 57 %)
mais de façon dépendante du stade
[14]. En outre, il semble que l’élévation
de l’ACE ne soit pas indépendante
de l’envahissement ganglionnaire [18].
Par contre, un taux d’ACE supérieur à
5 est un facteur pronostique indépendant
défavorable sur la survie des patients
qui ont eu une exérèse complète
d’une tumeur et qui n’avaient pas d’envahissement
ganglionnaire [19]. Pour
la FNCLCC, la valeur préopératoire de
l’ACE peut être utile pour distinguer,
parmi les patients sans envahissement
ganglionnaire, ceux qui sont à haut
risque de récidive [6].
L’ACE a une valeur pronostique chez les
patients opérés de métastases hépatiques
de CCR. Une étude prospective
portant sur 166 patients opérés à visée
curative de métastases hépatiques a
montré, en analyse multivariée, qu’un
taux anormal d’ACE en préopératoire
n’avait pas de valeur pronostique. Un
taux d’ACE supérieur à 5 ng/ml, en
post opératoire, était par contre corrélé
à une survie diminuée [20]. Une importante
étude rétrospective, portant
sur 1088 patients opérés de métastases
hépatiques, montre, en analyse multivariée,
que la concentration sérique
d’ACE en préopératoire est un facteur
pronostique indépendant de survie [21].
Une autre étude rétrospective portant
sur 111 patients métastatiques arrive
à la même conclusion pour un taux
d’ACE préopératoire supérieur à 5ng/ml
[10]. La normalisation de l’ACE après
une chirurgie hépatique alors que le
taux était élevé en préopératoire, est un
facteur de bon pronostic.
L’ACE préthérapeutique a une valeur
pronostique chez les patients traités
par chimiothérapie. Pour la FNCLCC, la
concentration sérique initiale de l’ACE
a une valeur pronostique indépendante
sur la survie des patients traités par
chimiothérapie. Cependant, il est à
noter que deux études, rapportées depuis,
n’arrivent pas aux mêmes conclusions.
Dans l’étude rétrospective de
Kohne et al. qui a revu 3 825 patients
avec métastases de CCR et traités par
chimiothérapie à base de 5FU, seuls le
stade ECOG, le taux de polynucléaires,
le taux de PAL et le nombre de sites
métastatiques ressortaient en analyse
multivariée comme étant des facteurs
pronostiques indépendants de survie
[22]. Dans une étude parue en 2002,
Wang et al. ont revu 128 patients au
stade métastatique, traités par chimiothérapie
à base de 5FU. En analyse
multivariée, le taux de CA19-9 avec
un cut-off à 37 U/ml et le performance
status était les deux seuls facteurs pronostiques
indépendants de survie qui
ressortaient [23].
Intérêts des marqueurs
dans le suivi
des cancers digestifs
L’intérêt du suivi dans les cancers
digestifs ne se pose que si un diagnostic
plus précoce est réalisé et si ce diagnostic
plus précoce aboutit à l’éventualité
d’un nouveau traitement curateur.
Afin de pouvoir évaluer au mieux
l’efficacité d’un traitement par le
dosage d’un marqueur sérique, il est
nécessaire de disposer d’un dosage préthérapeutique
et de réaliser les dosages
successifs dans le même laboratoire
tout au long de la surveillance.
Cas du cancer colorectal
Si un marqueur est initialement élevé,
on doit observer sa normalisation 4 semaines
après la chirurgie. Une élévation
persistante du marqueur après
6 semaines indique la persistance d’un
reliquat tumoral aussi bien après chirurgie
colique que chirurgie hépatique
[6]. Si une tumeur est initialement
sécrétante, la récidive s’accompagnera
la plupart du temps d’une élévation de
l’ACE. Cependant, il est à noter que
30 % des récidives de CCR ne produisent
pas d’ACE quel qu’ait été le taux
initial, normal ou élevé, de l’ACE [24].
