Prophylaxie des sujets à risque après exposition à ... - Omedit Centre

CLAIRYG®
ENDOBULINE®
GAMMAGARD®
KIOVIG®
OCTAGAM®
PRIVIGEN®
SANDOGLOBULINE®
SANDOGLOBULINE 120 mg/ml®
TEGELINE®

I. Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Cf Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
II.
Situations temporairement acceptables
• Prophylaxie des sujets à risque après exposition à un cas confirmé de rougeole
• Myasthénie aiguë dans les phases de poussées
• Syndrome de Lambert-Eaton : formes auto-immunes non paranéoplasiques, sous réserve de l’avis
d’un centre de référence ou de compétence des maladies neuromusculaires
• Myosite à inclusions avec dysphagie grave
• Polymyosite corticorésistante et après échec, dépendance, intolérance ou contre-indication aux
immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine)
• Syndrome de Miller-Fisher
• Syndrome de l’homme raide réfractaire aux anti-convulsivants ou insuffisamment contrôlé par les
anti-épileptiques
• Syndrome de l’homme raide réfractaire aux anti-convulsivants ou insuffisamment contrôlé par les
anti-épileptiques
• Vascularite systémique ANCA positive en cas de rechute ou de résistance à l'association corticoïdes
et immunosuppresseurs
• Maladie de Willebrand acquise, notamment associée à une gammapathie monoclonale IgG (MGUS
IgG), en cas d’échec ou d’intolérance à la desmopressine et/ou aux concentrés de vWF
• Syndrome catastrophique des antiphospholipides en cas d’échec du traitement anticoagulant IV
associé à des corticostéroïdes en complément ou en alternative à la plasmaphérèse
• Dermatomyosite corticorésistante et après échec, dépendance, intolérance ou contre-indication aux
immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine) (hors situations d’urgence mettant en jeu le
pronostic vital)
• En troisième intention dans le pemphigus après un traitement bien conduit : - en première intention
par des corticostéroïdes et des immunosuppresseurs, - en seconde intention par du rituximab
• Pemphigoïde cicatricielle avec une atteinte muqueuse étendue ou atteinte oculaire ne répondant pas
à l’association bien conduite dapsone ou corticoïdes et immunosuppresseurs (3 à 6 mois
d’immunosuppresseurs) ou en cas d’intolérance à ces traitements
• Traitement curatif du rejet humoral de greffe rénale pour les patients ne pouvant être inclus dans un
PHRC en cours dans cette situation, sous réserve de l’inclusion des patients dans le registre de la
base CRISTAL
• Prophylaxie du rejet humoral de greffe rénale chez des patients immunisés ou l’ayant été, sous
réserve de l’inclusion des patients dans le registre de la base CRISTAL
• Désimmunisation des patients en attente de greffe rénale sous réserve de l’inclusion des patients
dans le registre de la base CRISTAL

III.
Situations non acceptables
• Neutropénie auto-immune
• Echecs récidivants de FIV avec ou sans anticorps anti-phospholipides
• Syndrome d’activation macrophagique (SAM) secondaire à une infection à EBV, SAM dans le cadre
d’un lupus en poussées (hors-infection), SAM associé à un cancer notamment un lymphome
• Sclérose En Plaques secondairement progressive
• Prévention des infections chez le grand prématuré

Situation temporairement acceptable
Prophylaxie des sujets à risque * après exposition à un cas confirmé de
rougeole
* Les sujets à risque :
- la femme enceinte non vaccinée et sans antécédents de rougeole,
- le sujet immunodéprimé, quel que soit son statut vaccinal et ses antécédents avérés de
rougeole,
- les enfants de moins de 6 mois dont la mère présente une rougeole,
- les enfants de moins de 6 mois dont la mère n’a pas d’antécédent de rougeole et n’a pas été
vaccinée (dans le doute une sérologie maternelle IgG peut être demandée en urgence),
- les enfants âgés de 6 à 11 mois non vaccinés en post-exposition dans les 72 h après contact
quel que soit le statut vaccinal de la mère ou ses antécédents de rougeole.
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
400 mg/kg en une injection unique.
Le débit maximal de perfusion des immunoglobulines est un élément à prendre en compte chez les
nouveau-nés.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
Afssaps- Mars 2011
1

et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® et 2 g/g de Tégéline®).
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Kiovig®,
Privigen®, Clairyg® ne contiennent pas de saccharose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
Afssaps- Mars 2011
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thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Afssaps- Mars 2011
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Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
La rougeole est une infection virale hautement contagieuse. Sa transmission se fait surtout par voie
aérienne à partir des sécrétions respiratoires, et plus rarement par des objets contaminés
La phase de contagiosité commence la veille de l’apparition des premiers symptômes, soit 5 jours
avant le début de l’éruption maculo-papuleuse, et s’étend jusqu’au moins 5 jours après le début de
l’éruption
En vingt ans, le nombre de cas de rougeole a beaucoup diminué grâce à la vaccination. Une
quarantaine de cas ont été déclarés en 2006 et en 2007. Cependant, il existe depuis 2008, une
recrudescence des cas de rougeole caractérisée par l’éclosion de plusieurs foyers épidémiques. Près
de 600 cas ont été notifiés en 2008 mais on peut estimer, à partir des investigations de certains
foyers, que le nombre réel de cas se comptait en plusieurs milliers.
La plupart des complications (otites, diarrhées) de la rougeole sont d’évolution bénigne. Certains
terrains sont à risque de complications graves : la femme enceinte, le patient immunodéprimé, le
nourrisson.
. La rougeole durant la grossesse expose à un risque maternel de complications pulmonaires, voire de
décès (Manikkavasagan 2009). Le virus morbilleux n’a pas d’effet tératogène mais la rougeole peut
entraîner une mort fœtale par altération de la circulation placentaire, ainsi que des accouchements
prématurés (Manikkavasagan 2009).
Lorsqu’une femme présente une rougeole au voisinage de l’accouchement, le nouveau-né présente
une rougeole congénitale (éruption présente à la naissance) ou post-natale (éruption dans les 10 jours
suivant la naissance) (Betta Ragazzi 2005 et Ohji 2009). La rougeole congénitale et néonatale a été
décrite en 1904, avec un taux de létalité de 28%(Nouvat 1999). Les publications récentes ne
comportent que des séries de cas (Betta Ragazzi 2005 et Ohji 2009) permettant difficilement de se
faire une idée de la gravité de cette entité qui semble très variable, avec de simples éruptions, des
pneumopathies, voire des formes rapidement mortelles.
. La rougeole de l’immunodéprimé comporte un risque élevé de décès par pneumopathie interstitielle
à cellules géantes et encéphalite à évolution subaiguë. L'issue est souvent fatale.
. La rougeole chez le nourrisson de moins de 1 an comporte un risque majoré de complications. On
considère que les mères immunisées contre la rougeole par la maladie ou la vaccination transmettent
à leurs enfants des anticorps qui les protègent pendant 6 mois (hypothèse optimiste, surtout pour les
mères vaccinées). Il est possible de vacciner en post exposition à partir de 6 mois, mais rarement
dans un délai de 72 heures. De ce fait, les immunoglobulines sont indiquées pour les nourrissons de
moins de 6 mois non protégés par des anticorps maternels et pour les nourrissons de 6 à 11 mois non
vaccinés en post exposition.
- Dans la littérature deux méthodes de prévention de la rougeole en post–exposition sont décrites :
- la vaccination qui, lorsqu’elle est administrée dans les 72 heures suivant le contage permet
de prévenir la rougeole dans environ 90% des cas (Barrabeigh 2011). Cependant, les
immunodéprimés et les femmes enceintes ne sont pas éligibles à cette vaccination par virus
Afssaps- Mars 2011
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vivants atténués. En outre, l’administration dans un délai de 72 heures est souvent
impossible ;
- l’administration d’immunoglobulines, dans les 6 jours suivant le contage. Cette modalité est
recommandée par l’Académie américaine de pédiatrie (American Academy of Pediatrics.
2009) mais aussi le Royaume Uni (Salisbury 2006), la Suisse (Lacroix 2008), l’Australie (New
South Wales Department of Health 2008)…
- Des recommandations concernant l’utilisation des immunoglobulines intraveineuses dans une
population cible exposée à un cas de rougeole ont été élaborées dans le cadre du plan national
d’élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale de 2005 (http://www.sante.gouv.fr) et reprises
dans la circulaire n° DGS/RI1/2009/334 du 4 novembre 2009 relative à la transmission obligatoire de
données individuelles à l’autorité sanitaire en cas de rougeole et la mise en œuvre de mesures
préventives autour d’un cas ou de cas groupés.
- L’efficacité des immunoglobulines en prévention de la rougeole chez les enfants a été évaluée par
des études anciennes (Ordman 1944). Dans l’étude réalisée à Boston durant une épidémie de 1942-
43, l’utilisation d’immunoglobulines fractionnées et concentrées à 62 enfants en post exposition a
procuré une protection dans 71% des cas, une atténuation de la maladie dans 27% des cas et un
échec dans 2% des cas.
Trois études plus récentes Endo (2001), CDC-IOWA (2004) et Sheppeard (2009) ont également
évalué l’efficacité des immunoglobulines administrées en IM (intramusculaire) chez les sujets à risque
dans les 6 jours suivant l’exposition à un cas confirmé de rougeole :
- dans l’étude d’Endo, la prévention d’une rougeole post-contact est observée à partir d’une
dose de 40-45 UI/ml d’anticorps anti-rougeole, soit 11 à 15 UI/kg de poids corporel ;
- dans l’étude CDC-IOWA, 20/20 patients traités par IgIM (taux d’anticorps anti rougeole non
précisé) ont été protégés versus 175/175 patients traités par la vaccination ;
- dans l’étude de Sheppeard, 181/183 patients traités par IgIM (soit 6.4 UI/kg d’anticorps antirougeole)
ont été protégés (les 2 patients non protégés avaient reçu les IgM le 7 ème jour postcontact)
versus 82/82 patients traités par la vaccination, versus 275/288 patients non traités
ou ayant reçu une prophylaxie tardive.
Les taux d’anticorps anti-rougeole n’étant pas en France une spécification obligatoire de l’AMM des
IgIV, ces taux ne sont pas garantis dans les lots de fabrication. Afin de s’assurer qu’un taux
thérapeutique est administré aux patients, l’Afssaps recommande une dose de 400 mg/kg d’IgIV (dose
indiquée dans les déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou atteinte
fonctionnelle de l'immunité humorale) dans l’attente d'information sur le titre exact en anticorpsantirougeole
dans les lots d'IgIV actuellement commercialisés en France.
En conclusion, l’administration d’IgIV en prophylaxie de rougeole dans les 6 jours post-contact parait
temporairement acceptable chez les patients à risque définis comme étant :
- la femme enceinte non vaccinée et sans antécédents de rougeole,
- le sujet immunodéprimé, quel que soit son statut vaccinal et ses antécédents avérés de
rougeole,
- les enfants de moins de 6 mois dont la mère présente une rougeole,
- les enfants de moins de 6 mois dont la mère n’a pas d’antécédent de rougeole et n’a pas été
vaccinée (dans le doute une sérologie maternelle IgG peut être demandée en urgence),
- les enfants âgés de 6 à 11 mois non vaccinés en post-exposition dans les 72 h après contact
quel que soit le statut vaccinal de la mère ou ses antécédents de rougeole.
Afssaps- Mars 2011
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Effet des IgIM dans la prophylaxie des sujets à risque exposés à un cas confirmé de rougeole
Auteur Type d’étude Posologie Critères d’évaluation et Résultats
Endo
(2001)
CDC- IOWA
(2004)
Ouverte
comparative
N = 33 enfants
non vaccinés
ayant été
exposés à des
personnes
atteintes de
rougeole
âge : 1.5 ± 1.4
ans
Ouverte
comparative
N = 195 patients
Age ?
Ig IM
0.33 ml/kg (50 mg/kg)
dans les 5 jours après le
contact
- Ac anti-rougeole :
. 16 UI/ml (soit 5.28
UI/kg) : n = 14
. de 33 UI/ ml : n = 6
. 40 UI/ml (soit 10.89
UI/kg): n = 12
. 45 UI/ml (soit 14.85
UI/kg) : n = 1
IgIM :
0.25 ml/kg dans les 6
jours suivants le
contact : n = 20
Vaccin anti-rougeole
dans les 72h postexposition
: n = 175
Survenue post-contact de rougeole :
Gpe Ac anti-rougeole = 16 UI/ml : 9/14 (64%)
Gpe Ac anti-rougeole = 33 UI/ml : 1/6 (17%)
Gpes Ac anti-rougeole = 40 UI/ml et 45 UI/ml : 0/13
(p = 0.000002)
Survenue post-contact de rougeole
IgIM : 0
Vaccin anti-rougeole : 0
Sheppeard
(2009)
Ouverte
comparative
N = 553 sujets
contacts
susceptibles
3 sousgroupes
d’enfants:
- 6 à 12 mois
non vaccinés
- 1 an à 4 ans
non vaccinés
- > 4 ans et
adultes vaccinés
nés après 1966
(une seule dose
de vaccin)
Gpe 1 :
IgIM : 0.2 ml/kg dans les
6 jours post-exposition :
n = 183
Ac anti-rougeole : 32
UI/ml (soit 6.4 UI/kg)
Gpe 2 :
Vaccin anti-rougeole
dans les 72 h postexposition
: n = 82
Gpe 3 : n = 288
Pas de traitement (n =
93) ou prophylaxie
tardive (n = 195)
Survenue post-contact de rougeole :
Gpe 1 :
Patients traités par IgIM : 2/183 (1%)
(patients ayant reçu des IgIM le 7 ème jour)
Gpe 2 :
Patients traités par le vaccin : n = 0/ 82
Gpe 3 :
Patients non traités : 13/288 (4.5%)
n = 3/ 93 (pas de traitement)
n = 10/195 (prophylaxie tardive)
Efficacité du traitement :
Efficacité* d’un traitement prophylactique : 83.3% (IC95% [27-
96])
Efficacité* des IgIM seules : 75.8% (IC95%[0-94])
Efficacité du vaccin : 100%
King
(1991)
Ouverte
comparative
N = 203 enfants
exposés âgés de
1 à 5 ans
N = 33 enfants
exposés âgés de
1 à 22 mois
Groupe 1 – 5 ans
- Enfants vaccinés en
pré-exposition (n = 167)
- Enfants vaccinés en
post-exposition après
l’apparition de l’éruption
dans les 72 h (n = 9) ou
dans les 7 jours (n = 6)
-Enfants non vaccinés
(n = 21)
Groupe 1 – 22 mois
Enfants non vaccinés
Cas secondaires de rougeole plus élevé chez les sujets de
l’entourage proche (maison-social) versus contact à l’hôpital : P
< 0.0002
Survenue post-contact de rougeole :
Groupe 1 – 5 ans
- enfants vaccinés en pré-exposition : 7/167 (4.2%)
- enfants vaccinés en post-exposition : 28/36 (77.8%)
. 7/9 (77.8%) enfants vaccinés dans les 72 h après
l’apparition de l’éruption,
. 4/6 (66.7%) enfants vaccinés entre J5 à J8 après
l’apparition de l’éruption
- enfants non vaccinés : 17/21 (81%)
Groupe 1 – 22 mois
- enfants non vaccinés :
. Ig dans les 6 j post-exposition : 3/5 (60%)
. Ig après 6 j post-exposition : 2/3 (66%)
Afssaps- Mars 2011
6

Manikkavas
agan
(2009)
Manikkavas
agan
(2009)
âgés de 1 à 22 mois
- n = 5 : Ig dans les 6j
post-exposition
- n = 3 : Ig après 6j postexposition
- n = 23 pas d’Ig
. pas d’Ig : 15/ 23 (65.2%).
Efficacité du traitement :
. Efficacité* du vaccin (après exclusion des 9 enfants vaccinés
dans les 72 h après apparition de l’éruption) : 95% (IC95%
[89%-97%])
. Efficacité* d’un traitement prophylactique en post-exposition:
- vaccin anti-rougeole : 4% (IC 95% [0-36%])
- Ig : 8% (IC 95% [0-59%])
Revue Recommandations UK de l’utilisation des Ig chez les femmes enceintes « susceptibles »
exposées à la rougeole pdt la grossesse sans preuve évidente de l’efficacité des Ig. Les Ig
permettraient d’atténuer les complications liées à la rougeole.
Nécessité de cibler les femmes enceintes « susceptibles » en fonction de leur âge, leur
historique de vaccination et le dosage des Ac anti-rougeole.
Lettre à l’éditeur Modification des recommandations :
Dose d’IgIM recommandée en prophylaxie : 2250 mg par extrapolation des doses de
l’enfant à l’adulte d’après l’étude de Endo 2001
* Efficacité du traitement : (nbre de rougeole sans prophylaxie) – (nbre de rougeole avec prophylaxie)
(nbre de rougeole avec prophylaxie)
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise.
1. Endo A, Izumi H, Miyashita M, Taniguchi K, Okubo O, Harada K. Current efficacy of postexposure prophylaxis against
measles with immunoglobulin J Pediatr. 2001 Jun;138(6):926-8.
2. Katz SL. Measles prevention-- just vaccinate. J Pediatr. 2002 Mar;140(3):382; author reply 382.
3. CDC. Postexposure prophylaxis, isolation and quarantine to control an import-associated measles outbreak- Iowa 2004.
MMWR 2004; 53: 969-7.
4. Manikkavasagan G, Ramsay M. The rationale for the use of measles post-exposure prophylaxis in pregnant women: a
review. J Obstet Gynaecol. 2009 Oct;29(7):572-5.
5. Manikkavasagan G, Brown K, Ramsay M. Re: Manikkavasagan G, Ramsay M. 2009. The rationale for the use of measles
post-exposure prophylaxis in pregnant women: a review. Journal of Obstetrics and Gynaecology 29(7):574-577.J Obstet
Gynaecol. 2010 Feb;30(2):218.
6. Sheppeard V, Forssman B, Ferson MJ, Moreira C, Campbell-Lloyd S, Dwyer DE, McAnulty JM. The effectiveness of
prophylaxis for measles contacts in NSW.N S W Public Health Bull. 2009 May-Jun;20(5-6):81-5.
7. Shieh CC, Hsieh KH. Failure of intravenous immunoglobulin to affect the recovery of immune function after measles. Pediatr
Infect Dis J. 1989 Dec;8(12):888-91. No abstract.
8. Barrabeig I, Rovira A, Rius C, Muñoz P, Soldevila N, Batalla J, Domínguez A. Effectiveness of measles vaccination for control
of exposed children. Pediatr Infect Dis J. 2010 Sep 14.
9. de Serres G, Boulianne N, Ratnam S, Corriveau A. Effectiveness of vaccination at 6 to 11 months of age during an outbreak
of measles. Pediatrics. 1996 Feb;97(2):232-5.
10. King GE, Markowitz LE, Patriarca PA, Dales LG. Clinical efficacy of measles vaccine during the 1990 measles epidemic.
Pediatr Infect Dis J. 1991 Dec;10(12):883-8.
11. Manikkavasagan G, Ramsay M. Protecting infants against measles in England and Wales: a review. Arch Dis Child. 2009
Sep;94(9):681-5.
12. Betta Ragazzi SL & al. Congenital and neonatal measles during an epidemic in Sao Paulo, Brazil in 1997. Pediatr Infect Dis
J 2005; 24: 377- 8
13. Ohji G & al. Congenital measles caused by transplacental infection. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 166-7
Afssaps- Mars 2011
7