De plus, un faux négatif est possible,
plus particulièrement en cas de tumeur
peu différenciée [1]. On estime par
ailleurs que 44 % des patients ayant un
ACE préopératoire normal peuvent
avoir une augmentation d’ACE en cas
de récidive [25]. Une tumeur initialement
non sécrétante avec un ACE
normal doit donc être surveillée par
des dosages itératifs d’ACE [6]. La valeur
diagnostique de l’ACE varie en
fonction du site de récidive, la sensibilité
étant meilleure pour la détection
de métastases hépatiques et rétropéritonéales
que pulmonaires et meilleure
en cas de récidives multiples
comparéé à une récidive unique.
Le CA-19-9 peut être utilisable si l’ACE
est peu ou pas augmenté [6]. Dans
l’étude de Filella et al., le CA 19-9 et
l’ACE ont été comparés pour la détection
précoce des récidives tumorales.
L’augmentation du CA 19-9 précédait
la récidive dans seulement 25 % des
cas contre 84 % pour l’ACE [16].
L’augmentation de l’ACE est dans 64 %
à 58 % des cas, le premier signe de récidive
qui peut précéder de 1,5 à 6 mois
la récidive clinique ou radiologique
[26, 27]. L’ACE est le premier signe de
récidive dans 38,2 % des cas si un
dosage est fait tous les 3 mois pendant
un an, puis tous les 6 mois pendant
2 ans [28]. Une méta-analyse incluant
7 essais non randomisés indique qu’une
surveillance stricte, spécialement lorsque
celle-ci inclut un dosage d’ACE,
79

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permet de détecter des récidives à un
stade précoce et augmente la survie
[29]. En termes de coût/efficacité, l’ACE
est le meilleur test pour détecter des
récidives résécables de cancers du
colon stade B2 ou C comparé à la
coloscopie et à la radio de thorax. La
conférence de consensus du CCR de
1998 précise qu’en l’absence d’études
randomisées démontrant l’efficacité de
l’ACE, il ne peut être préconisé pour la
surveillance après exérèse curative d’un
cancer du colon. La conférence de
consensus de la SNFGE sur le CCR de
1998 ne recommande pas de surveillance
par l’ACE. Pour la FNCLCC,
la surveillance biologique de l’ACE
permet de prédire une récidive avec
une avance de quelques semaines à
quelques mois sur le diagnostic clinique
et radiologique ce qui permet
un diagnostic à un stade ou l’opérabilité
est la meilleure, cependant le bénéfice
en terme de survie reste controversé
[6]. La surveillance de l’ACE n’est
donc recommandée que si un traitement
est envisageable en cas de récidive
tumorale.
L’ASCO recommande, pour les patients
ayant des tumeurs stade II ou III qui
pourraient bénéficier ultérieurement
de résections de métastases hépatiques
métachrones, la mesure de l’ACE en
pré-opératoire et tous les deux à trois
mois en post opératoire. Si l’augmentation
du marqueur est confirmée sur
deux tests successifs, cela doit amener
à la recherche de maladie métastatique.
Cependant, l’augmentation de l’ACE
seule ne doit pas conduire à l’initialisation
d’un traitement. L’ACE ne peut,
en outre, constituer un test unique de
surveillance [3, 24].
Si la concentration de l’ACE est initialement
élevée, les dosages itératifs
de ce même marqueur au cours du traitement
du cancer du colon représentent
une mesure de l’efficacité du traitement.
Le dosage est particulièrement
indiqué en cas d’absence de cible mesurable
cliniquement ou radiologiquement.
Il faut connaître la possibilité
d’une augmentation transitoire et
paradoxale du marqueur au début de
la chimiothérapie reflétant un largage
du marqueur dans la circulation sanguine
par destruction et nécrose tumorale.
Dans une étude parue en 2002,
Wang et al. ont étudié la cinétique de
l’ACE chez 40 malades avec métastases
mesurables de CCR et traités par 5FU
et acide folinique. L’augmentation de
l’ACE était corrélée à une progression
dans 70 % des cas et la cinétique du
marqueur prédisait la progression ou
la réponse au traitement dans respectivement
65 % et 85 % des cas [30].
L’étude de Moertel qui a étudié les
valeurs de l’ACE chez 1017 patients
inclus dans un protocole de chimiothérapie
adjuvante a retrouvé une
augmentation de l’ACE dans 4,6 % des
récidives contre 3,7 % en cas d’évaluation
clinique [31].
Selon la FNCLCC, sauf éventuellement
en début de traitement par chimiothérapie
palliative, l’augmentation
contrôlée des concentrations sériques
d’ACE traduit une progression de la
maladie. L’ACE peut être utilisé en complément
de l’imagerie et de l’examen
clinique pour apprécier la réponse à la
chimiothérapie [6]. L’ACE est particulièrement
indiqué en cas de maladie
non mesurable. Selon l’ASCO, l’augmentation
de la concentration sérique
sur deux prélèvements successifs est
suffisante pour démontrer une progression
sous chimiothérapie et devrait
faire interrompre le traitement même
en l’absence de confirmation clinique
ou radiologique [3].
Intérêt
d’une prescription dirigée
des marqueurs tumoraux
Dans une étude prospective effectuée
à l’hôpital Cochin, nous avons pu
démontrer l’intérêt d’une prescription
dirigée des dosages de marqueurs
tumoraux afin d’éliminer les indications
erronées et de diminuer le coût
des prescriptions ; nous avons aussi
évalué l’impact pédagogique de ce
nouveau mode de prescription sur les
médecins prescripteurs [32]. Cette étude
s’est déroulée de façon prospective sur
7 mois consécutifs dans l’ensemble des
services cliniques de l’hôpital. Elle a
concerné 1 600 patients soit 3 395 dosages.
Les marqueurs tumoraux étudiés
étaient l’ACE, le CA 19.9 et l’AFP,
marqueurs habituellement utilisés en
hépato-gastroentérologie. Dans un premier
temps, une grille a été élaborée de
façon consensuelle et qui semblait être
adaptée à la demande des marqueurs
de tumeurs digestives (Tableau II). Cette
grille était inspirée de celle mise au
point par Durand-Zaleski mais était
plus restrictive, le clinicien pouvant
choisir 1 ou au plus 2 marqueurs pour
un type de cancer et comportait plus
de marqueurs et plus de types de cancers
[33]. Sur ces grilles apparaissaient
les marqueurs tumoraux et les indications
validées. Les cases noires correspondaient
aux indications inadéquates
et ne pouvaient pas être
cochées, les cases blanches correspondaient
aux indications utiles, les
cases grises indiquaient les marqueurs
qui pouvaient être prescrits dans le
cadre d’une surveillance, les marqueurs
correspondant aux cases hachurées
étaient utiles pour le bilan d’extension.
Seuls un ou deux marqueurs pouvaient
être prescrits par organe. Enfin,
dans tous les cas, le médecin gardait
la possibilité de prescrire le marqueur
de son choix, pour l’organe de son
choix, s’il n’était pas d’accord avec les
recommandations des experts.
L’étude comportait deux étapes : au
cours de la 1 re période, une feuille de
prescription blanche ouverte (Tableau II)
a été distribuée à l’ensemble des services
de l’hôpital. Pendant la deuxième
période de l’étude, une nouvelle feuille
de demande de marqueurs tumoraux
(Tableau III) était distribuée aux différents
services de l’hôpital. Cette feuille
était faite de telle manière que la prescription
était en quelque sorte dirigée.
Sur cette feuille préétablie était noté
le prix de chaque marqueur. Le nombre
total de dosages prescrits pendant la
1 re période était de 329 pour l’ACE.
Pour le CA 19.9 et l’AFP, il s’élevait
respectivement à 149 et à 310. Par comparaison
avec l’année précédente, la
seule apparition de la feuille de prescription
« blanche » a entraîné une diminution
du nombre de prescriptions
de 20 % en moyenne (extrême : 16 à
27 %) alors que le laboratoire de biochimie
a augmenté son activité totale
de 2 % pendant la même période. La
mise en place de la feuille de prescription
préétablie a permis de diminuer
le nombre de demandes de 32 à
62 % suivant le marqueur considéré
80

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TABLEAU II
GRILLE DE DEMANDE DES MARQUEURS UTILISÉE LORS DE LA PÉRIODE 1
Hôpital COCHIN
Service de Biophysique (Pr. RICHARD)
Laboratoire des HORMONES ET MARQUEURS
Pavillon Achard 7 e étage
Tél. 42 34 13 88
Motif :
Dépistage
Altération
Etat Général
Diagnostic :
prouvé
supposé
Surveillance
Traitement :
Chirurgie
Radio.