14. Nouvat JR. Rougeole et grossesse. Cité par Denis F. Virus de la rougeole. In Les virus transmissibles de la mère à l’enfant .
John Libbey Eurotext. Montrouge France 1999 , p 337-44
15. Ordman CW & al. Chemical, clinical and immunological studies on the products of human plasma fractionation. XII. The use
of concentrated normal serum gamma globulin (human serum globulin) in the prevention and attenuation of measles. J Clin
Invest 1944; 23: 541-9
16. American Academy of Pediatrics. 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. Red Book Plus 28 th edition 2009 p
446-7
17. Plan national 2005 d’élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale. http://www.sante.gouv.fr
18. CIRCULAIRE N°DGS/RI1/2009/334 du 4 novembre 2009 relative à la transmission obligatoire de données individuelles à
l’autorité sanitaire en cas de rougeole et la mise en oeuvre de mesures préventives autour d’un cas ou de cas groupés.
http://www.sante.gouv.fr
19. Lacroix L & al. Rougeole: diagnostic et prise en charge d’une maladie toujours d’actualité. Paediatricia 2008 ; 19 : 37-40
20. Salisbury D, Ramsay M, Noakes K. Immusiation against infectious disease. 4th London : the stationery office, 2006 : 209-34
21. New South Wales Department of Health. Measles response protocol for NSW public health units.
(Htpp://www.health.nsw.gov.au/factsheets/guideline/measles.htlm (accessed 1oct 2008)).
Groupe de travail
Mr Charléric BORNET, pharmacien, Marseille
Dr Jean-Pierre BRU, maladies infectieuses, Pringy
Pr Jean-Didier CAVALLO, biologiste, Paris
Pr Christian CHIDIAC, maladies infectieuses, Lyon
Dr Martin DANIS, parasitologie, Paris
Pr Luc DUBREUIL, mycologie, Lille
Dr Xavier DURRMEYER, Pédiatre, Créteil
Pr Daniel FLORET, pédiatre, Lyon
Dr Sandra FOURNIER, maladies infectieuses, Paris
Dr Tatiana GALPERINE, maladies infectieuses, Paris
Dr Rodolphe GARRAFO, pharmacologue, Nice
Pr Rémy GAUZIT, anesthésiste-réanimateur, Paris
Dr Catherine GOUJON, insitut Pasteur, Paris
Pr jean-Pierre KANTELIP, pharmacologue, Besançon
Dr Thranh LECOMPTE, maladies infectieuses,
Vandoeuvre-les Nancy
Dr Yves PEAN, biologiste, Paris
Dr France ROBLOT, maladies infectieuses, Poitiers
Pr Jean-Paul STAHL, maladies infectieuses, Grenoble
Dr Emmanuelle VARON, microbiologie, Paris
Pr Daniel VITTECOQ, maladies infectieuses, Paris
Dr Pascal VOIRIOT, maladies infecteiuses, Nancy
Dr Valérie ZELLER, rhumatologue,Paris
Groupe de lecture
Pr Brigitte AUTRAN, immunologiste, Paris,
Dr Didier ARMENGAUD, pédiatre, Paris,
Pr Jean BEYTOUT, infectiologue, Clermont-Ferrand
Dr Emmanuel GRIMPREL, pédiatre, Paris
Pr Loïc GUILLEVIN, interniste, Paris
Pr Marc TARDIEU, neuropédiatre, Paris
Pr Guy LEVERGER, pédiatre, Paris
Comité
Comité de qualification
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des HCL, Lyon
Pr Marc-André BIGARD, gastro-entérologue, Nancy
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien, représentante
des Pharmaciens de CHU, Marseille
Pr Jean DOUCET, interniste, Rouen
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante
des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier, représentant des HCL,
Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription
de l’AP-HP, Paris
Mme PAPY Emmanuelle, pharmacien, Paris
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Dr Viel Eric, centre d’évaluation de la douleur, Nîmes
La Commission d’AMM du 3 mars 2011 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection
à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée
par le Pr Gilles BOUVENOT.
Afssaps- Mars 2011
8

Résumés-abstracts
Endo A, Izumi H, Miyashita M, Taniguchi K, Okubo O, Harada K. Current efficacy of postexposure prophylaxis
against measles with immunoglobulin J Pediatr. 2001 Jun;138(6):926-8.
We assessed results after postexposure prophylaxis against measles with immunoglobulin administered
intramuscularly. Children were given 0.33 mL/kg of immunoglobulin from commercially available lots containing
various titers of measles antibody within 5 days after exposure. In children receiving immunoglobulin with a titer of <
or =16 IU/mL, 57% had clinically evident measles. Immunoglobulin preparations with higher measles antibody titers
are required.
Katz SL. Measles prevention-- just vaccinate. J Pediatr. 2002 Mar;140(3):382; author reply 382.
CDC. Postexposure prophylaxis, isolation and quarantine to control an import-associated measles outbreak- Iowa
2004. MMWR 2004; 53: 969-71
Manikkavasagan G, Ramsay M. The rationale for the use of measles post-exposure prophylaxis in pregnant women: a
review. J Obstet Gynaecol. 2009 Oct;29(7):572-5.
A review of published literature was undertaken to investigate the maternal and fetal effects of measles infection in
pregnancy and to inform the need for post-exposure prophylaxis. There is no evidence to support an association
between measles in pregnancy and congenital defects. However, the need for effective post-exposure protection is
supported by studies suggesting a high risk of severe maternal morbidity, fetal loss and prematurity. Measles in late
pregnancy can also lead to perinatal infection in the infant, which may be associated with a high mortality and the risk
of subacute sclerosing panencephalitis. UK guidance recommends using human normal immunoglobulin for
susceptible pregnant women exposed to measles. Although there is no direct evidence that this will reduce the
complications of measles in pregnancy, it may attenuate disease and therefore reduce the rate of complications.
Measures to identify women likely to be susceptible include assessment of age, vaccination history, and/or antibody
testing.
Manikkavasagan G, Brown K, Ramsay M. Re: Manikkavasagan G, Ramsay M. 2009. The rationale for the use of
measles post-exposure prophylaxis in pregnant women: a review. Journal of Obstetrics and Gynaecology 29(7):574-
577.J Obstet Gynaecol. 2010 Feb;30(2):218.
Sheppeard V, Forssman B, Ferson MJ, Moreira C, Campbell-Lloyd S, Dwyer DE, McAnulty JM. The effectiveness of
prophylaxis for measles contacts in NSW.N S W Public Health Bull. 2009 May-Jun;20(5-6):81-5.
OBJECTIVES: As international estimates of the effectiveness of post-exposure prophylaxis of measles vary, we
sought to determine the effectiveness of post-exposure prophylaxis with either vaccine or immunoglobulin in
susceptible persons with known measles contact.
METHODS: Data were obtained on all cases of measles notified in NSW between 1 March and 31 May 2006 and
their contacts. The effectiveness of prophylaxis was calculated using the cohort method.
RESULTS: During March to May 2006, 57 cases of measles were notified and 1760 measles contacts were
identified, of which 553 were classified as susceptible. The calculated effectiveness of post-exposure prophylaxis with
vaccine or immunoglobulin in preventing measles was 83.3% (95% CI: 27-96%).
CONCLUSION: Post-exposure immunisation remains an effective tool for preventing secondary cases of measles.
Shieh CC, Hsieh KH. Failure of intravenous immunoglobulin to affect the recovery of immune function after
measles. Pediatr Infect Dis J. 1989 Dec;8(12):888-91. No abstract
Barrabeig I, Rovira A, Rius C, Muñoz P, Soldevila N, Batalla J, Domínguez A. Effectiveness of measles
vaccination for control of exposed children. Pediatr Infect Dis J. 2010 Sep 14.
From the *Epidemiological Surveillance Unit of Costa Ponent, Department of Health, Generalitat of The effectiveness
of measles vaccine for postexposure prophylaxis at educational centers was investigated. A total of 166 children who
Afssaps-Mars 2011
9

shared the classroom with 10 confirmed cases during the infectious period of cases were studied. Of total susceptible
exposed children, 72% (54/75) were vaccinated and 25 contracted measles. Vaccine effectiveness in children
vaccinated within 72 hours of exposure was 90.5% (95% confidence interval, 34%-99%).
de Serres G, Boulianne N, Ratnam S, Corriveau A. Effectiveness of vaccination at 6 to 11 months of age during an
outbreak of measles. Pediatrics. 1996 Feb;97(2):232-5.
HYPOTHESIS: Monovalent measles vaccine can be administered to children 6 to 11 months of age during an
outbreak. Efficacy and effectiveness of this control measure still have to be assessed.
METHODS: During and outbreak of measles, monovalent measles vaccine was administered as part of outbreak
control to children aged 6 to 11 months. Active surveillance was used to detect cases of measles occurring during the
following month. Children who did not develop measles were tested for measles antibody before their revaccination
at 15 months of age.
RESULTS: Of 81 children 6 to 11 months of age, 56 were vaccinated and two received immunoglobulins; the latter
were excluded from the analysis. Measles occurred in 15 of the 79 children during and after the vaccination
campaign, for an overall attack rate of 19%. The attack rate among unvaccinated children was 39% (9 of 23),
compared with 11% (6 of 56) among those vaccinated (relative risk = 3.6, 95% confidence interval [CI] = 1.5 to 9.1).
All of those who sustained measles in the vaccinated group developed the disease within 10 days after vaccination.
The overall vaccine effectiveness was 73% (95% CI = 32% to 89%) when children were classified as vaccinated as
soon as they were given measles vaccine. It rose to 96% (95% CI = 72% to 99%) when children were considered
vaccinated 1 week postimmunization. Nineteen infants who were vaccinated and who did not develop measles during
the outbreak were tested for measles antibody status at 15 months of age before revaccination. All had plaque
reduction neutralizing antibody titers greater than 120.
CONCLUSION: This study confirms that measles vaccination of infants aged 6 to 11 months is an effective
intervention measure during measles outbreaks.
King GE, Markowitz LE, Patriarca PA, Dales LG. Clinical efficacy of measles vaccine during the 1990 measles
epidemic. Pediatr Infect Dis J. 1991 Dec;10(12):883-8.
Because of increased measles incidence in the United States during 1989 and 1990 and the recent finding of
genomic differences between vaccine virus and contemporary wild measles viruses, we conducted a study to
determine whether the current measles vaccine had become less effective. Household secondary attack rates for 203
California children ages 1 to 5 years were 4.2 and 77.8% for vaccinated and unvaccinated children, respectively, and
the vaccine efficacy was 95% (95% confidence interval: 89%, 97%). The protective efficacy for postexposure
vaccination and use of IG were both low, 4% (95% confidence interval: less than 0, 36%) and 8% (95% confidence
interval: less than 0, 59%), respectively. The measles vaccine efficacy found in this study is similar to those obtained
in previous years and indicates that the measles epidemic of 1989 to 1990 occurred despite high vaccine
effectiveness.
Manikkavasagan G, Ramsay M. Protecting infants against measles in England and Wales: a review. Arch Dis Child.
2009 Sep;94(9):681-5.
OBJECTIVE: To establish the most appropriate age ranges for the use of human normal immunoglobulin and MMR
vaccine as postexposure prophylaxis.
DESIGN: Review of literature and of laboratory confirmed measles cases.
SETTING: England and Wales and countries with a similar measles epidemiological profile. Patients: Women of
childbearing age and infants.
MAIN OUTCOME MEASURES: The risk of measles, maternally derived measles antibody levels and the response to
measles containing vaccines in infants.
RESULTS: By 4 to 5 months of age, only 28-45% of infants born to women from highly vaccinated populations have
protective levels of measles antibody. In the postvaccine era, between 74% and 80% of infants vaccinated between 6
and 9 months respond to vaccine, and around 67% have clinical protection from measles vaccination.
CONCLUSION: This study suggests that many infants being born in the UK will become susceptible to measles
before 6 months and will be able to respond to vaccine between 6 and 9 months of age. It is proposed that current
guidance is changed to recommend passive immunisation with human normal immunoglobulin for most infants
exposed to measles below 6 months of age. For infants aged 6 months or over exposed to measles, vaccination with
MMR may be given.
Afssaps-Mars 2011
10

Situation temporairement acceptable
Myasthénie aiguë dans les phases de poussées
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
1 à 2 g/kg/cure d’IgIV
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
Afssaps – décembre 2010 1

En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
Afssaps – décembre 2010 2

de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Afssaps – décembre 2010 3

Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
La myasthénie est une maladie auto-immune chronique se manifestant par une faiblesse musculaire
qui s'aggrave à l'effort et s'améliore au repos. Sa gravité tient au risque de complications respiratoires
qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Il s’agit d’une maladie relativement rare (environ 5 cas
pour 100 000 habitants). Elle atteint les deux sexes et peut débuter à n'importe quel âge, avec 2 pics
de fréquence : l'un avant 35 ans avec une nette prédominance féminine, l'autre après 50 ans.
Dans cette situation, Zinman (2007) a réalisé un essai randomisé en double insu contre placebo chez
52 patients. Cette étude rapporte des résultats statistiquement significatifs en faveur des IgIV. Un
autre essai (Gajdos 2005 n = 173) ne met pas en évidence de différence entre une posologie de 2
g/kg et une posologie de 1 g/kg d’IgIV.
D’autres essais n’ont pas retrouvé de différence par rapport aux échanges plasmatiques, sans
qu’aucun de ces essais n’ait formellement non plus démontré de non infériorité. Enfin, il existe des
séries publiées suggérant une amélioration chez les patients recevant les immunoglobulines
intraveineuses (Achiron 2000, n = 10 ; Cosi 1991, n = 11 ; Asura 1988, n = 9 ; Evoli 1993, n = 12).
Dans la myasthénie aiguë en poussées, les IgIV à la dose de 1 à 2 g/kg/cure auraient une efficacité
comparable à celle des échanges plasmatiques. L’administration des IgIV est plus facilement
réalisable et mieux tolérée que la plasmaphérèse.
Effet des IgIV dans la myasthénie aiguë en phase de poussées
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Gajdos
(2008)
Hilkevich
(2001)
Cochrane : 6 essais contrôlés
1/ versus placebo (n = 51)
2/ versus échanges
plasmatiques pdt 2 sem
(n = 87)
3/ cross-over versus échanges
plasmatiques (n = 12)
4/ versus placebo pdt 42 j
(n = 15) puis ouverte pdt 6 sem
5/ versus méthylprednisolone
(n = 33)
6/ IgIV 1 g/kg pdt 2 j versus 1
g/kg en prise unique (n = 173)
Ouverte
N = 11 patients mysthéniques
sévères
Efficacité : QMGS (score quantitatif de
myasthénie aiguë )
1/ IgIV versus placebo : S
2/ IgIV versus EP : NS
3/ IgIV en cross-over versus EP : NS
4/ IgIV versus placebo puis en ouvert : NS mais
tendance positive dans l’étude ouverte
5/ IgIV versus méthylprednisolone : NS
6/ IgIV 2 j versus prise unique : NS
IgIV :
20.3 ↓ S des doses de stéroïdes et de pyridostigmine
400 mg/kg/j pdt 5 mois (azathioprine)
j
2/11 : arrêt des corticoïdes
Suivi par 400
mg/kg/mois
+ stéroïdes +
pyridostigmine
Afssaps – décembre 2010 4

Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Achiron
(2000)
Cosi
(1991)
Arsura
(1988)
Ouverte
N = 10 patients myasthéniques
sévères en échec des
thérapeutiques
conventionnelles
(corticostéroïdes, ciclosporine
et azathioprine)
Ouverte
N = 37 patients myasthéniques
aigües
. n = 26 patients dans une
longue phase stationnaire et
réfractaires au traitement
conventionnel
. n = 11 patients dans une
phase aigüe de la maladie
Ouverte
N = 9 patients avec un début
d’aggravation de la myasthénie
aigüe qui se généralise
IgIV :
400 mg/kg/j pdt 5
j puis 400 mg/kg
toutes les 6 sem
IgIV :
400 mg/kg pdt 5 j
IgIV : 400mg/kg/j
pdt 5j
. n = 6 : 2 cures
. n = 2 : 3 cures
. n = 1 : 5 cures
+ n = 9 sous
anticholinesterase
pdt 2 mois et
n = 6 sous
corticoïdes pdt 2
mois.
QMGS: quantified MG clinical score
OGCCMS: Oosterhuis global clinical classification of myasthenic severity
Echelle d’Osserman : .variables de la fatigue
. longueur des muscles
. tests fonctionnels respiratoires
Bibliographie
1 an ↓ S des grades de l’échelle d’Osserman
↓ S des AC anti-récepteurs à l’acétylcholine
uniquement pdt la phase d’induction de la
rémission mais pas pdt la phase de maintien
60 j Amélioration selon l’échelle d’Oosterhuis
En 12 jours :
. 70.3 % : un degré d’amélioration
. 58.7% : 2 degrés d’amélioration
En 60 jours :
. 37.8% : persistence des 2 degrés d’amélioration
Amélioration : NS entre les 2 types de patients
220 j Critères d’évaluation : puissance musculaire,
capacité vitale, temps pour lever la tête, chaque
jambe, bras….
Echelle d’Osserman
. Après 20/23 cures : amélioration S en 4 j en
moyenne et maximale en 8 j en moyenne.
Amélioration maintenue pdt 107 j en moyenne
. AC anti récepteurs à l’acétylcholine : NS
↓ S des doses de corticoïdes : 4/6
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1988.
1. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan
23;(1):CD002277.
2. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B, Stojkovic T, Attarian S, Chevret S. Treatment of myasthenia gravis
exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial. ; Arch Neurol. 2005 Nov;62(11):1689-93.
3. Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurology. 2007
Mar 13;68(11):837-41.
4. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous
immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol. 1997 Jun;41(6):789-96.
5. Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT, Day JW, Thornton CA, Nations SP, Bryan WW, Amato AA, Freimer
ML, Parry GJ. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis-IVIG Study
Group. Muscle Nerve. 2002 Oct;26(4):549-52.
6. Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vorstrup S. Immunoglobulin treatment versus plasma exchange in patients with
chronic moderate to severe myasthenia gravis. Artif Organs. 2001 Dec;25(12):967-73
7. Hilkevich O, Drory VE, Chapman J, Korczyn AD. The use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy in
myasthenia gravis. Clin Neuropharmacol. 2001 May-Jun;24(3):173-6.
8. Achiron A, Barak Y, Miron S, Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment in refractory Myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2000
Apr;23(4):551-5.
Afssaps – décembre 2010 5

9. Cosi V, Lombardi M, Piccolo G, Erbetta A.Treatment of myasthenia gravis with high-dose intravenous immunoglobulin.
Acta Neurol Scand. 1991 Aug;84(2):81-4.
10. Arsura EL, Bick A, Brunner NG, Grob D.Effects of repeated doses of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Am
J Med Sci. 1988 May;295(5):438-43.
11. Evoli A, Palmisani MT, Bartoccioni E, Padua L, Tonali P. High-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis.
Ital J Neurol Sci. 1993 Apr;14(3):233-7.
Groupe de travail
Pr ANTOINE Jean-Christophe, neurologue, Saint-
Etienne
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, nurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 6

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Gajdos P, Chevret S, Toyka KIntravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev.
2008 Jan 23;(1):CD002277.
BACKGROUND: Myasthenia gravis is an autoimmune disease in which autoantibodies interfere with
neuromuscular transmission. As with other autoimmune diseases, people with myasthenia gravis would be
expected to benefit from intravenous immunoglobulin. OBJECTIVES: The objective of this review was to examine
the efficacy of intravenous immunoglobulin for treating exacerbations of myasthenia gravis or for chronic
myasthenia gravis. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group trials
register (March 2005) and MEDLINE (January 1966 to March 2005) using 'myasthenia gravis' and 'intravenous
immunoglobulin' as the search terms. SELECTION CRITERIA: We included all randomised or quasi-randomised
trials in which intravenous immunoglobulin was compared with no treatment, placebo or plasma exchange, in
people with myasthenia gravis. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: One author extracted the data and the two
others checked these data and the source from which they were derived. For methodological reasons, no formal
meta-analysis was performed. MAIN RESULTS: We identified five randomised controlled trials, all of which
investigated short-term benefit. The first study of 87 participants with exacerbation found no statistically significant
difference between immunoglobulin and plasma exchange after two weeks. The second study of 12 participants
with moderate or severe myasthenia gravis treated in a crossover design trial found no statistically significant
difference in the efficacy of immunoglobulin and plasma exchange after four weeks. The third study with 15
participants with mild or moderate myasthenia gravis found no statistically significant difference in efficacy of
intravenous immunoglobulin and placebo after six weeks. The fourth study terminated early. It included 33
participants with moderate exacerbations of myasthenia gravis and showed no statistically significant difference in
the efficacy of intravenous immunoglobulin and methylprednisolone. The fifth trial including 173 people with
myasthenia gravis exacerbations, showed no superiority of intravenous immunoglobulin 1 g/kg on two
consecutive days over intravenous immunoglobulin 1 g/kg on a single day. AUTHORS' CONCLUSIONS: In
severe exacerbations of myasthenia gravis, one randomised controlled trial did not show a significant difference
between intravenous immunoglobulin and plasma exchange. Another showed no significant difference in efficacy
between 1 g/kg and 2 g/kg of intravenous immunoglobulin. A further trial showed no significant difference
between intravenous immunoglobulin and oral methylprednisolone. In chronic myasthenia gravis, there is
insufficient evidence from randomised trials to determine whether intravenous immunoglobulin is efficacious.
More research is needed to determine whether intravenous immunoglobulin reduces the need for steroids as
suggested by two case series.
Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B, Stojkovic T, Attarian S, Chevret S. Treatment of myasthenia
gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial. Arch Neurol. 2005
Nov;62(11):1689-93.
BACKGROUND: The optimal dose of intravenous immunoglobulin (IVIG) in acute exacerbation of myasthenia
gravis remains unknown. Increasing the treatment duration might provide added efficacy. OBJECTIVE: To
determine the optimal dose of IVIG for treating myasthenia gravis exacerbation. DESIGN: Randomized doubleblind
placebo-controlled multicenter trial designed to demonstrate superiority of the 2 g/kg dose over the 1 g/kg
dose of IVIG, conducted between November 13, 1996, and October 26, 2002. PARTICIPANTS: One hundred
seventy-three patients aged 15 to 85 years with acute exacerbation of myasthenia gravis. INTERVENTION:
Participants were randomly assigned to receive 1 g/kg of IVIG on day 1 and placebo on day 2 (group 1) vs 1 g/kg
of IVIG on 2 consecutive days (group 2). MAIN OUTCOME MEASURE: Improvement in the myasthenic muscular
score after 2 weeks. RESULTS: The mean improvements in the myasthenic muscular scores after 2 weeks were
15.49 points (95% confidence interval, 12.09-18.90 points) in group 1 and 19.33 points (95% confidence interval,
15.82-22.85 points) in group 2. However, the difference between the 2 groups was not significant (effect size,
3.84 [95% confidence interval, -1.03 to 8.71]; P = .12). CONCLUSION: This trial found no significant superiority of
2 g/kg over 1 g/kg of IVIG in the treatment of myasthenia gravis exacerbation.
Afssaps – décembre 2010 7

Zinman L, Ng E, Bril V.IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled
trial. Neurology. 2007 Mar 13;68(11):837-41.
OBJECTIVE: We aimed to determine the effectiveness of IV immunoglobulin (IVIG) in the treatment of patients
with myasthenia gravis (MG) and worsening weakness in a randomized, placebo-controlled, masked study.
METHODS: Fifty-one patients with worsening weakness due to MG were randomized to infusion with 2 g/kg of
IVIG or an equivalent volume of IV dextrose 5% in water. The Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Score for
Disease Severity, a validated clinical composite scale, was calculated by a masked observer at baseline and days
14 and 28. RESULTS: In IVIG-treated patients, a clinically meaningful improvement in QMG Score for Disease
Severity was observed at day 14 and persisted at day 28. The greatest improvement occurred in patients with
more severe disease as defined by a QMG Score for Disease Severity greater than 10.5. CONCLUSION: This
study provides level 1 evidence for the effectiveness of IV immunoglobulin in patients with worsening weakness
due to myasthenia gravis.
Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C.Clinical trial of plasma exchange and high-dose
intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol. 1997
Jun;41(6):789-96.
We have conducted a trial to randomly assess the efficacy and tolerance of intravenous immunoglobulin (i.v.Ig) or
plasma exchange (PE) in myasthenia gravis (MG) exacerbation and to compare two doses of i.v.Ig. Eighty-seven
patients with MG exacerbation were randomized to receive either three PE (n = 41), or i.v.Ig (n = 46) 0.4 gm/kg
daily further allocated to 3 (n = 23) or 5 days (n = 23). The main end point was the variation of a myasthenic
muscular score (MSS) between randomization and day 15. The MSS variation was similar in both groups (median
value, +18 in the PE group and +15.5 in the i.v.Ig group, p = 0.65). Similar efficacy, although slightly reduced in
the 5-day group was observed with both i.v.Ig schedules. The tolerance of i.v.Ig was better than that of PE with a
total of 14 side effects observed in 9 patients, 8 in the PE group and 1 in the i.v.Ig group (p = 0.01). Although our
trial failed to show a pronounced difference in the efficacy of both treatments, it exhibited a very limited risk for
i.v.Ig. i.v.Ig is an alternative for the treatment of myasthenic crisis. The small sample sizes in our trial, however,
could explain why a difference in efficacy was not observed. Further studies are needed to compare PE with i.v.Ig
and to determine the optimal dosage of i.v.Ig.
Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT, Day JW, Thornton CA, Nations SP, Bryan WW, Amato
AA, Freimer ML, Parry GJ. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis.
Myasthenia Gravis-IVIG Study Group. Muscle Nerve. 2002 Oct;26(4):549-52.
We initiated a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin (IVIG)
treatment in myasthenia gravis (MG). Patients received IVIG 2 gm/kg at induction and 1 gm/kg after 3 weeks vs.
5% albumin placebo. The primary efficacy measurement was the change in the quantitative MG Score (QMG) at
day 42. Fifteen patients were enrolled (6 to IVIG; 9 to placebo) before the study was terminated because of
insufficient IVIG inventories. At day 42, there was no significant difference in primary or secondary outcome
measurements between the two groups. In a subsequent 6-week open-label study of IVIG, positive trends were
observed.
I.1.
Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vorstrup S. Immunoglobulin treatment versus plasma
exchange in patients with chronic moderate to severe myasthenia gravis. Artif Organs. 2001
Dec;25(12):967-73
The purpose of this study was to compare the efficacy of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment
with plasma exchange in patients suffering from moderate to severe myasthenia gravis (MG) in a stable phase.
There are no controlled studies comparing IVIG with plasma exchange in patients who despite
immunosuppressive treatment have persistent incapacitating MG symptoms. This was a controlled crossover
study. Twelve patients with generalized moderate to severe MG on immunosuppressive treatment for at least 12
months were included. The patients were evaluated clinically using a quantified MG clinical score (QMGS) before
and at follow-up visits after each treatment. One week after the treatments, the patients who received plasma
exchange treatment showed a significant improvement in QMGS compared to baseline but although some
improvement was seen after IVIG this did not reach statistical significance. Four weeks after both plasma
exchange and IVIG treatments, there was a significant improvement in QMGS compared to baseline. One week
and 4 weeks after treatment, no significant difference between the 2 treatments was found. Both treatments have
a clinically significant effect 4 weeks out in patients with chronic MG, but the improvement has a more rapid onset
after plasma exchange than after IVIG.
Afssaps – décembre 2010 8

Hilkevich O, Drory VE, Chapman J, Korczyn AD. The use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy
in myasthenia gravis. Clin Neuropharmacol. 2001 May-Jun;24(3):173-6.
The standard therapy for myasthenia gravis (MG) includes steroids and immunosuppressants, which have
delayed onset of action and significant side effects. Plasmapheresis and intravenous immunoglobulin have been
used mostly for the treatment of severe exacerbations. In the present study we examined the use of intravenous
immunoglobulin as maintenance treatment in MG. We included 11 patients with generalized myasthenia gravis.
All had severe bulbar and respiratory involvement that required mechanical ventilation in three patients.
Intravenous immunoglobulin treatment was initiated at a dose of 400 mg/kg/d for 5 days and followed by
maintenance with 400 mg/kg once monthly. Regular medications were continued as necessary. There was
significant improvement in all patients, and none required mechanical ventilation over the treatment period of 20.3
months +/- 8.3 (mean +/- SD, total patient years of treatment = 18.7). Steroid and pyridostigmine doses were
reduced significantly and steroids were discontinued in two patients. There were no serious side effects related to
intravenous immunoglobulin. These results suggest that intravenous immunoglobulin maintenance therapy is a
valid modality in patients with MG.
Achiron A, Barak Y, Miron S, Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment in refractory Myasthenia gravis. Muscle
Nerve. 2000 Apr;23(4):551-5.
Failure to induce and maintain remission in severe exacerbations of myasthenia gravis (MG), despite optimal
care, is a common problem. We evaluated the efficacy and safety of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIg)
therapy in an open-label study of 10 patients with severe generalized myasthenia and an acute deterioration
unresponsive to conventional therapy including high-dose corticosteroids, cyclosporine, and azathioprine.
Intravenous Ig at a loading dose of 400 mg/kg was administered daily for 5 consecutive days, with maintenance
IVIg treatment at a dose of 400 mg/kg, once every 6 weeks. Significant improvement occurred in all patients,
beginning at 6 +/- 2 days of treatment as measured by the Osserman scale, fatigue variables, muscle strength,
and respiratory function tests. No side effects were observed during induction of remission. Further IVIg
treatments were highly efficacious in maintaining the remission. The severity of the disease decreased by 2.5 +/-
0.8 grades of the Osserman scale over a period of 1 year (P

well to additional IVIg. IVIg can produce repeated beneficial effects in patients with MG and may be useful as an
adjunct in the management of MG.
I.2.
Evoli A, Palmisani MT, Bartoccioni E, Padua L, Tonali P. High-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia
gravis. Ital J Neurol Sci. 1993 Apr;14(3):233-7.
The effects of high-dose intravenous immunoglobulin (i.v.Ig) in 12 MG patients were studied. All patients had
severe symptoms. In two cases anti-acetylcholine receptor antibodies (anti-AChR abs) were not detectable. I.v.Ig
was administered to 9 patients already on long-term immunosuppressive therapy and to 3 patients at the
beginning of azathioprine treatment. 10 patients (83%) improved; the duration of improvement was longer in
immunosuppressed patients. Anti-AChR abs generally decreased after infusion but we did not find a constant
correlation between reduction in ab titers and clinical improvement. Side effects included one case of severe
hemolysis. In our experience i.v.Ig therapy is effective in MG. The chief indication for its use appears to be the
treatment of deterioration of the disease
Afssaps – décembre 2010 10

Situation temporairement acceptable
Syndrome de Lambert-Eaton : formes auto-immunes non paranéoplasiques
sous réserve de l’avis d’un centre de référence ou de compétence des maladies neuromusculaires.
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
IgIV : 1 g/kg/j pendant 2 jours.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours chez les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®) ;
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
Afssaps – décembre 2010 1

d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
Afssaps – décembre 2010 2

L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Afssaps – décembre 2010 3

Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Le syndrome de Lambert-Eaton est un syndrome auto-immun acquis, d'une extrême rareté
(prévalence estimée à 1/100 000), provoqué par des anticorps dirigés contre les canaux calciques
voltage-dépendants de la terminaison nerveuse. Près de la moitié des cas sont paranéoplasiques,
presque toujours associés à un cancer pulmonaire anaplasique à petites cellules.
Les IgIV peuvent avoir un effet bénéfique transitoire en alternative à la 3.4 aminopyridine, qui reste le
traitement symptomatique de cette pathologie. Elles n’ont montré leur efficacité que dans les formes
auto-immunes non paranéoplasiques ; cette situation concerne 40% des syndromes de Lambert-
Eaton (environ 10 patients en France) : une étude comparative (Bain 1996, n = 9) versus placebo a
mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la puissance musculaire.
Dans les formes auto-immunes non paranéoplasiques du syndrome de Lambert-Eaton,
l’administration d’IgIV est temporairement acceptable sous réserve de l’avis d’un centre de référence
ou de compétence des maladies neuromusculaires.
Effet des IgIV dans le syndrome de Lambert-Eaton
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Maddison
(2005)
Bain
(1996)
Cochrane
3 études dont 2 contrôlées
(avec la 3.4
diaminopyridine) et une
étude crossover versus
placebo (avec IgIV : Bain
1996)
Crossover
versus placebo
N =9
comparative
IgIV :
1 g/kg/j pdt
2 j
Etude crossover IgIV vs placebo :
. amelioration S dans les mesures de puissance
myométrique
. ↓ S des AC anti chaine de calcium
8 sem ↓ S des AC anti chaine de calcium : p = 0.028
↓ S de 3 mesures de puissance musculaire : p = 0.017
à 0.038
Amélioration maximale en 2 à 4 sem puis ↓ jusqu’à la
8 ème sem.
Afssaps – décembre 2010 4

Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1996.
1. Illa I. IVIg in myasthenia gravis, Lambert Eaton myasthenic syndrome and inflammatory myopathies: current status. J Neurol.
2005 May;252 Suppl 1:I14-8
2. Maddison P, Newsom-Davis J.Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr
18;(2):CD003279.
3. Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, Vincent A, Lang B. Effects of intravenous
immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Neurology. 1996 Sep;47(3):678-83.
Groupe de travail
Pr ANTOINE Jean-Christophe, neurologue, Saint-
Etienne
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, nNeurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 5