Embol.-Alcoolisation
Traitement :
Hormono.
Antimi.
Autres
Nom :
Prénom :
Né(e) le :
ORGANES
(Primitifs)
MARQUEURS
MARQUEURS
Ovaire
Sein
Testicule
Vessie
Rein
Prostate
Poumon
Non Petites Cell
Poumon
Petites Cellules
Foie
Pancréas exocrine
Œsophage
ORL
Estomac
Colo-Rectum
Thyroïde
Médullaire
Thyroï de
Vésiculo-Papill
Cellules
Germinales
Chorion
Neuroendocrine
Autres
Service :
ACE
Date :
AFP
Prescripteur :
PSA
CA 19.9
Observations :
CA 15.3
CA 125
NSE
Cyfra 21
fl-HCG
Les résultats ne seront
pas rendus pour les
demandes non remplies
correctement.
Thyroglobuline
Thyrocalcitonine
Autres
comparativement à l’année précédente
(- 45 % pour l’ACE, - 62 % pour le CA
19.9 et - 32 % pour l’AFP). Le nombre
de dosages de marqueurs prescrits par
patient a également diminué d’une valeur
médiane de 3.1 à 1.5. Notre travail
démontre qu’il est possible de diminuer
de façon importante la demande
des dosages de marqueurs
(– 45 %) fréquemment utilisés en hépato-gastroentérologie.
Nos résultats
montrent également une réduction supérieure
à celle rapportée par l’équipe
de Durand-Zaleski ou de Pariente et
coll. [33, 34]. A l’hôpital Henri-Mondor,
une diminution de 25 % du nombre
de marqueurs avait été obtenue grâce
à une feuille de demande préétablie similaire
à celle utilisée dans notre étude
mais dont les indications étaient plus
larges (3 à 4 marqueurs pouvaient être
prescrits par organe). Par ailleurs et à
la différence du protocole choisi pour
notre étude, le simple fait de mettre en
circulation une nouvelle feuille n’avait
pas été testé. Notre travail démontre
que le seul fait de mettre en circulation
une nouvelle feuille est responsable
d’une diminution d’environ 10 %
de la demande des dosages des trois
marqueurs étudiés. La diminution de
la demande de dosage des marqueurs
était variable en fonction du marqueur
considéré. Les indications de dosage
du CA 19.9 dont la diminution est la
plus marquée (– 62 %), sont moins bien
codifiées. Comparée à celle des autres
marqueurs, la baisse du nombre de
dosages d’AFP prescrits était moins
importante (– 31 %). En effet, les indications
de l’AFP sont simples et bien
codifiées dans la littérature, ce qui
explique le faible taux d’erreurs et donc
la faible réduction des prescriptions.
Nos résultats montrent néanmoins que
la mise en place d’une feuille de demande
dirigée a permis d’améliorer la
pertinence de demande des dosages de
marqueurs. Cela témoigne du fait que
l’intérêt de cette nouvelle forme de
prescription n’est pas uniquement économique
mais qu’elle participe à la
formation et à l’éducation des médecins
prescripteurs, surtout dans les
centres hospitaliers universitaires ayant
un nombre important de médecins en
formation. Il n’est pas possible de prédire
le devenir à long terme de ce
mode de prescription.
RÉFÉRENCES
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2. Patel PS, Raval GN, Rawal RM, Patel
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between serum levels of carcinoembryonic
antigen, sialic acid and
phosphohexose isomerase in lung
cancer. Neoplasma 1995 ; 42 : 271-4.
81

• • • • • • • •
TABLEAU III
GRILLE DE DEMANDE DES MARQUEURS UTILISÉE LORS DE LA PÉRIODE 2
Hôpital COCHIN
Service de Biophysique (Pr. RICHARD)
Laboratoire des HORMONES ET MARQUEURS
Pavillon Achard 7 e étage
tél. 42 34 13 88
Cocher les
cases
☞
☞
Motif :
Dépistage
Altération
Etat Général
Diagnostic :
prouvé
supposé
Surveillance
Traitement :
Chirurgie
Radio.
Embol-Alcool
Traitement :
Hormono.
Antimit.