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Illa I.IVIg in myasthenia gravis, Lambert Eaton myasthenic syndrome and inflammatory myopathies: current
status. J Neurol. 2005 May;252 Suppl 1:I14-8
Intravenous immunoglobulin (IVIg) is an effective tool for the treatment of diseases with immune pathogenesis.
This article reviews the current knowledge of the benefits of treating with IVIg patients with myasthenia gravis
(MG), Lambert Eaton myasthenic syndrome (LEMS), dermatomyositis (DM), polymyositis (PM) and inclusion
body myositis (IBM). Myasthenia gravis: Treatment of MG with IVIg was reported to be beneficial in a number of
case series and two randomised controlled trials, in which efficacy was measured by clinical improvement using
myasthenic muscle score and decrease in anti-acetylcholine receptor antibodies (AchRAb). According to the
results, IVIg could be recommended for crisis and severe exacerbation. In many other clinical conditions, such as
response to treatment of mild or moderate exacerbation, changes in steroid dosage and before thymectomy, IVIg
has also been reported to be helpful, but no controlled trials to confirm its efficacy have been performed. Lambert-
Eaton myasthenic syndrome: A placebo-controlled crossover study reported a significant clinical improvement in
the amplitude of the resting CMAP following IVIg treatment. Further experience from case reports also indicates
that IVIg is useful in patients with LEMS, both as a short- and long-term treatment, especially when
immunosuppressive drugs are not fully effective. Inflammatory myopathies/dermatomyositis: In a double-blind
placebo-controlled crossover trial in patients with DM resistant to other treatments, IVIg was shown to produce a
significant increase of muscle strength as well as a marked improvement in immunopathological parameters in
repeated muscle biopsies (before and after IVIg). Thus, IVIg is an important therapy in patients with DM resistant
to other conventional therapies. Polymyositis: No randomised trials have been undertaken. One study showed
clinical improvement and a reduction in the need of prednisone in patients with chronic refractory PM. Inclusion
body myositis: Three controlled trials showed some muscle strength improvement, although the changes did not
reach statistical significance. However improvement in swallowing was repeatedly observed, suggesting that
some patients with severe dysphagia may derive a modest benefit from IVIg therapy. CONCLUSION: Controlled
trials indicate that in MG, LEMS, and DM, IVIg at a total dose of 2 g/kg is a highly useful therapy. Uncontrolled
trials and case reports indicate benefit in many different clinical situations, but further clinical investigation is
required.
Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst
Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003279.
BACKGROUND: Lambert-Eaton myasthenic syndrome is an autoimmune presynaptic disorder of neuromuscular
transmission. Treatments attempt to overcome the harmful autoimmune process, or to improve residual
neuromuscular transmission, in order to reverse muscle weakness. OBJECTIVES: The objective was to examine
the efficacy of treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. SEARCH STRATEGY: We searched the
Cochrane Neuromuscular Disease Group trials register (December 2004), MEDLINE (January 1966 to December
2004) and EMBASE (January 1980 to December 2004), and checked bibliographies and contacted authors to
identify additional published or unpublished data. SELECTION CRITERIA: All randomised or quasi-randomised
trials of adults and children with a diagnosis of Lambert-Eaton myasthenic syndrome, with or without small-cell
lung cancer, receiving any form of pharmacological or physical treatment. The primary outcome measure was
change in muscle strength scale score (Quantitative Myasthenia Gravis score), or limb muscle strength measured
by myometry. The secondary outcome measure was improvement in the mean amplitude of the resting
compound muscle action potentials. The mean amplitude used was the mean of all muscles tested. DATA
COLLECTION AND ANALYSIS: We identified three randomised controlled trials. MAIN RESULTS: Two controlled
trials of the effects of 3,4-diaminopyridine compared with placebo in a total of 38 patients with Lambert-Eaton
myasthenic syndrome were eligible, one of which was of crossover design. A third crossover trial compared
intravenous immunoglobulin treatment to placebo in nine patients.Two trials of 3,4-diaminopyridine reported a
significant improvement in muscle strength score, or myometric limb measurement following treatment, and a
significant improvement in resting compound muscle action potential amplitude following 3,4-diaminopyridine,
compared with placebo.A meta-analysis of the primary endpoint results was not possible because of marked
differences in primary outcome measures. However, a meta-analysis of the secondary endpoint was possible.
The overall weighted mean difference was 1.80 mV (95% confidence interval 0.82 to 2.78), favouring treatment.A
Afssaps – décembre 2010 6

crossover trial reported a significant improvement in myometric limb strength and a non-significant improvement
in change in the mean resting compound muscle action potential amplitude when patients received intravenous
immunoglobulin compared to placebo infusions. Clinical improvement lasted for up to eight weeks. AUTHORS'
CONCLUSIONS: Limited evidence from randomised controlled trials showed that either 3,4-diaminopyridine or
intravenous immunoglobulin improved muscle strength scores and compound muscle action potential amplitudes
in patients with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. There are insufficient data at present to quantify this
treatment effect. Other possible treatments have not been tested in randomised controlled trials.
Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, Vincent A, Lang B. Effects of
intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton
myasthenic syndrome. Neurology. 1996 Sep;47(3):678-83.
Intravenous immunoglobulin improves many antibody-mediated autoimmune disorders, but its mode of action is
unknown. We investigated its effects on muscle strength and on the serum titer of the calcium-channel
autoantibodies that are likely to be pathogenic in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). In a
randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial, serial indices of limb, respiratory, and bulbar muscle
strength and the serum titer of calcium-channel antibodies in nine patients were compared over an 8-week period,
using the area-under-the-curve approach, following infusion on two consecutive days of immunoglobulin at 1 g/kg
body weight/day (total dose 2.0 g/kg body weight) or placebo (equivalent volume of 0.3% albumin). Calciumchannel
antibodies were measured by radioimmunoassay using 125I-omega-conotoxin MVIIC. Direct antiidiotypic
actions of immunoglobulin were tested in this assay. Immunoglobulin infusion was followed by significant
improvements in the three strength measures (p = 0.017 to 0.038) associated with a significant decline in serum
calcium-channel antibody titers (p = 0.028). Improvement peaked at 2 to 4 weeks and was declining by 8 weeks.
Mean serum titers were unchanged at 1 week, however, and direct anti-idiotypic neutralization by immunoglobulin
was not demonstrable in vitro. We conclude that immunoglobulin causes a short-term improvement in muscle
strength in LEMS that probably results from the induced reduction in calcium-channel autoantibodies. The
reduction is not due to a direct neutralizing action of the immunoglobulin, but a delayed anti-idiotypic action
cannot be excluded. Improvement following intravenous immunoglobulin in other autoantibody-mediated
disorders may similarly be associated with decline in levels of pathogenic autoantibodies.
Afssaps – décembre 2010 7

Situation temporairement acceptable
Myosite à inclusions avec dysphagie grave
I. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
IgIV : 1 g/kg/j pendant 2 jours puis 1 fois par mois pendant 6 mois.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
Afssaps – décembre 2010 1

En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
Afssaps – décembre 2010 2

sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Afssaps – décembre 2010 3

Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Les myopathies inflammatoires (ou myosites) sont caractérisées par une inflammation des muscles
striés résultant d’une activation anormale et/ou excessive du système immunitaire, ce qui les
différencient des dystrophies musculaires progressives, congénitales ou myotoniques, des myopathies
métaboliques (myopathies mitochondriales, glycogénoses, lipidoses…), et de la myasthénie. Elles
peuvent être primitives ou d’origine infectieuse, toxique ou secondaire à une maladie de système
(collagénose, vascularite) ou à une néoplasie. La myosite sporadique à inclusions (sporadic inclusion
body myositis : s-IBM) est la plus fréquente des myopathies acquises ; elle est d'évolution progressive
après l'âge de 50 ans. Elle représenterait près de 16% des atteintes inflammatoires de l’adulte en
France. Il s'agit d'affections rares dont l'incidence annuelle est estimée entre 5 et 10 cas par million
d'habitants.
Les études comparant IgIV et placebo montrent une amélioration de certaines échelles fonctionnelles
chez certains patients.
Le traitement des myosites à inclusions avec dysphagie repose sur les corticoïdes et les lgIV à courtterme
(environ 6 mois). L’alternative est la chirurgie avec myotomie crico-pharyngienne.
Effet des IgIV dans les myosites à inclusions
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Dalakas
(1997)
Dalakas
(2001)
Walter
(2000)
Comparative
double-aveugle
contre placebo
crosss-over
N = 19
Comparative
double-aveugle
contre placebo
N = 36
Comparative
double-aveugle
contre placebo
cross-over
N = 22
IgIV
2 g/kg (2 doses
quotidiennes de 1 g /kg)
1 fois /mois pdt 3 mois
Période de sevrage
thérapeutique > 1 mois
puis permutation des
traitements
Prednisone + IgIV
(2 g /kg en 2 doses
quotidiennes de 1 g /kg)
versus prednisone +
placebo
IgIV
2 g /kg 1 fois /mois pdt
6 mois avec
permutations les 6 mois
suivant
4
mois
Amélioration S de la fonction de déglutition dans le
groupe IgIV par rapport au placebo (p < 0,05)
Force musculaire : NS
Données concernant la déglutition non communiquées
1 an Modification S des scores NSS dans chaque groupe
entre score initial et score post IgIV (grpe 1 de 24,4 à
30,6 ; grpe 2 de 30,5 à 33,1)
Echelle MRC : NS
Afssaps – décembre 2010 4

Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Sparks
(2007)
Cherin
(2002)
N = 4
N = 4 avec
troubles
œsophagiens
menaçant le
pronostic vital
Groupe 1 : IgIV puis
placebo
Groupe 2 : Placebo puis
IgIV
IgIV
1 g /kg pdt 2j
puis 400 mg /kg 1 fois
/sem pdt 3 sem
IgIV
2 g/kg 1x/mois pdt 6
mois (8 mois pour
patient 3)
-seules (patient 2)
-+prednisone (patients
1 et 3)
NSS = neuromuscular symptom and disability functional
18
mois
à 4
ans
≠ S dans les modifications à 6 mois entre grpe 1 et
grpe 2 (IgIV > placebo, p < 0,05)
- Amélioration de la force musculaire (muscles distaux
et proximaux)
- Amélioration de la motilité œsophagienne et de la
force linguale chez les patients ayant une anomalie au
TOGD
Patient 1 : amélioration clinique spectaculaire et
ablation de la sonde de nutrition entérale après la 3 ème
cure. 0 manifestation œsophagienne à 4 ans.
Patient 2 : amélioration clinique spectaculaire après la
3 ème cure. 0 manifestation œsophagienne à 2 ans.
Patient 3 : amélioration clinique progressive. Ablation
sonde à 4 mois. 0 manifestation œsophagienne à 3
ans.
Patient 4 : amélioration clinique après la 2 ème cure. 0
manifestation œsophagienne à 18 mois.
TOGD : transit oeso-gastro-duodénal
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1996.
1. Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K. Treatment of inclusion-body myositis with IVIg: a
double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1997 Mar;48(3):712-6.
2. Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, Spector S, Sivakumar K, Cupler E.A controlled study of intravenous immunoglobulin
combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology. 2001 Feb 13;56(3):323-7.
3. Walter MC, Lochmüller H, Toepfer M, Schlotter B, Reilich P, Schröder M, Müller-Felber W, Pongratz D. High-dose
immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo-controlled study. J Neurol. 2000
Jan;247(1):22-8.
4. Sparks S, Rakocevic G, Joe G, Manoli I, Shrader J, Harris-Love M, Sonies B, Ciccone C, Dorward H, Krasnewich D, Huizing
M, Dalakas MC, Gahl WA. Intravenous immune globulin in hereditary inclusion body myopathy: a pilot study.
BMC Neurol. 2007 Jan 29;7:3.
5. Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Simon A, Herson S, Eymard B. Intravenous immunoglobulin for dysphagia of
inclusion body myositis. Neurology. 2002 Jan 22;58(2):326 : no abstract available.
Groupe de travail
Pr ANTOINE Jean-Christophe, neurologue, Saint-
Etienne
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, neurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Afssaps – décembre 2010 5

Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Afssaps – décembre 2010 6

Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 7

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K. Treatment of inclusion-body myositis with
IVIg: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1997 Mar;48(3):712-6.
We randomized 19 patients with inclusion-body myositis (IBM) to a double-blind, placebo-controlled, crossover
study using monthly infusions of 2 g/kg intravenous immunoglobulin (IVIg) or placebo for 3 months. Patients
crossed over to the alternate treatment after a washout period. We evaluated responses at baseline and at the
end of each treatment period using expanded (0-10) MRC scales, the Maximum Voluntary Isometric Contraction
(MVIC) method, symptom and disability scores, and quantitative swallowing studies. We calculated the
differences in scores between IVIg and placebo from baseline to end of treatment. Of the 19 patients, 9 (mean
age, 61.2 years; mean disease duration, 5.6 years) were randomized to IVIg and 10 (mean age, 66.1 years; mean
disease duration, 7.4 years) to placebo. During IVIg the patients gained a mean of 4.2 (-16 to +39.8) MRC points,
and during placebo lost 2.7 (-10 to +8) points (p < 0.1). These gains were not significant. Similar results were
obtained with the MRC and MVIC scores when the patients crossed to the alternate treatment. Six patients had a
functionally important improvement by more than 10 MRC points that declined when crossed over to placebo.
Limb-by-limb analysis demonstrated that during IVIg the muscle strength in 39% of the lower extremity limbs
significantly increased compared with placebo (p < 0.05), while a simultaneous decrease in 28% of other limbs
was detected. The clinical importance of these minor gains is unclear. The duration of swallowing functions
measured in seconds with ultrasound improved statistically in the IVIg-randomized patients (p < 0.05) compared
with placebo. Although the study did not establish efficacy of IVIg, possibly because of the small sample size, the
drug induced functionally important improvement in 6 (28%) of the 19 patients. Whether the modest gains noted
in certain muscle groups justify the high cost of trying IVIg in IBM patients at a given stage of the disease remains
unclear.
Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, Spector S, Sivakumar K, Cupler E. A controlled study of intravenous
immunoglobulin combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology. 2001 Feb 13;56(3):323-7.
OBJECTIVE: To investigate whether the combination of intravenous immunoglobulin (IVIg) with prednisone
improves muscle strength and alters endomysial inflammation in patients with sporadic inclusion body myositis (s-
IBM). BACKGROUND: In a previous controlled trial in s-IBM, IVIg did not significantly improve strength in spite of
modest benefits in some muscle groups. The possibility that prednisone may have a synergistic effect with IVIg
prompted another controlled trial. METHODS: Thirty-six patients with biopsy-proven IBM were randomized to
receive IVIg or placebo monthly for 3 months. Before infusions, all patients were started on high-dose prednisone
for 3 months. Primary outcome measures were differences in the 1) Quantitative Muscle Strength (QMT) testing;
and 2) modified Medical Research Council (MRC) scores, between the patients randomized to IVIg + prednisone
compared with those randomized to placebo + prednisone. Repeated open muscle biopsies were performed at
random in 24 patients to determine changes in the number of autoinvasive T cells and necrotic muscle fibers.
RESULTS: Nineteen patients were randomized to IVIg + prednisone and 17 to placebo + prednisone. No
significant change was noted in muscle strength, assessed by QMT and MRC, from baseline to the 2nd, 3rd, or
4th month after treatment between the two groups. The number of necrotic fibers was reduced in the IVIg
randomized group (p < 0.01), and the mean number of CD2+ cells was significantly decreased in both groups (p <
0.0001), denoting a steroid effect. CONCLUSION: IVIg combined with prednisone for a 3-month period was not
effective in IBM. Endomysial inflammation was significantly reduced after treatment, but the reduction was not of
clinical significance.
Walter MC, Lochmüller H, Toepfer M, Schlotter B, Reilich P, Schröder M, Müller-Felber W, Pongratz D. Highdose
immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo-controlled study. J
Neurol. 2000 Jan;247(1):22-8.
Sporadic inclusion body myositis (s-IBM) is an acquired inflammatory muscle disease of unknown cause. In
general, s-IBM presents with slowly progressive, asymmetric weakness, and atrophy of skeletal muscle. There is
a mild transitory or nil responsiveness to standard immunosuppressive treatment. A controlled cross-over study of
22 s-IBM patients over 3 months showed a partial improvement in those treated with high-dose intravenous
Afssaps – décembre 2010 8

immunoglobulin therapy (IVIG) versus placebo. The present study included 22 patients aged 32-75 years and with
a mean duration of disease of 5.2+/-3.6 years. They were randomized by a double-blind, placebo-controlled,
cross-over design to monthly infusions of 2 g/kg bodyweight IVIG or to placebo for 6 months each, followed by the
alternative treatment. After 6 and 12 months the response to treatment was evaluated, using a modified Medical
Research Council scale, Neuromuscular Symptom Score (NSS), the patient's own assessment of improvement,
arm outstretched time, and electromyography. No serious side effects were seen, in particular no viral infection
and no major cardiac or neurological complications. Overall there was no progression of the disease in 90% of
patients, unlike that which might have been expected in untreated patients. A mild and significant improvement
(11%) in clinical symptoms was found using NSS, but not with other test procedures. There was a trend to mild
improvement in treated patients when using other tests. Individual responses to treatment was heterogeneous.
The validity of this study may be reduced by mismatch of groups with regard to age at onset and variability in
disease expression. The findings of this study largely confirm those of a previous IVIG trial. Treatment with IVIG
may be mildly effective in s-IBM by preventing disease progression or inducing mild improvement. Long-term
studies are needed to evaluate further the benefit of IVIG therapy in s-IBM.
Sparks S, Rakocevic G, Joe G, Manoli I, Shrader J, Harris-Love M, Sonies B, Ciccone C, Dorward H, Krasnewich
D, Huizing M, Dalakas MC, Gahl WA. Intravenous immune globulin in hereditary inclusion body myopathy: a pilot
study. BMC Neurol. 2007 Jan 29;7:3.
BACKGROUND: Hereditary Inclusion Body Myopathy (HIBM) is an autosomal recessive, adult onset, noninflammatory
neuromuscular disorder with no effective treatment. The causative gene, GNE, codes for UDP-Nacetylglucosamine
2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase, which catalyzes the first two reactions in the
synthesis of sialic acid. Reduced sialylation of muscle glycoproteins, such as alpha-dystroglycan and neural cell
adhesion molecule (NCAM), has been reported in HIBM. METHODS: We treated 4 HIBM patients with
intravenous immune globulin (IVIG), in order to provide sialic acid, because IgG contains 8 micromol of sialic
acid/g. IVIG was infused as a loading dose of 1 g/kg on two consecutive days followed by 3 doses of 400 mg/kg
at weekly intervals. RESULTS: For all four patients, mean quadriceps strength improved from 19.0 kg at baseline
to 23.2 kg (+22%) directly after IVIG loading to 25.6 kg (+35%) at the end of the study. Mean shoulder strength
improved from 4.1 kg at baseline to 5.9 kg (+44%) directly after IVIG loading to 6.0 kg (+46%) at the end of the
study. The composite improvement for 8 other muscle groups was 5% after the initial loading and 19% by the end
of the study. Esophageal motility and lingual strength improved in the patients with abnormal barium swallows.
Objective measures of functional improvement gave variable results, but the patients experienced improvements
in daily activities that they considered clinically significant. Immunohistochemical staining and immunoblotting of
muscle biopsies for alpha-dystroglycan and NCAM did not provide consistent evidence for increased sialylation
after IVIG treatment. Side effects were limited to transient headaches and vomiting. CONCLUSION: The mild
benefits in muscle strength experienced by HIBM patients after IVIG treatment may be related to the provision of
sialic acid supplied by IVIG. Other sources of sialic acid are being explored as treatment options for HIBM.
I.1.
Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Simon A, Herson S, Eymard B. Intravenous immunoglobulin for
dysphagia of inclusion body myositis. Neurology. 2002 Jan 22;58(2):326 : no abstract available.
Description de 4 cas de patients atteints de troubles oesophagiens menaçant le pronostic vital et dont les troubles
de la déglutition se sont améliorés de façon spectaculaire après administration d’IgIV seules ou en association à
un traitement corticoïde.
Afssaps – décembre 2010 9

Situation temporairement acceptable
Immunoglobulines IV
Polymyosite corticorésistante et après échec, dépendance, intolérance ou contreindication
aux immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine)
(hors situations d’urgence dans les formes graves ou sévères mettant en jeu le
pronostic vital)
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose recommandée est de 2 g/kg/mois pendant 6 mois puis demi-dose pendant 6 mois.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients traités par des médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Afssaps- décembre 2010 1

Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Afssaps- décembre 2010 2

Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Afssaps- décembre 2010 3

Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
La polymyosite est une maladie rare se caractérisant par une inflammation et une dégénérescence
des fibres constituant les muscles squelettiques. Il s'agirait d'une atteinte du collagène, peut-être d'une
maladie par hypersensibilité retardée (mécanisme auto-immunitaire). La polymyosite touche environ 2
femmes pour 1 homme, on compte 6 cas pour 100 000 personnes.
Le seul traitement connu est la corticothérapie ; ce traitement stabilise la maladie, mais ne la guérit
pas.
En cas d’échec, d’intolérance ou de dépendance ou de contre-indication aux corticoïdes, un
traitement immunosuppresseur est souvent proposé. L’association des IgIV aux immunosuppresseurs
montre des résultats intéressants (étude ouverte de Danieli 2009 et série de cas de Danieli 2009).
Il n’y a pas d’études contrôlées évaluant l’effet des IgIV dans les polymyosites cortico-résistantes mais
plusieurs publications d’études ouvertes sont toutes concordantes avec 60-70% d’efficacité.
En l’absence de gravité, la stratégie thérapeutique de prise en charge des polymyosites est la
suivante :
1) Corticoïdes
2) Immunosuppresseurs (méthotrexate ou azathioprine) en association ou non aux corticoïdes
3) IgIV en association ou non aux immunosuppresseurs + ou – des corticoïdes
Dans les cas graves mettant en jeu le pronostic vital, notamment le déficit moteur sévère et
d'installation rapide, l’atteinte viscérale sévère (pulmonaire, cardiaque), la dysphagie, la
pneumopathie de déglutition…, les immunoglobulines intraveineuses seront utilisées en association
aux immunosuppresseurs et aux corticoïdes, le délai d’action des immunoglobulines étant plus rapide
que celui des immunosuppresseurs.
Effet des IgIV dans les polymyosites cortico-résistantes et après échec dépendance,
intolérance ou contre-indication aux immunosuppresseurs
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Cherin
(2002)
Ouverte
N = 35
Après échec de :
- prednisone (n = 35),
- méthotrexate (n = 24),
IgIV :
51,4 +/- - Amélioration clinique à court terme: 25/35 (71,4
1 g /kg pdt 2 j,
13,1 mois %) : S
renouvelés ts les mois pour les - Amélioration force musculaire : S (p < 0,01)
pdt 4 à 6 mois
25 - ↓ S CPK avant la 4 ème cure d’IgIV (p < 0,01)
- Corticoïdes
patients - ↓ 50 % de la dose de prednisone : n = 35/35
Afssaps- décembre 2010 4

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Cherin
(1993)
Cherin
(1991)
Danieli
(2009)
- azathioprine (n = 13),
- cyclophosphamide (n = 4),
- cyclosporine (n = 7),
- chlorambucil (n = 1),
- plasmaphérèse (n = 8),
- lymphophérèse (n = 1)
- irradiation corporelle totale
(n = 1)
Ouverte
N = 30 (22 PM et 8 DM)
Après échec de :
- corticoïdes (n = 29),
- immunosuppresseurs (n =
28),
- plasmaphérèse (n = 8),
-irradiation corporelle totale
(n = 1)
- lymphophérèse (n = 1)
Ouverte
N = 20 (12 PM, 6 DM, 2
myosite + connectivite)
Après échec de :
- prednisone (n = 19)
- méthotrexate (n = 10)
- azathioprine (n = 6)
- cyclophosphamide (n = 3)
- chlorambucil (n = 1)
- plasmaphérèse (n = 8)
- lymphophérèse (n = 1)
- irradiation corporelle totale
(n = 1)
Ouverte
N = 7
(4 PM, 3 DM)
cortico-dépendants,
réfractaires aux corticoïdes
et/ou
immunosuppresseurs
aux
- Traitements
immunosuppresseurs :
azathioprine,
méthotrexate,
cyclophosphamide
IgIV :
3 à 6 cures mensuelles
de 2 g /kg /j
En association + ou -
avec les traitements
immunosup
presseurs
méthotrexate,
azathioprine,
cyclophosphamide)
IgIV :
1g /kg /j pdt 2j :
n = 13
ou 0,4 g /kg /j pdt 5 j :
n = 7
+ prednisone : n =15
+ méthotrexate :
n = 6
+ plasmaphérèse :
n = 1
IgIV
2g/kg/mois par cycle
de 6 mois puis tous
les 2 mois pour 3
cycles de 6 mois
+
MMF: 30 mg/kg/j per
os.
+
Prednisone : 0.25
mg/kg/j (en
moyenne) 1j sur 2
répon
deurs
41
mois
- 25/35 : rechutes : 17 mois en moyenne après la
dernière perfusion d’IgIV
Score de force musculaire (score max théorique :
88)
- Amélioration clinique : 18/30 : S
- ↑ S du score global après la 3 ème cure : p < 0,01
- Amélioration clinique : 15/20
- Absence d’amélioration : 4/20
- Aggravation : 1/20
- Amélioration force musculaire après 3 cures : p <
0,01
- ↓ doses de corticoïdes après la 3 ème cure : p<
0,05
-↓ CPK jusqu’à la 4 ème cure puis stable
Réponse complète (RC) évaluée par :
- ↑
Force musculaire d’au moins 1 grade dans
l’échelle MRC et normalisation des taux de CK
Réponse partielle (RP) : au moins l’un des 2
critères de la réponse complète
RC : 7/7
(RP : 2/7 puis RC après 3 ans de traitements par
MMF + prednisone à faible dose)
Scores :
. Echelle MRC : 58 à 82 (p < 0.02)
. Echelle Rankin : 1.4 à 2.7 (
p < 0.04)
Taux de CK : ↓ de 1869 à 153 (
p < 0.02)
Dose de prednisone : 50.7 à 6.7 mg (p < 0.02)
Danieli
2009
Choy
2005
Série de 63 cas de PM et
DM
Cochrane :
Recherche d’études pour
confirmer l’efficacité et la
Bonne tolérance
Prednisone +
Réponse complète (RC)
cyclophosphamide,
:
ou méthotrexate
Méthotrexate : 26%
Cyclophosphamide : 60 %
IgIV + MMF
IgIV + ciclosporine : 82 %
IgIV +ciclosporine
IgIV + MMF: 85 %
Manque d’étude d’efficacité et de tolérance pour confirmer l’efficacité et la tolérance
des immunosuppresseurs dans les DM et PM
Afssaps- décembre 2010 5

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
tolérance
des
immunosuppresseurs dans
les DM et PM
DM = dermatomyosite
PM = polymyosite
MMF : mycophénolate mofétil
AC = anticorps
CK : créatine kinase
MRC : Medical Research Council
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1991.
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followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study with thirty-five adult patients.
Arthritis Rheum.2002 Feb;46(2):467-74.
2. Chérin P, Herson S. Immunoglobulins or plasma exchange? New treatment methods in polymyositis and dermatomyositis:
plasma exchange and intravenous immunoglobulins. Ann Med Interne (Paris). 1993;144(8):521-5.
3. Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau P.Efficacy of intravenous gammaglobulin
therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis : an open study with 20 adult patients
Am J Med. 1991 Aug;91(2):162-8
4. Mastaglia FL, Phillips BA, Zilko PJ. Immunoglobulin therapy in inflammatory myopathies.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998
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5. Koski CL, Patterson JV. Intravenous immunoglobulin use for neurologic diseases. J Infus Nurs. 2006 May-Jun;29(3
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6. Herson S, Cherin P, Coutellier A. The association of plasma exchange synchronized with intravenous gamma globulin
therapy in severe intractable polymyositis.
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7. Jann S, Beretta S, Moggio M, Adobbati L, Pellegrini G.High-dose intravenous human immunoglobulin in polymyositis resistant
to treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Jan;55(1):60-2.
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9. Danieli MG, Spalletta C, Moretti R, Calabrese V, Marchetti A, Gabrielli A, Logullo F.Immunosuppressant treatment in
refractory myositis. Our experience. Recenti Prog Med. 2009 Oct;100(10):451-7. [Article in Italian]
10. Donofrio PD, Berger A, Brannagan TH 3rd, Bromberg MB, Howard JF, Latov N, Quick A, Tandan R. Consensus statement:
the use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular conditions report of the AANEM ad hoc committee.
Muscle Nerve. 2009 Nov;40(5):890-900.
11. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the
use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases.
Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sørensen
P, Udd B; EFNS. Eur J Neurol. 2008 Sep;15(9):893-908.
12. Choy EH, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB.Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis
and polymyositis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003643.
13. Hengstman GJ, van den Hoogen FH, van Engelen BG
Treatment of the inflammatory myopathies: update and practical recommendations. . Expert Opin Pharmacother. 2009
May;10(7):1183-90.
Groupe de travail
Pr ANTOINE Jean-Christophe, Saint-Etienne
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Afssaps- décembre 2010 6

Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr MARIETTE Xavier, interniste, Paris
Dr MASSON Charles, rhumatologue, Angers
Pr ZAHIR Amoura, interniste, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, neurologue, Toulouse
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Pr PERDRIGER Aleth, rhumatologue, Rennes
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Dr ROUSIERE Mickaël, rhumatologue, Paris
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr MARIE Isabelle, interniste, Rouen
Pr MEYER Olivier, rhumatologue, Paris
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Comité de qualification
Pr RICHÉ Christian, Président, pharmacologue, Brest
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Pr BIGARD Marc-André, Gastro-entérologue, Nancy
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Pr DOUCET Jean, Interniste, Rouen
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Dr MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
Mme PAPY Emmanuelle, pharmacien, Paris
M. ROPERS Jacques, méthodologiste, Afssaps
Dr Viel Eric, anesthésiste-réanimateur, Nîmes
La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 et du 7 octobre 2010 (actualisation du PTT) présidée par
le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la
Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Genereau T, Simon A, Maisonobe T, Eymard B, Herson S.Results
and long-term followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study
with thirty-five adult patients. Arthritis Rheum.2002 Feb;46(2):467-74.
OBJECTIVE: Polymyositis is a rare inflammatory muscular disease of unknown cause. Corticosteroids and
immunosuppressive drugs are the first choice of therapy but are not always effective and may cause serious side
effects. Many studies have shown that polyvalent intravenous immunoglobulin (IVIG) may be of interest for the
treatment of dermatomyositis. We carried out an open, prospective study to evaluate the efficacy of IVIG in
subjects with polymyositis that was refractory to traditional treatments, and we evaluated the benefits of this
therapy over a long-term period of followup. METHODS: Thirty-five adult white patients (20 female, 15 male,
mean age 43.5 years [SD 16.8]) with chronic, refractory polymyositis were treated with high doses of IVIG, after
the patients had received the following traditional treatments: prednisone (n = 35), methotrexate (n = 24),
azathioprine (n = 13), cyclophosphamide (n = 4), cyclosporine (n = 7), chlorambucil (n = 1), plasmapheresis (n =
8), lymphopheresis (n = 1), and total body irradiation (n = 1). There had been no changes in the patients'
treatment in the 2 months before the initiation of IVIG therapy, and doses were not increased during IVIG
treatment. We used preparations of polyvalent human IVIG with increased concentrations of intact IgG. The
patients received 1 gm/kg/day for 2 consecutive days per month. The mean course of treatment was 4-6 months.
The clinical assessment involved the evaluation of proximal muscle power, muscle disability scale score, and
esophageal disorders. The biochemical evaluations carried out before each treatment period were compared by
Student's t-test and nonparametric Wilcoxon test. Results were considered to be significant at P = 0.05.
RESULTS: In the short-term, significant clinical improvement was noted in 25 of the 35 patients (71.4%). Mean
muscle power was estimated before and after IVIG therapy and was found to be significantly improved (P < 0.01).
All patients had a significant biochemical response. Mean creatine kinase levels during IVIG therapy decreased
significantly before the fourth IVIG perfusion (P < 0.01). Side effects, usually minor, were noted in 6 patients. This
benefit allowed the initial prednisone dose to be reduced by >50% in all patients. The mean (+/- SD) followup time
for the 25 patients who responded favorably to IVIG treatment was 51.4 +/- 13.1 months. Twelve of these 25
Afssaps- décembre 2010 7

patients remained in full remission following their initial course of IVIG, resulting in complete stoppage of
medication in 5 patients or low doses of steroids in 7 patients. The condition of 6 patients remained improved and
no other drugs were prescribed, but the patients remained dependent on IVIG infusions. Seven of the 25 patients
who responded well to IVIG treatment relapsed at an average of 17.1 months (range 4-23 months) after the
discontinuation of IVIG. CONCLUSION: IVIG is an interesting therapy for the treatment of polymyositis, with
results showing that the condition of approximately 70% of the patients tested improved. After the discontinuation
of the IVIG therapy, the efficacy remained stable in 50% of the patients, with a followup of over 3 years.
Chérin P, Herson S. Immunoglobulins or plasma exchange? New treatment methods in polymyositis and
dermatomyositis: plasma exchange and intravenous immunoglobulins. Ann Med Interne (Paris). 1993;144(8):521-
5.
Plasma exchange (PE) and intravenous polyvalent immunoglobulins (IVIG) offer a new therapeutic approach to
polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM). Plasma exchange. The largest open study of PE was reported by
Herson et al., in 57 patients with inflammatory myopathies (33 DM, 24 PM) who were resistant to classical
treatments. The patients were described as having acute (< 6 mois, n = 38) or subacute or chronic (n = 19)
disease. There were 41 females and 16 males with a mean age of 40.4 +/- 20.5 years. The mean number of PE
was 14.8 +/- 9.2. The score of muscle function improved in 54% of the patients. A significant improvement in the
muscle test was only seen in the acute forms, particularly in severe cases with impaired swallowing. The
difference was not significant in the subacute and chronic forms. Intravenous immunoglobulins. Several recent
publications have emphasized the importance of polyvalent IVIG in the treatment of inflammatory myopathies. In
our experience, 30 patients (21 females, 9 males, mean age 44.5 +/- 18) with PM (n = 22) or DM (n = 8) were
given IVIG after unsuccessful classical therapies including corticosteroids (n = 29), immunosuppressors (n = 28),
PE (n = 8), total body irradiation (n = 1), and lymphopheresis (n = 1). Three to 6 monthly cures of 2 g/kg/cure
polyvalent IVIG were given. Clinical improvement was significant as evaluated by muscle tests in 18 of the 30
patients. Global scores for the 30 patients rose from 44.2 +/- 12.7 to 65.3 +/- 17.9 points (for a theoretical
maximum of 88 points) after the third cure (p < 0.01).
Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau P.Efficacy of intravenous
gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis : an open study with 20 adult
patients. Am J Med. 1991 Aug;91(2):162-8
PURPOSE: Polymyositis and dermatomyositis are inflammatory muscular diseases of unknown cause. Many
interventions are available to treat patients with these conditions including corticosteroids, immunosuppressive
drugs, plasmapheresis, and total body irradiation. However, these therapies are not always effective, and they
may be associated with certain serious side effects. An attempt was made to evaluate the efficacy of polyvalent
intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients with polymyositis or dermatomyositis refractory to traditional
treatment. PATIENTS AND METHODS: Twenty patients (16 women and 4 men; mean age 43 [16 SD] years), 14
with chronic refractory polymyositis and six with dermatomyositis, received high doses of IVIG because of the
failure of traditional treatments (prednisone [19], methotrexate [10], azathioprine [6], cyclophosphamide [3],
cyclosporine [3], chlorambucil [1], plasmapheresis [8], lymphopheresis [1], and total body irradiation [1]). In one
patient with positive results on picornavirus serologic testing, IVIG was the first treatment choice. IVIG therapy
was given with prednisone in 15 patients, with methotrexate in six patients, and with plasmapheresis in one
patient. There were no changes in treatment in the 2 months before the introduction of IVIG therapy and no
increases in dose during this treatment. Preparations of polyvalent human intravenous gammaglobulins with
increased intact immunoglobulin G were used. Thirteen patients received 1 g/kg daily for 2 days each month, and
seven patients received 0.4 g/kg daily for 5 days each month. The mean duration of treatment was 4 months.
RESULTS: Clinical assessment, which consisted of the measurement of proximal muscle power, and biochemical
studies were carried out before each treatment period. Significant clinical improvement was noted in 15 of the 20
patients. Mean muscle power estimated for the 20 patients before and after IVIG therapy was statistically
significantly reduced (p less than 0.01). Eighteen patients showed biochemical improvement, and two patients
with normal initial serum creatine kinase levels showed clinical improvement. Mean creatine kinase levels for the
20 patients during IVIG therapy showed a statistically significant decrease from the first IVIG perfusions (p less
than 0.01). Side effects of IVIG therapy were noted in four patients; however, these effects were mild. During IVIG
therapy, steroid doses were significantly reduced from the second or the third IVIG infusion (p less than 0.05).
CONCLUSION: IVIG is an efficacious new therapy for polymyositis and dermatomyositis and should play a role in
the treatment of these diseases, replacing or reducing steroid and immunosuppressive medications.
Mastaglia FL, Phillips BA, Zilko PJ. Immunoglobulin therapy in inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1998 Jul;65(1):107-10
Afssaps- décembre 2010 8