Autres
Nom :
Prénom :
Né(e) le :
Service :
Date :
Prescripteur :
ORGANES
(Primitifs)
MARQUEURS
MARQUEURS
Prix (francs)
ACE 126
AFP 126
PSA 180
ORL- Œsophage
Estomac
Colo-Rectum
Pancréas exocrine
Foie
Poumon
Petites Cellules
Poumon
Non Petites Cell.
Rein-Vessie
Sein
Col Utérus
Ovaire
Chorioncar.
T. Germinales
Testicule
Prostate
T. Neuroendocrines
Thyroïde Médullaire
Thyroïde Vésiculo-
Papillaire
Autres
CA 19.9 180
Préciser autres indications
CA 15.3 180
CA 125 180
NSE 252
Cyfra 21 252
ß-HCG 252
Inadéquat
Utile
± Utile. Surveillance
Bilan d'extension
Thyroglobuline 252
Thyrocalcitonine 252
Autres
3. Bast RC Jr, Ravdin P, Hayes DF, Bates
S, Fritsche H, Jr, Jessup JM et al. 2000
update of recommendations for the use
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82

• • • • • • • •
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6.
INTRODUCTION
■ En pratique médicale, la prescription de
marqueurs tumoraux est fréquente, coûteuse et
n’est pas toujours appropriée.
■ Les RMO sont les suivants :
« Il n'y a pas lieu de doser l'ACE dans le dépistage ou le
diagnostic précoce du cancer colo-rectal, dans le bilan initial
d'un cancer colo-rectal, dans le suivi thérapeutique d'une
reprise évolutive »
« Il n'y a pas lieu de faire des dosages répétés l'ACE en postopératoire
d'un cancer colo-rectal. »
« Il n'y a pas lieu de doser l'Antigéne Ca 19.9 dans le cancer
colo-rectal, dépistage y compris »
83

• • • • • • • •
INTRODUCTION (2)
■ Marqueurs utilisés en HGE : ACE, CA-19-9, aFP
■ Utilité des marqueurs tumoraux :
Dépistage
Diagnostic
Staging / pronostic
Diagnostic d’une récidive locale ou générale (MH)
Surveillance du traitement
■ Recommandations internationales
■ Moyens pédagogiques pour améliorer la prescription
des marqueurs tumoraux
INTERET DES MARQUEURS SERIQUES POUR
LE DEPISTAGE DES RECIDIVES LOCALES OU
A DISTANCE DU CANCER DU COLON
Une élévation persistante de l’ACE l
6 semaines après s chirurgie colique que
chirurgie hépatique h
indique la persistance d’un d
reliquat tumoral
44% des tumeurs initialement non sécrétantes
récidivent avec une
augmentation de l’ACEl
30% des tumeurs sécrétantes
récidivent sans augmentation de l’ACEl
La valeur diagnostique de l’ACE l
varie en fonction du site de récidive, r
la
sensibilité étant meilleure pour la détection d
de métastases m
hépatiques h
et
retro-periton
peritonéales
que pulmonaires et meilleure en cas de récidives r
multiples comparé à une récidive r
unique
L’ACE est le premier signe de récidive r
dans 38.2% des cas si un dosage est
fait tous les 3 mois pendant un an puis tous les 6 mois pendant 2 ans
ASCO: surveillance de l’ACE l
tous les 2 à 3 mois seulement
• si une chirurgie ultérieure des métastases m
est envisageable +++
• Stade II et III et après s chirurgie hépatique h
• si élévation sur 2 prélèvements successifs, recherchez une maladie
métastatique +++
INTERET DES MARQUEURS SERIQUES
POUR LE DEPISTAGE DES CANCERS
DIGESTIFS.
Aucun marqueur sérique s
disponible en cancérologie
digestive n’a n a montré son efficacité dans le dépistage d
du cancer.
Ni l’ASCO l
ni l’ANAES l
ni la FNCLCC ne
recommandent de doser ces deux marqueurs dans la
cadre d’un d
dépistage d
ou dans celui du diagnostic
précoce des cancers colorectaux.
l’alphafoetoprotéine
(AFP) est couramment utilisée
dans la pratique quotidienne dans le dépistage d
du
CHC.
INTERET DES MARQUEURS SERIQUES
POUR LA SURVEILLANCE DU
TRAITEMENT (chimiothérapie)
Possibilité d’une augmentation transitoire par relargage
de la tumeur nécrosn
crosée
L’ACE est particulièrement rement indiqué en cas de maladie
non mesurable.
Selon l’ASCO, l
l’augmentation l
de la concentration
sérique sur deux prélèvements successifs est suffisante
pour démontrer d
une progression sous chimiothérapie et
devrait faire interrompre le traitement même m me en
l’absence de confirmation clinique ou radiologique
INTERET DES MARQUEURS SERIQUES
POUR LE DIAGNOSTIC DES CANCERS
DIGESTIFS
Exemple : CA19-9 9 dans le cancer du pancréas
as
avec ou sans cholestase
COMMENT AMELIORER
LA PRESCRIPTION DES
MARQUEURS ?
INTERET DES MARQUEURS SERIQUES
POUR LE STAGING/PRONOSTIC DES
CANCERS DIGESTIFS.
7% des patients ayant un cancer du pancréas as et un CA
19-9 9 > 1000UI/ml peuvent bénéficier b
d’une d
chirurgie à
visée e curative
Pour la FNCLCC, la valeur préop
opératoire de l’ACE l
( > 5 ng/ml) peut être utile pour distinguer, parmi
les patients sans envahissement ganglionnaire, ceux qui
sont à haut risque de récidive. r
L’ACE (
> 5 ng/ml) a une valeur pronostique chez
les patients opérés s de métastases m
hépatiques h
de CCR.
MATERIELS ET METHODES (1)
• Durée e de l'étude: 7 mois (novembre 1995 à mai 1996).
• 1600 prescriptions de marqueurs tumoraux (3395
dosages).
• ACE, alphaFP, , Ca 19.9.
• Cette étude a été divisée e en deux périodes. p
– Période 1 (novembre 1995 à janvier 1996 : prescriptions
libres.
– Période 2 (mars 1996 à mai 1996): prescriptions dirigées.
• Comparaison de chaque période p
aux mois
correspondants de l'année e précédente (période de
référence). rence).
84

• • • • • • • •
RESULTATS (1)
Nombre des prescriptions (%) au cours des périodes p
1 et 2
par rapport à la période p
de référencer
rence
%
0
Période 1 Période 2
ACE CA19.9 αFP total ACE CA19.9 αFP total
-2 0
-4 0
-6 0
RESULTATS (3)
Prescriptions des marqueurs tumoraux en fonction
des services
HGE PNO MI Autres
95 /96 (%) 95/96 (%) 95/96 (%) 95/96 (%)
ACE
101/65 (-36) 91/21 (-77) 96/60 (-38) 177/113 (-36)
Ca 19.9
41/24 (-41) 67/2 (-97) 44/25 (-43) 78/37 (-53)
αFP 91/59 (-35) 42/9 (-79) 87/57 (-34) 132/109 (-17)
Total 233/148 (-36) 200/32 (-84) 227/142 (-37) 387/259 (-33)
HGE:Hépato-gastroentérologie. PNO: pneumologie. MI: médecine interne.
Autres: autres services prescripteurs.
CONCLUSION
Les marqueurs tumoraux sont fréquemment
utilisés s en HGE
Leurs indications sont limitées dans le diagnostic
et le dépistage d
des tumeurs digestives.
Leur intérêt t réside r
surtout dans la surveillance
des patients après s intervention à visée e curative ou
sous traitement pour apprécier l’efficacitl
efficacité de
celui-ci.
ci.
L’utilisation de feuille de prescription pré établie
permet d’amd
améliorer la qualité de prescription et
permets de diminuer la « consommation » de
marqueurs.
Quel est le bénéfice de la surveillance
des cancers du colon ?
Une étude publiée sur 1449 cancers du colon (ACE tous les mois)
216 récidives non détéectées
par ACE n=195
Randomisation
Malades prévenus
Malades non prévenus
%réintervention 65% 28%
à visée curative 16% 8%
palliative 15% 18%
Laparotomie
blanche 10% 0%
Décès 12% 5%
% survie à 5 ans 20% 22% 19%
Survie (mediane; an) 2,7 3,2 2,6
85