A prospective open label trial of add on therapy with intravenous immunoglobulin (i.v.Ig) was carried out in 16
patients with inflammatory myopathy who had continued to deteriorate or had relapsed on conventional therapy.
The response was assessed using isometric myometry, functional scales, MRC grading, and serum creatine
kinase concentrations with a three month run in period before commencement of i.v.Ig. Five of seven patients with
isolated dermatomyositis or polymyositis and all four patients with an overlap syndrome responded to i.v.Ig with
partial or complete remission of disease and normalisation of serum creatine kinase concentrations. None of five
patients with inclusion body myositis showed any functional improvement although myometry scores improved in
some muscles in one case. It is concluded that i.v.Ig is an effective therapeutic option in patients with drug
resistant polymyositis or dermatomyositis. However, further controlled trials are required to confirm the efficacy of
this form of treatment and to establish optimal doses and administration regimes.
Koski CL, Patterson J. VIntravenous immunoglobulin use for neurologic diseases. J Infus Nurs. 2006 May-
Jun;29(3 Suppl):S21-8.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) has been used primarily for immune deficiency patients, and its greatest
expansion is seen more and more in the treatment of autoimmune disorders, especially in neurology. The benefits
of IVIG treatment include its availability in all treatment centers and its ease of administration in an outpatient
setting. This article gives an overview of some autoimmune neurologic diseases and explores the clinical
evidence supporting the use of IVIG.
High-dose intravenous human immunoglobulin in polymyositis resistant to treatment.
Jann S, Beretta S, Moggio M, Adobbati L, Pellegrini G. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Jan;55(1):60-2.
Two patients were treated with treatment-resistant polymyositis with intravenous immunoglobulin over four days
at a dose of 0.4 g/kg/day. Clinical recovery followed within two months. Serum creatine kinase (CK) activity
decreased to normal, and a clear improvement in muscle strength was observed. One patient showed neither
clinical relapses nor increase in serum CK activity after 20 months. The other showed a mild increase in serum
CK activity after 24 months and was successfully retreated with intravenous immunoglobulin. There were no
significant adverse side effects.
I.
II. Intravenous immunoglobulin as add on treatment with mycophenolate mofetil in severe myositis.
Danieli MG, Calcabrini L, Calabrese V, Marchetti A, Logullo F, Gabrielli A. Autoimmun Rev. 2009 Dec;9(2):124-7.
OBJECTIVES: To report the use of intravenous immunoglobulin (IVIg) and mycophenolate mofetil (MMF) in
polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM). METHODS: We performed an open study in PM and DM with
active disease. Indications for treatment were: steroid-dependency, refractoriness to steroid and/or
immunosuppressants, and life-threatening disease. IVIg was used at 2 g/kg in monthly cycles for six months and
then each other month for other three cycles. MMF was slowly titrated to 30 mg/kg/day orally. Parameters
employed to follow patients were the Medical Research Council (MRC) scale, the modified Rankin score, CK
serum levels and daily prednisone dose. RESULTS: Seven patients were studied (4PM, 3DM). All were females,
with a mean age of 49 years. All of them achieved a complete remission and, at the last follow-up visit, significant
differences in MRC score, modified Rankin score, CK levels, and the daily maintenance prednisone dose were
documented. No relevant side effects were observed. CONCLUSION: IVIg as add on treatment with MMF is
effective in severe and refractory myositis, moreover as safe and steroid-sparing agent.
Immunosuppressant treatment in refractory myositis. Our experience
Danieli MG, Spalletta C, Moretti R, Calabrese V, Marchetti A, Gabrielli A, Logullo F. Recenti Prog Med. 2009
Oct;100(10):451-7. [Article in Italian]
We report our experience of treating polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) with prednisone and
immunosuppressants (methotrexate [MTX], cyclophosphamide [CTX], cyclosporine A [CsA], mycophenolate
mofetil [MMF] and intravenous immunoglobulins [IVIg]). We revised our series of 63 subjects with primary PM or
DM and overlap myositis, diagnosed according to the Bohan and Peter criteria. We used a standardised protocol
to evaluate patients, and assess treatment response. Complete remission was achieved in 26, 60, 82, and 85% of
subjects treated with MTX, CTX, CsA-IVIg and MMF-IVIg, respectively. Patients receiving CsA or MMF plus IVIg
had a significantly higher probability of maintaining complete remission at long-term follow-up than those treated
with immunosuppressant alone. In our experience, IVIg as add-on treatment with CsA or MMF is useful in patients
with myositis, even those with refractory or relapsed disease. We did not find any increase in the number or type
of side effects.
Afssaps- décembre 2010 9

Consensus statement: the use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular conditions report
of the AANEM ad hoc committee.
Donofrio PD, Berger A, Brannagan TH 3rd, Bromberg MB, Howard JF, Latov N, Quick A, Tandan R. Muscle
Nerve. 2009 Nov;40(5):890-900.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a therapeutic biologic agent that has been prescribed for over two decades
to treat various neuromuscular conditions. Most of the treatments are given off-label, as little evidence from large
randomized trials exists to support its use. Recently, IGIV-C has received an indication for the treatment of
chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Because of the lack of evidence, an ad hoc
committee of the AANEM was convened to draft a consensus statement on the rational use of IVIG for
neuromuscular disorders. Recommendations were categorized as Class I-IV based on the strength of the medical
literature. Class I evidence exists to support the prescription of IVIG to treat patients with Guillain-Barré syndrome
(GBS), CIDP, multifocal motor neuropathy, refractory exacerbations of myasthenia gravis, Lambert-Eaton
syndrome, dermatomyositis, and stiff person syndrome. Treatment of Fisher syndrome, polymyositis, and certain
presumed autoimmune neuromuscular disorders is supported only by Class IV studies, whereas there is no
convincing data to substantiate the treatment of inclusion body myopathy (IBM), idiopathic neuropathies, brachial
plexopathy, or diabetic amyotrophy using IVIG. Treatment with IVIG must be administered in the context of its
known adverse effects. There is little evidence to advise the clinician on the proper dosing of IVIG and duration of
therapy.
III. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases:
EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases.
Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N,
Soelberg Sørensen P, Udd B; EFNS. Eur J Neurol. 2008 Sep;15(9):893-908.
Despite high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) is widely used in treatment of a number of immunemediated
neurological diseases, the consensus on its optimal use is insufficient. To define the evidence-based
optimal use of IVIG in neurology, the recent papers of high relevance were reviewed and consensus
recommendations are given according to EFNS guidance regulations. The efficacy of IVIG has been proven in
Guillain-Barré syndrome (level A), chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (level A), multifocal
mononeuropathy (level A), acute exacerbations of myasthenia gravis (MG) and short-term treatment of severe
MG (level A recommendation), and some paraneoplastic neuropathies (level B). IVIG is recommended as a
second-line treatment in combination with prednisone in dermatomyositis (level B) and treatment option in
polymyositis (level C). IVIG should be considered as a second or third-line therapy in relapsing-remitting multiple
sclerosis, if conventional immunomodulatory therapies are not tolerated (level B), and in relapses during
pregnancy or post-partum period (good clinical practice point). IVIG seems to have a favourable effect also in
paraneoplastic neurological diseases (good practice point) [corrected],stiff-person syndrome (level A), some
acute-demyelinating diseases and childhood refractory epilepsy (good practice point).
IV. Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis.
Choy EH, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003643.
BACKGROUND: Idiopathic inflammatory myopathies are chronic skeletal diseases with significant mortality and
morbidity despite treatment by corticosteroids. Immunosuppressive agents and immunomodulatory therapy are
used to improve disease control and reduce the long-term side effects of corticosteroids. While these treatments
are used commonly in routine clinical practice, the optimal therapeutic regimen remains unclear. OBJECTIVES:
To systematically review the evidence for the effectiveness of immunosuppressants and immunomodulatory
treatments for dermatomyositis and polymyositis. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane
Neuromuscular Disease Group trials register (searched February 2002 and updated in November 2003) and
MEDLINE (January 1966 to December 2002). We checked bibliographies of identified trials and wrote to disease
experts. SELECTION CRITERIA: Randomised or quasi-randomised controlled trials including patients with
probable or definite dermatomyositis and polymyositis as defined by the criteria of Bohan and Peter or definite,
probable or mild/early by the criteria of Dalakas. Patients with inclusion body myositis should have been excluded
by muscle biopsies. Any immunosuppressant or immunomodulatory treatment including corticosteroids,
azathioprine, methotrexate, ciclosporin, chlorambucil, cyclophosphamide, intravenous immunoglobulin, interferon
and plasma exchange was considered. Primary outcome was assessment of muscle strength after at least six
months. Other outcomes were: change in disability, number of relapses and time to relapse, number of patients in
remission and time-to-remission, cumulative corticosteroid dose and serious adverse effects. DATA
COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors (EC and JH) independently selected trials for inclusion in the
review. Four authors independently assessed each study. Methodological criteria and the results of each study
Afssaps- décembre 2010 10

were recorded on data extraction forms. MAIN RESULTS: Seven potentially relevant randomised controlled trials
were identified. One trial was excluded. Three studies compared immunosuppressant with placebo control, one
trial compared one immunosuppressant (methotrexate) with another (azathioprine), another trial compared
ciclosporin A with methotrexate and the final trial compared intramuscular methotrexate with oral methotrexate
plus azathioprine. The study comparing intravenous immunoglobulin with placebo concluded that the former was
superior. Two randomised placebo-controlled trials assessing plasma exchange, leukapheresis and azathioprine
produced negative results. The fourth study compared azathioprine with methotrexate and found azathioprine and
methotrexate equally effective but methotrexate had a better side effect profile. The fifth study comparing
ciclosporin A with methotrexate and the sixth study comparing intramuscular methotrexate with oral methotrexate
plus azathioprine found no statistically significant differences between the treatment groups.
Immunosuppressants are associated with significant side effects. AUTHORS' CONCLUSIONS: This systematic
review highlights the lack of high quality randomised controlled trials that assess the efficacy and toxicity of
immunosuppressants in inflammatory myositis.
Afssaps- décembre 2010 11

Situation temporairement acceptable
Syndrome de Miller-Fisher
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
Les doses recommandées sont soit 0.4 g/kg pendant 5 jours, soit 1 g/kg pendant 2 jours.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Afssaps – décembre 2010 1

Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
Afssaps – décembre 2010 2

thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
Afssaps – décembre 2010 3

n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Le syndrome de Miller-Fisher est une variante du syndrome de Guillain-Barré caractérisée par une
ophtalmoplégie, une ataxie et une aréflexie ostéotendineuse avec une faiblesse motrice relative des
extrémités. Il s’agit d’une maladie auto-immune avec des anticorps (AC anti-GQ1b) dirigés contre la
myéline se trouvant dans les nerfs périphériques.
Etant donné que les IgIV ont l’AMM dans le Guillain-Barré, que le syndrome de Miller-Fischer est une
forme de Guillain-Barré et bien qu’il y a peu d’études de bon niveau de preuve le concernant, le
traitement par IgIV est temporairement acceptable dans cette situation.
Effet des IgIV dans le syndrome de Fisher et l’encéphalite de Bickerstaff
Auteurs Type d’étude Résultats
Overell
(2007)
Cochrane
Etudes rétrospectives de
faible effectif
Pas de conclusion possible sur l’intérêt d’un traitement
immunomodulateur dans ces syndromes
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise.
Overell JR, Hsieh ST, Odaka M, Yuki N, Willison HJ. Treatment for Fisher syndrome, Bickerstaff's brainstem encephalitis and
related disorders.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD004761
Groupe de travail
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr ANTOINE Jean-Christophe, Saint-Etienne
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Groupe de lecture
Afssaps – décembre 2010 4

Pr CLANET Michel, neurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 5

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumé-abstract
Overell JR, Hsieh ST, Odaka M, Yuki N, Willison HJ. Treatment for Fisher syndrome, Bickerstaff's brainstem
encephalitis and related disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD004761
BACKGROUND: Fisher syndrome is one of the regional variants of Guillain-Barré syndrome, characterised by
impairment of eye movements (ophthalmoplegia), incoordination (ataxia) and loss of tendon reflexes (areflexia). It
can occur in more limited forms, and may overlap with Guillain-Barré syndrome. A further variant is associated
with upper motor neuron signs and disturbance of consciousness (Bickerstaff's brainstem encephalitis). All of
these variants are associated with anti-GQ1b IgG antibodies. Intravenous immunoglobulin (IVIg) and plasma
exchange are often used as treatments in this patient group. This review was undertaken to systematically assess
any available randomised controlled data on acute immunomodulatory therapies in Fisher Syndrome or its
variants. OBJECTIVES: To provide the best available evidence from randomised controlled trials on the role of
acute immunomodulatory therapy in the treatment of Fisher Syndrome and related disorders. SEARCH
STRATEGY: We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Trials register (March 2004), MEDLINE (from
January 1966 to November 2004), EMBASE (from January 1980 to November 2004), CINAHL (from January
1982 to November 2004) and LILACS (from January 1982 to November 2004) for randomised controlled trials,
quasi-randomised trials, historically controlled studies and trials with concurrent controls. We adapted this
strategy to search MEDLINE from 1966 and EMBASE from 1980 for comparative cohort studies, case-control
studies and case series. SELECTION CRITERIA: All randomised and quasi-randomised controlled clinical trials
(in which allocation was not random but was intended to be unbiased, e.g. alternate allocation, and nonrandomised
controlled studies were to have been selected. Since no such clinical trials were discovered, all
retrospective case series containing five or more patients were assessed and summarised in the discussion
section. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: All studies of Fisher Syndrome and its clinical variants were
scrutinised for data on patients treated with any form of acute immunotherapy. Information on the outcome was
then collated and summarised. MAIN RESULTS: We found no randomised or non-randomised prospective
controlled trials of immunotherapy in Fisher Syndrome or related disorders. We summarised the results of
retrospective series containing five or more patients in the discussion section. AUTHORS' CONCLUSIONS: There
are no randomised controlled trials of immunomodulatory therapy in Fisher Syndrome or related disorders on
which to base practice.
Afssaps – décembre 2010 6

Situation temporairement acceptable
Syndrome de l’homme raide réfractaire aux anti-convulsivants ou
insuffisamment contrôlé par les anti-épileptiques
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
IgIV :1 g/kg/j, 2 j/mois pendant 3 mois
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
Afssaps – décembre 2010 1

d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
Afssaps – décembre 2010 2

L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Afssaps – décembre 2010 3

Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Le syndrome de l'homme raide (appelé aussi syndrome de Moersch-Woltman ou de stiff-man) est
caractérisé par des épisodes apparentés à de la tétanie suivis d'hypertonie progressive et
généralisée. Cette hypertonie, parfois douloureuse, prédomine au tronc et aux racines des membres.
Les accès sont souvent déclenchés par le froid ou par une émotion. L'affection se manifeste chez
l'adulte et évolue pendant des années. Une origine auto-immune est souvent évoquée devant la
présence d’anticorps anti-GAD et l’association à des maladies auto-immunes, mais le rôle précis de
ces anticorps reste à définir.
Les traitements immunomodulateurs, tels que les immunoglobulines et les échanges plasmatiques,
sont souvent utiles pour modifier l’histoire naturelle de la maladie ou diminuer les doses du traitement
symptomatique, afin d’en limiter les effets indésirables fréquents avec les posologies nécessaires à
l’amélioration des troubles.
Des séries de cas avaient suggéré l’efficacité des IgIV sur les symptômes et la qualité de vie. Un essai
randomisé a prouvé leur efficacité sur les symptômes et les capacités fonctionnelles en add-on sur le
traitement conventionnel (benzodiazépines ou autres antiépileptiques).
Il s’agit d’une situation temporairement acceptable chez des patients insuffisamment contrôlés par les
antiépileptiques.
Il est noté que l’effet des IgIV serait plus important en présence d’anticorps anti-GAD.
Effet des IgIV dans le syndrome de l’homme raide
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Dalakas
(2001)
Comparative
cross-over
versus
placebo
N = 16
IgIV :
1 g/kg/j pdt 2j/mois
pdt 3mois
1 an
- Scores de raideur : ↓ S (p =0.02)
- Scores de sensibilité intense : ↓ S puis ↑ pdt la phase
placebo
Patients ayant reçu le placebo en 1 er : scores inchangés
puis ↓ S pdt la phase IgIV (p=0.01)
11/16 : capable de marcher sans assistance et ↓
fréquence des chutes
Afssaps – décembre 2010 4

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Ces effets sont durables : 6 semaines à 1 an
Gerschlager
(2002)
Amato
(1994)
N = 6 IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 5
j/mois avec des
intervalles entre 6 et
10 semaines
5/6 ont déjà reçu
des cures d’IgIV >
72 mois avant
N = 3 IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 5 j+0.5
à 2 g/kg à 3-4 sem
d’intervalle
↓ AC anti GAD65
.
↑ S de la qualité de vie, de l’échelle analogue visuelle,
du score SF36 (douleur, état de santé mental, vitalité)
Amélioration de la marche (sans assistance), des
douleurs de dos, de la raideur, des spasmes (échelles
de sévèrité des troubles)
mais pas ↓ des AC anti GAD
Karlson
(1993)
Cantiniaux
(2006)
AC anti-GAD :
N = 3
Patients
résistants
d’autres
à
IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 5 j puis
1x/mois pdt 3mois
thérapeutiques
N = 3 - Baclofène +IgIV :
n = 1
-Baclofène
intrathécal (IgIV
inefficace): n = 1
- IgIV +
corticostéroïdes :
n = 1
glutamic acid decarboxylase (inhibent la synthèse du GABA)
- AC anti-GAD
- EMG
Amélioration dans les 3 cas
- AC anti-GAD
- AC anti-amphiphysine
-EMG
-IRM
Amélioration dans les 3 cas
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993.
1. Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy B. High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N
Engel J Med. 2001 Dec 27;345(26):1870-6.
2. Cantiniaux S, Azulay JP, Boucraut J, Pouget J, Attarian S. Stiff man syndrome: clinical forms, treatment and clinical course.
Rev Neurol (Paris). 2006 Sep;162(8-9):832-9.
3. Amato AA, Cornman EW, Kissel JT.Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immunoglobulin.
Neurology. 1994 Sep;44(9):1652-4.
4. Karlson EW, Sudarsky L, Ruderman E, Pierson S, Scott M, Helfgott SM. Treatment of stiff-man syndrome with intravenous
immune globulin.Arthritis Rheum. 1994 Jun;37(6):915-8.
5. Gerschlager W, Brown P. Effect of treatment with intravenous immunoglobulin on quality of life in patients with stiff-person
syndrome. Mov Disord. 2002 May;17(3):590-3.
Groupe de travail
Afssaps – décembre 2010 5

Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr ANTOINE Jean-Christophe, Saint-Etienne
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, neurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Par
Afssaps – décembre 2010 6

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy BHigh-dose intravenous immune globulin for stiff-person
syndrome.. N Engl J Med. 2001 Dec 27;345(26):1870-6.
BACKGROUND: Stiff-person syndrome is a disabling central nervous system disorder with no satisfactory
treatment that is characterized by muscle rigidity, episodic muscle spasms, high titers of antibodies against
glutamic acid decarboxylase (GAD65), and a frequent association with autoimmune disorders. Because stiffperson
syndrome is most likely immune-mediated, we evaluated the efficacy of intravenous immune globulin.
METHODS: We assigned 16 patients who had stiff-person syndrome and anti-GAD65 antibodies, in random
order, to receive intravenous immune globulin or placebo for three months, followed by a one-month washout
period and then by three months of therapy with the alternative agent. Efficacy was judged by improvements in
scores on the distribution-of-stiffness index and heightened-sensitivity scale from base line (month 1) to the
second and third month of each treatment phase. Direct and carryover effects of treatment were compared in the
two groups. RESULTS: Among patients who received immune globulin first, stiffness scores decreased
significantly (P=0.02) and heightened-sensitivity scores decreased substantially during immune globulin therapy
but rebounded during placebo administration. In contrast, the scores in the group that received placebo first
remained constant during placebo administration but dropped significantly during immune globulin therapy
(P=0.01). When the data were analyzed for a direct and a first-order carryover effect, there was a significant
difference in stiffness scores (P=0.01 and P

Karlson EW, Sudarsky L, Ruderman E, Pierson S, Scott M, Helfgott SM. Treatment of stiff-man syndrome with
intravenous immune globulin. Arthritis Rheum. 1994 Jun;37(6):915-8.
OBJECTIVE. To evaluate the efficacy of intravenous immune globulin (IVIG) in the treatment of stiff-man
syndrome (SMS). METHODS. An open, unblinded study of 3 patients with active disease and/or disease
refractory to treatment with diazepam and/or corticosteroids. RESULTS. All 3 bedridden patients improved
substantially shortly after infusion with IVIG and regained function. CONCLUSION. IVIG may be useful for the
treatment of SMS.
Gerschlager W, Brown P. Effect of treatment with intravenous immunoglobulin on quality of life in patients with
stiff-person syndrome. Mov Disord. 2002 May;17(3):590-3.
The therapeutic effects of intravenous immunoglobulin (IVIG) on the stiff-person syndrome (SPS) have been
described exclusively in case reports or open-label studies in terms of clinical outcomes. We investigate whether
IVIG improves quality of life (QoL) in the SPS. Six patients with the classic form of SPS completed a generic QoL
instrument, the SF-36, and a Visual Analogue Scale (VAS) before treatment as well as 2 weeks after completion
of a course of IVIG. There was significant improvement in the SF-36 subscores for pain, social functioning,
general mental health, and energy-vitality with treatment. The VAS also improved significantly. We conclude that
treatment with IVIG improves QoL in the SPS.
Afssaps – décembre 2010 8

Situation temporairement acceptable
Vascularite systémique ANCA positive en cas de rechute ou de résistance à
l'association corticoïdes et immunosuppresseurs
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose recommandée d’IgIV est de 2 g/kg chaque mois.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
Afssaps - décembre 2010 1

En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
Afssaps - décembre 2010 2

thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Afssaps - décembre 2010 3

Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
La pathogénie des vascularites systémiques associées aux anticorps anti-cytoplasme de
polynucléaires neutrophiles (ANCA) est incomplètement élucidée.
Parmi les vascularites ANCA-positives qui intéressent les vaisseaux de petit calibre, on distingue la
granulomatose de Wegener (GW), la polyangéite microscopique (MPA) et le syndrome de Churg et
Strauss (SCS). Au cours de ces pathologies, les ANCA constituent un outil précieux d'aide au
diagnostic.
Le traitement de référence des vascularites ANCA-positives, repose sur l'association de prednisone et
de cyclophosphamide. L'efficacité de ce traitement est cependant tempérée par la survenue de
rechutes dans 20 à 50 % des cas et par la fréquence élevée des effets indésirables.
Une étude comparative versus placebo (Jayne 2000) ainsi que deux études ouvertes récentes (Ito
Ihara 2006 et Martinez 2007) ont montré de bons résultats des IgIV dans le traitement des
vascularites à ANCA, avec une diminution du score de BVAS (Birmingham vasculitis activity score),
corrélée à une diminution du titre des ANCA. L’étude de Martinez évaluant la Tegéline® administrée à
22 patients a montré une rémission complète au 24 éme mois de traitement pour 8 patients.
L’usage des immunoglobulines est temporairement acceptable dans les vascularites à ANCA en cas
de rechute ou de résistance à l’association corticoïdes et immunosuppresseurs, dans l’attente d’un
dépôt d’extension d’AMM.
La place des IgIV dans la stratégie thérapeutique par rapport à l’infliximab et au rituximab, qui font
l’objet de PTT pour cette même indication, n’est pas définie à ce jour.
Effet des IgIV dans le traitement des vascularites systémiques ANCA positives
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Jayne
(2000)
Comparative,
double
aveugle,
randomisée et
vs placebo
N= 34
Sandoglobuline®
400 mg/kg/j pdt 5j
12 mois Critère de succès du traitement : réduction de 50% du score
BVAS
- Succès du traitement : (p=0.015)
. IgIV : 14/17 patients
. Placebo : 6/17 patients
- ↓ S scores BVAS :
. IgIV : J0 : 6.1
M1 : 2.9
M3 : 2
. Placebo : J0 : 5.4
M1 : 4.53
M3 : 3.1
- ↓ CRP de J0 à J15 (p=0.02) et de J0 à M1 (p=0.04) :
Afssaps - décembre 2010 4

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
. IgIV: 3.5 et 4
. Placebo : 3.8 et 0
Jayne
(1993)
Ouverte
N=26
Sandoglobuline®
400 mg/kg/j pdt 5j
- ≠ NS sur le nbre de sujets avec des ANCA positives
- ttt adjuvant similaire (prednisolone)
- Nbre d’effets indésirables :
. IgIV: 17
. Placebo : 6
1 an. - Etat clinique :
Score 2 : maladie active
Score 1 : rémission partielle
Score 0 : rémission totale
Martinez
(2007)
Richter
(1995)
Ito Ihara
(2006)
Jayne
(1996)
Ouverte
N= 22
Ouverte
N=15
ANCA positive
Ouverte
N=12
MPO-ANCA
sérique
Atteinte rénale
N=6
ANCA positive
Tegeline®
500 mg/j pdt 4 j
consécutifs par
mois durant 6
mois
IgIV
30 000 mg/j pdt
5 j
IgIV
400 mg/kg/j pdt 5 j
Sandoglobuline®
500 mg/kg/j
pdt 4 j
- Rémission totale : n=19
- Rémission partielle : n=6
- 1 mort par choc septique
- ↓ VS : de 41 à 24 mm/h
- ↓ ANCA : 17 à 7
- ↓ CRP : de 35 à 10 mg/L
- de J10 à S4 : rash cutané : n =6
- ↓ doses de cyclophosphamide de 55 à 50 mg/j et de
prednisolone de 16 à 6 mg/j.
24 mois - CRP, score BVAS 2003 permettant de définir :
.Rémission complète (CR) : BVAS=0
. Rémission partielle (PR) : ↓ symptômes cliniques et
biologiques: BVAS ↓ de 50%
.Echec thérapeutique (ET) : apparition d’un nouvel effet
secondaire
- A M6 :
. 1 ET
. 16 CR
. 2 PR
- A M9 : 13 CR
- A M24:
. 8 CR
. 1 PR
. ↓ du score BVAS de [3,25] à [0,12]
.≠ NS du score SF36 : de 39.11 à 39.94
.4/24 ANCA positives
4 sem. - Rémission totale : n=0
- Rémission partielle : n=5
- Administration répétée 1/M n’a pas montré d’amélioration
clinique
- CRP et ANCA ↓ de 50% en 1M chez 3 sujets
- Améliorations cliniques non corrélées aux valeurs de CRP
et ANCA
3 mois A M3 :
- ↓ GB : de 9820 à 7960 cellules/mm 3 (p

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Patient 4 : de 87.5 à 30
- Effet indésirable :
1 rash cutané spontanément
résolu
Arahata
(1999)
N=2
Patient 1 :
. âge = 34 ans
. SLE
. Syndrome
néphrotique
. MPO-ANCA
IgIV ?
associées à des
stéroïdes +
immunosuppres
seurs
? - Fonction rénale améliorée:
. arrêt de l’hémodialyse
. ↓ protéinurie : de 4.4 à 0.5 g/j
- MPO-ANCA : ↓ de 48 à 5 EU/mL
Tuso
(1992)
Patient 2 :
. âge = 39 ans
. SLE
. atteinte rénale
. Stéroïdes,
immunosuppres
seurs et
plasmaphérèse
inefficaces pdt
la crise rénale
N=2
Age : 66 et 14
ans
Résistance/intol
érance aux
IgIV : 12.5 g/j pdt
5 j
Puis relais par
prednisolone
azathioprine
et
Ig IV :
Patient 1 :
500 mg/kg/j pdt 4 j
. amélioration de la radio pulmonaire
. ↓ créat : 353.1 à 132 µmol/L
. ↓ C-ANCA : 162 à 62 SLI u/mL
Patient 2 :
corticoïdes et
. ↓ C-ANCA :
Cyclophospham
- A J4 : 81 à 61 SLI u/mL
ide
- 2 ème adm de 4 j : 79 à 43 SLI u/mL
1 : Jayne DRW et al. ANCA and the prediction of relapse. Q. J. Med. 1995; 88:127-33
AC : anticorps
BVAS : Birmingham
vasculitis activity score
Créat : concentration de
créatinine sérique
CRP : C-reactive protein
DEI: Disease Extend
Index
GB : globules blancs
GR : globules rouges
Ht : hématocrite
Hosp. : Hospitalisation
IU : unités
internationales
J : jour
M : mois
Nbre : nombre
Pla : groupe placebo
Pdt : pendant
S : significatif
Sem. : Semaine
Trt : traitement
VS : vitesse de
sédimentation
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1991.
1. Jayne DR, Chapel H, Adu D, Misbah S, O'Donoghue D, Scott D, Lockwood CM. Intravenous immunoglobulin for ANCAassociated
systemic vasculitis with persistent disease activity. QJM. 2000 Jul;93(7):433-9
2. Jayne DR, Lockwood CM.Pooled intravenous immunoglobulin in the management of systemic vasculitis. Adv Exp Med Biol.
1993;336:469-72.
3. Martinez V, Cohen P, Pagnoux C, Vinzio S, Mahr A, Mouthon L, Sailler L, Delaunay C, Sadoun A, Guillevin L; Intravenous
immunoglobulins for relapses of systemic vasculitides associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: results of a
multicenter, prospective, open-label study of twenty-two patients. French Vasculitis Study Group. Arthritis Rheum. 2008
Jan;58(1):308-17
4. Richter C, Schnabel A, Csernok E, De Groot K, Reinhold-Keller E, Gross WL. Treatment of anti-neutrophil cytoplasmic
antibody (ANCA)-associated systemic vasculitis with high-dose intravenous immunoglobulin. Clin Exp Immunol. 1995
Jul;101(1):2-7.
Afssaps - décembre 2010 6

5. Ito-Ihara T, Ono T, Nogaki F, Suyama K, Tanaka M, Yonemoto S, Fukatsu A, Kita T, Suzuki K, Muso E. Clinical efficacy of
intravenous immunoglobulin for patients with MPO-ANCA-associated rapidly progressive glomerulonephritis. Nephron Clin
Pract. 2006;102(1):c35-42. Epub 2005 Sep 19.
6. Jayne DR, Lockwood CM. Intravenous immunoglobulin as sole therapy for systemic vasculitis. Br J Rheumatol. 1996
Nov;35(11):1150-3.
7. Arahata H, Migita K, Izumoto H, Miyashita T, Munakata H, Nakamura H, Tominaga M, Origuchi T, Kawabe Y, Hida A,
Taguchi T, Eguchi K.Successful treatment of rapidly progressive lupus nephritis associated with anti-MPO antibodies by
intravenous immunoglobulins. Clin Rheumatol. 1999;18(1):77-81.
8. Tuso P, Moudgil A, Hay J, Goodman D, Kamil E, Koyyana R, Jordan SC.Treatment of antineutrophil cytoplasmic
autoantibody-positive systemic vasculitis and glomerulonephritis with pooled intravenous gammaglobulin. Am J Kidney Dis.
1992 Nov;20(5):504-8.
Groupe de travail
Pr BARDIN Thomas, rhumatologue, Paris
Pr CHAUVELOT-MOACHON Laurence,
pharmacologue, Paris
Dr FLOUVAT Bernard, pharmacien, Paris
Pr HATRON Pierre-Yves, interniste, Lille
Pr JACQUOT Christian, pharmacologue, Paris
Dr MASSON Charles, rhumatologue, Angers
Dr ROUDIER Jean, rhumatologue, Marseille
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps - décembre 2010 7

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Jayne DR, Chapel H, Adu D, Misbah S, O'Donoghue D, Scott D, Lockwood CMIntravenous immunoglobulin for
ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity.. QJM. 2000 Jul;93(7):433-9
Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a potential alternative treatment for anti-neutrophil cytoplasm antibody
(ANCA)-associated systemic vasculitis (AASV) with less toxicity than conventional immunosuppressive agents.
This randomized, placebo-controlled trial aimed to investigate the efficacy of a single course of IVIg (total dose 2
g/kg) in previously-treated AASV with persistent disease activity in whom there was an intention to escalate
therapy. Vasculitic activity was monitored by the Birmingham vasculitis activity score (BVAS), C-reactive protein
(CRP) and ANCA levels. Treatment response was defined as a reduction in BVAS of more than 50% after 3
months, and there was an intention to keep doses of concurrent immunosuppressive drugs unchanged during this
period; follow-up continued to 12 months. Seventeen patients were randomized to receive IVIg and 17 to receive
placebo. Treatment responses were found in 14/17 and 6/17 of the IVIg and placebo groups, respectively
(p=0.015, OR 8.56, 95%CI 1.74-42.2). Following infusion of trial medication, greater falls in CRP were seen at 2
weeks (p=0.02) and 1 month (p=0.04) in the IVIg group. No differences were observed between ANCA levels or
cumulative exposure to immunosuppressive drugs, and after 3 months there were no differences in CRP levels or
disease activity between the IVIg and placebo groups. Seventeen adverse effects occurred after IVIg and six after
placebo: they were mostly mild, although reversible rises in serum creatinine occurred in four from the IVIg group.
A single course of IVIg reduced disease activity in persistent AASV, but this effect was not maintained beyond 3
months; mild, reversible side-effects following IVIg were frequent. IVIg is an alternative treatment for AASV with
persistent disease activity after standard therapy.
Jayne DR, Lockwood CM.Pooled intravenous immunoglobulin in the management of systemic vasculitis. Adv Exp
Med Biol. 1993;336:469-72.
Investigation into the therapeutic use of intravenous immunoglobulin (IVIg) in systemic vasculitis was prompted by
the detection of anti-idiotype antibodies reactive with ANCA in IVIg and the proven ability of IVIg to reduce the
incidence of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease. The efficacy and safety of IVIg (Sandoglobulin) was
assessed in an open study of 26 patients with active systemic vasculitis. Eight weeks after IVIg 13 patients were
in full and 13 in partial remission, clinical benefit was maintained in 18 twelve months later and was reflected by
changes in C-reactive protein and ANCA.
Martinez V, Cohen P, Pagnoux C, Vinzio S, Mahr A, Mouthon L, Sailler L, Delaunay C, Sadoun A, Guillevin L;
French Vasculitis Study Group.Intravenous immunoglobulins for relapses of systemic vasculitides associated with
antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: results of a multicenter, prospective, open-label study of twenty-two
patients. Arthritis Rheum. 2008 Jan;58(1):308-17
Objective: To evaluate, at 9 and 24 months, efficacy and safety of intravenous immunoglobulins (IVIg)
administered for 6 months to treat relapses of Wegener’s granulomatosis (WG), microscopic polyangiitis (MPA)
occurring under treatment or during the year following corticosteroids and/or immunosuppressants
discontinuation. Patients and methods: Enrolled patients received add-on IVIg (0.5 g/kg/d/4 d) monthly for 6
months and were assessed every 3−6 months. Corticosteroids could be maintained or reintroduced at relapse;
immunosuppressants could be continued but not reintroduced. At month 9 (end point) and 24 (follow-up) the
following information was collected: complete, or partial remission, relapse assessed with BVAS 2003, IVIg
tolerance and safety. Results: Twenty-two Caucasians patients were included: 19 WG, 3 MPA; 7 men, 15 women;
median duration of systemic vasculitis: 27 [range: 7–109] months; age 53 [range: 19–75] years; BVAS 11 [range:
3–25]; 21/23 were ANCA-positive at entry. At inclusion, 21/22 patients were taking steroids and/or
immunosuppressants; all relapses were treated with those drug(s) and IVIg. All patients initially responded to IVIg:
13 complete remissions, 1 partial remission, 7 had relapsed by month 9; 8/14 responses persisted at month 24.
Seven patients had minor side effects. Conclusion: IVIg were able to induce complete remissions of relapsed
ANCA-associated vasculitides in 13/22 patients at month 9. Because of their safety and good tolerance, IVIg
could be included in a therapeutic strategy comprising other drugs to treat relapses.
Richter C, Schnabel A, Csernok E, De Groot K, Reinhold-Keller E, Gross WL. Treatment of anti-neutrophil
cytoplasmic antibody (ANCA)-associated systemic vasculitis with high-dose intravenous immunoglobulin. Clin Exp
Immunol. 1995 Jul;101(1):2-7.
Afssaps – décembre 2010 8

In this uncontrolled study 15 patients with ANCA-associated systemic vasculitis, who were poor responders to
conventional therapy, were treated with single or multiple courses of intravenous immunoglobulin (IVIG), 30 g/day
over 5 days. Clinical and serological evaluation was performed before and 4 weeks after IVIG. Six of the 15
patients experienced clinically significant benefit from IVIG. Improvement was confined to single organ
manifestations (skin, ENT findings), no improvement was seen with conjunctivitis and scleritis, pericarditis or
nephritis. No patient experienced complete remission after IVIG. Repeated courses of IVIG at 4-week intervals
were no more effective than single courses. In six anti-proteinase 3 (PR3)-positive patients pretreatment sera
were incubated with F(ab')2 fragments of the IVIG preparation in vitro to measure the inhibitory effect of IVIG on
anti-PR3 activity. An inhibition of anti-PR3 activity by 25-70% was observed; this did not correlate with clinical
effects. Approximately 40% of patients benefited from IVIG treatment, though complete remission of disease
activity did not occur. Neither clinical characteristics nor the inhibitory effect of the IVIG preparation on serum anti-
PR3 activity in vitro predicted clinical response to this treatment modality.
Ito-Ihara T, Ono T, Nogaki F, Suyama K, Tanaka M, Yonemoto S, Fukatsu A, Kita T, Suzuki K, Muso E. Clinical
efficacy of intravenous immunoglobulin for patients with MPO-ANCA-associated rapidly progressive
glomerulonephritis. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c35-42
BACKGROUND: To determine whether intravenous immunoglobulin (IVIg) can control disease activity in patients
with myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)-associated rapidly progressive
glomerulonephritis (RPGN). METHODS: Twelve patients with serologically and histologically confirmed MPO-
ANCA-associated RPGN (7 men, 5 women; mean age 71 +/- 3 years) received IVIg (400 mg/kg/day) alone for 5
days. The effects of IVIg were evaluated by white blood cell counts, serum C-reactive protein levels, Birmingham
Vasculitis Activity Score, rate of change in reciprocal creatinine (1/Cre), and plasma tumor necrosis factor-alpha
levels after IVIg administration. Corticosteroids with or without cyclophosphamide were commenced after IVIg.
RESULTS: After IVIg treatment, a significant decrease was observed in white blood cell count (p < 0.05), C-
reactive protein values (p < 0.001), and Birmingham Vasculitis Activity Score (p < 0.001) concomitant with the
amelioration of systemic symptoms. The rate of change in 1/Cre significantly improved (p < 0.05). Plasma tumor
necrosis factor-alpha levels that were significantly elevated in patients before IVIg compared with normal controls
(p < 0.0001), rapidly declined after IVIg with a significant reduction (p < 0.05). Three months post-treatment with
IVIg, all patients showed improvement of disease without serious infectious complications. CONCLUSION: IVIg is
a potential component of remission induction therapy for patients with MPO-ANCA-associated RPGN.
Jayne DR, Lockwood CM. Intravenous immunoglobulin as sole therapy for systemic vasculitis. Br J Rheumatol.
1996 Nov;35(11):1150-3.
High-dose, pooled, i.v. immunoglobulin (IVIg) is a potential, alternative treatment for Wegener's granulomatosis
(WG) and microscopic polyangiitis (MPA) which has shown promise in the treatment of refractory disease when
administered with continuing immunosuppression. This study of six new patients with antineutrophil cytoplasmic
antibody (ANCA)-positive vasculitis and early disease, without threatened vital organ function, examined the
therapeutic response to treatment with IVIg alone. IVIg was well tolerated and all six patients had early reductions
in disease activity. Four entered full, clinical remission which lasted for at least 1 yr, while in two the responses
were partial and transient, and they subsequently required conventional treatment. After 16-48 months of followup,
two of the four patients in full remission relapsed, but the other two have remained well.
High-dose pooled immunoglobulin in the therapy of systemic vasculitis. Trans Assoc Am Physicians. Jayne DR,
Lockwood CM. 1991;104:304-12.
Arahata H, Migita K, Izumoto H, Miyashita T, Munakata H, Nakamura H, Tominaga M, Origuchi T, Kawabe Y,
Hida A, Taguchi T, Eguchi K. Successful treatment of rapidly progressive lupus nephritis associated with anti-
MPO antibodies by intravenous immunoglobulins. Clin Rheumatol. 1999;18(1):77-81.
We report a case of systemic lupus erythematosus (SLE) associated with crescentic glomerulonephritis and
myeloperoxidase-specific anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (MPO-ANCA). A 34-year-old Japanese female
patient diagnosed with SLE developed rapidly progressive renal failure and nephrotic syndrome. Haemodialysis
was required to restore renal function. Methylprednisolone pulse therapy followed by plasmapheresis did not
suppress the progression of renal failure, so she was treated with high-dose intravenous immunoglobulin (IV-IG)
therapy, which was well tolerated and effectively prevented renal failure. A renal biopsy showed diffuse
proliferative lupus nephritis (WHO classification IVc) with predominant crescent formation and scant
subendothelial immune deposits. These findings indicate that, in addition to lupus nephritis, which usually results
from the deposition of circulating or locally formed immune complexes, MPO-ANCA may be involved in the
pathogenesis of crescentic glomerulonephritis. Furthermore, we propose that IV-IG is an effective therapy for
MPO-ANCA-related renal crisis in lupus nephritis.
Afssaps – décembre 2010 9

Tuso P, Moudgil A, Hay J, Goodman D, Kamil E, Koyyana R, Jordan SC. Treatment of antineutrophil cytoplasmic
autoantibody-positive systemic vasculitis and glomerulonephritis with pooled intravenous gammaglobulin. Am J
Kidney Dis. 1992 Nov;20(5):504-8.
Antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA) is considered a serological marker for disease activity in patients
with ANCA(+) systemic vasculitis. Recently, ANCA has been implicated as a pathogenic antibody that may be
associated with neutrophil degranulation and release of lytic enzymes. Since intravenous gammaglobulin (IVIG) is
known to contain antiidiotypic antibodies to ANCA, which could decrease the activity of the later, we chose to treat
two patients with symptomatic ANCA(+) systemic vasculitis and glomerulonephritis with high-dose IVIG. The first
patient, a 66-year-old man, developed rapidly progressive renal failure despite treatment with intravenous (IV)
cyclophosphamide. The second patient, a 14-year-old boy, had relapsed 3 months after cessation of treatment
with prednisone and cyclophosphamide. Both patients improved dramatically after treatment with IVIG, with the
former recovering renal function within 11 days of therapy. In both patients, a concomitant reduction in serum
ANCA titers was also observed. The second patient is currently in a sustained remission 14 months after his last
IVIG dose on no other medication. These cases provide clinical evidence that IVIG has therapeutic benefit in
modifying the immune-mediated injury associated with ANCA(+) systemic vasculitis and glomerulonephritis. In
addition, IVIG may provide an additional safe therapeutic option to clinicians treating patient's with ANCA(+)
vasculitis and glomerulonephritis who are not responsive to or are experiencing toxicity from conventional
therapy.
Afssaps – décembre 2010 10

Situation temporairement acceptable
Maladie de Willebrand acquise, notamment associée à une gammapathie
monoclonale IgG (MGUS IgG), en cas d’échec ou d’intolérance à la
desmopressine et/ou aux concentrés de vWF
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La posologie recommandée est de 2 g/kg (1g/kg pendant 2j ou 0.4g/kg/j pendant 5j) répartie en 2 à 5
jours.
Les IgIV sont inefficaces en cas de MGUS IgM.
Une dose de 1 g/kg sur 24 h ou de 2 g/kg sur 48h peut être répétée toutes les 3 semaines en fonction
de l’activité du facteur de von Willebrand.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque étant les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Afssaps - décembre 2010 1

Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
Afssaps - décembre 2010 2

L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Afssaps - décembre 2010 3

Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
La maladie de Willebrand acquise recouvre des entités physiopathologiques différentes caractérisées
par la baisse des concentrations plasmatiques des facteurs VIII et de Willebrand.
L’analyse des données de la littérature ne trouve que des études ouvertes ou rétrospectives de petits
effectifs montrant une efficacité des IgIV d’environ 30% chez une majorité de patients avec IgG MGUS
(Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance) non répondeurs à la desmopressine et/ou
aux concentrés de vWF.
Par ailleurs, les guidelines du NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute, USA) recommandent
l’utilisation des IgIV en dernière intention après échec de la desmopressine et/ou des concentrés de
vWF pour contrôler les saignements qui engagent le propostic vital.
Effet des IgIV dans les anticoagulations acquises par auto-AC
Auteurs Type d’étude Posologie Critères
d’évaluation
Yamamoto
(2007)
Mohri
(1998)
Revue de
44 études publiées entre
1965 et 2005
Patients avec AC anti-F
VIII ou syndrome de von
Willebrand acquis
Rétrospective
N = 25
Patients avec une maladie
de von Willebrand acquise
8/25 ont des AC anti vWF
de type IgG
IgIV :
0,4 g /kg /j pdt 5 j
Desmopressine
IgIV :
0,3 g/kg pdt 3j
Efficacité
-AC antifacteur
VIII
Rémission totale
(RT) : disparition
de l’AC
Réponse partielle
(RP) : diminution
du titre d’AC d’au
moins 25 %
Echec : autres
situations que RT
et RP
Activités des
FVIII
vWF
Résultats
Efficacité
- AC anti facteur VIII : RT et avec
bénéfice clinique IgIV seules 30 % (11
cas sur 35)
Ig IV + ttt immunosuppresseur 70 %
(33 /45)
-Syndrome de von Willebrand acquis.
Efficacité estimée à 30 %
Réponse rapide
Tolérance
Effets indésirables et complications
graves rares
4/8 (50%): non-répondeurs à la
desmopressine
1/16 (6%) : non répondeur
IgIV efficaces chez 1 patient non
répondeur à la desmopressine
Afssaps - décembre 2010 4

Auteurs Type d’étude Posologie Critères
d’évaluation
Macik N = 2 IgIV :
FVIII
(1988)
1g/kg/j pdt 2j vWF
Federici
(2005)
Federici
(1998)
Revue de quelques cas
et données
rétrospectives du registre
international des patients
atteints de maladie de von
Willebrand acquise
N = 10
Patients MGUS dont 5 IgG
MGUS et 2 IgM MGUS
IgIV :
1 g/kg/j pdt 2 j ou
0,4 g/kg/j pdt 5 j et
doses répétées
d’IgIV pdt 21 j
IgIV :
1 g/kg/j pdt 2 j puis 1
g/kg tous les 21j
chez 2 patients IgG
MGUS
MGUS : monoclobal gammopathy of uncertain signifiance
AC anti FVIII
AC anti vWF
FVIII
vWF
Temps
saignement
de
Résultats
A J2 :
↑ FVIII et vFW
63/186 patients du registre ont reçu
des IgIV
21/63 (33%) ont bien répondu aux IgIV
13/21 (62%) des répondeurs ont des
AC anti FVIII et vWF.
Amélioration rapide des activités des
FVIII et vWF et du temps de
saignement chez les patients IgG
MGUS
Pas d’amélioration chez les patients
IgM MGUS
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1988.
1. Yamamoto K, Takamatsu J, Saito H. Intravenous immunoglobulin therapy for acquired coagulation inhibitors: a critical review.
Int J Hematol. 2007 May;85(4):287-93.
2. Mohri H, Motomura S, Kanamori H, Matsuzaki M, Watanabe S, Maruta A, Kodama F, Okubo T.Clinical significance of
inhibitors in acquired von Willebrand syndrome. Blood. 1998 May 15;91(10):3623-9
3. Federici AB. Use of intravenous immunoglobulin in patients with acquired von Willebrand syndrome.
Hum Immunol. 2005 Apr;66(4):422-30
4. Macik BG, Gabriel DA, White GC 2nd, High K, Roberts H.The use of high-dose intravenous gamma-globulin in acquired von
Willebrand syndrome. Arch Pathol Lab Med. 1988 Feb;112(2):143-6.
5. Federici AB, Stabile F, Castaman G, Canciani MT, Mannucci PM.Treatment of acquired von Willebrand syndrome in patients
with monoclonal gammopathy of uncertain significance: comparison of three different therapeutic approaches. Blood. 1998 Oct
15;92(8):2707-11.
6. Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco-Johnson MJ, Montgomery RR, Ortel TL, Rick ME, Sadler JE, Weinstein M, Yawn
BP. Von Willebrand disease (VWD) : evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and
Blood Institute (NHLBI) Expert Panel Report (USA). Haemophilia 2008; 14 : 171-232.
Groupe de travail
Dr ALADJIDI Nathalie, hémato-onco-pédiatre,
Bordeaux
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIFFOLEAU Anne, biologiste, Nantes
Dr DEBRE Marianne, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Dr DONADIEU Jean, hémato-onco-immuno-pédiatre,
Paris
Pr FAIN Olivier, interniste Paris
Pr GLOTZ Denis, néphrologue, Paris
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Dr LARROCHE Claire, interniste, Paris
Dr MADELAINE Isabelle, pharmacien, Paris
Pr POLLACK Benoît, hématologue, Grenoble
Dr ROTHSCHILD Chantal, hématologue, Paris
Pr SIE Pierre, hématologue, Toulouse
Pr WAHL Denis, interniste et vasculaire, Nancy
Groupe de lecture
Pr BLETRY Olivier, interniste, Paris
Pr DHOTE Robin, interniste, Paris
Afssaps - décembre 2010 5

Pr GODEAU Bertrand, interniste, Paris
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Pr LECOMPTE Thomas, hématologue, Nancy
Pr LE PARC Jean-Marie, rhumatologue, Paris
Pr LEVERGER Guy, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux
Pr TRON François, hématologue, Rouen
Pr VIALLARD Jean-François, interniste, Bordeaux
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps - décembre 2010 6

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Yamamoto K, Takamatsu J, Saito HIntravenous immunoglobulin therapy for acquired coagulation inhibitors: a
critical review. . Int J Hematol. 2007 May;85(4):287-93.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy has been used for autoimmune diseases and disorders involving
autoantibodies, including coagulation inhibitors. In this review, we have evaluated the efficacy and safety of IVIG
therapy for acquired coagulation inhibitors, including factor VIII inhibitor, and for acquired von Willebrand
syndrome on the basis of 44 reports published between 1965 and 2005. Among 35 patients with factor VIII
inhibitor, we estimated the efficacy of IVIG therapy alone (which includes complete remissions and partial
responses with a clinical benefit) to be 30% (11 cases), whereas the response to combination therapy with IVIG
plus immunosuppressive agents (eg, corticosteroid, cyclophosphamide) seemed to be better (approximately 70%,
33/45 cases) than with IVIG therapy alone. In acquired von Willebrand syndrome, the efficacy of IVIG therapy was
estimated to be 30%. The response to IVIG therapy appears to occur rapidly, and coagulation inhibitors seem to
be neutralized immediately. Moreover, severe complications or side effects rarely occur during IVIG treatment.
IVIG therapy thus may be considered one choice for treating acquired coagulation inhibitors, although its efficacy
improves when used in combination with immunosuppressive agents.
Mohri H, Motomura S, Kanamori H, Matsuzaki M, Watanabe S, Maruta A, Kodama F, Okubo T. Clinical
significance of inhibitors in acquired von Willebrand syndrome. Blood. 1998 May 15;91(10):3623-9
Of 260 patients enrolled, 25 patients (9.6%) were associated with acquired von Willebrand syndrome (AvWS). We
studied 25 patients with AvWS, retrospectively. AvWS was diagnosed by reduced levels of von Willebrand factor
(vWF) (decrease of von Willebrand factor antigen [vWF:Ag] and von Willebrand ristocetin cofactor [vWF:RCoF]), a
decrease of ristocetin-induced platelet agglutination (RIPA), sometimes decreased high-molecular-weight
multimers, and prolonged bleeding time with neither prior nor family histories of bleeding problems and the
evidence of normal vWF:RCoF in their families. The inhibitor of vWF was determined by mixing patient plasma
with pooled normal plasma. Eight patients in this study had the inhibitors to vWF that were of the IgG class; the
subclasses were IgG1 (7 cases) and IgG2 (1 case). Multimeric analysis of vWF showed selective loss of large
multimers in most patients with AvWS similar to that of congenital type-2 von Willebrand disease (vWD). All
inhibitors blocked ristocetin-mediated vWF binding to platelets. Five out of 6 IgGs evaluated here recognized the
39/34-kD fragment (residues 480/481-718) and Fragment III (residues 1-1365) that implied binding domain of
glycoprotein Ib (GPIb), whereas 1 recognized Fragment I (residues 911-1365). A close relationship was found
between the presence of the inhibitor and bleeding tendency. Of the 7 patients with inhibitors, 6 patients (86%)
had a bleeding tendency, as well as 1 of the 15 patients without inhibitors (6%). The efficacy of treatment of
underlying diseases and/or therapy with deamino D-arginine vasopressin (DDAVP) for the treatment of AvWS
also depends on the presence of an inhibitor. Four of 8 patients with inhibitors (50%) had poor response to
treatment of the underlying disease and/or therapy with DDAVP, as well as 1 of the 16 patients without inhibitors
(6%). These results indicate that patients with AvWS developing inhibitors to vWF are likely to have bleeding
problems and might be resistant to treatment of underlying diseases and/or therapy with DDAVP for bleeding to
AvWS. We also showed evidence that intravenous immunoglobulin therapy (0.3 g/kg, 3 days) was effective to
correct a hemostatic defect and manage severe bleeding in a patient with AvWS developing inhibitors. We might
consider an additional treatment including expensive high-dose immunoglobulin therapy when uncontrollable
bleeding is continued after the treatment of the underlying diseases and/or therapy with DDAVP.
Federici AB. Use of intravenous immunoglobulin in patients with acquired von Willebrand syndrome. Hum
Immunol. 2005 Apr;66(4):422-30.
Acquired von Willebrand syndrome (AVWS) is a rare bleeding disorder with laboratory findings similar to those for
congenital von Willebrand disease. Unlike the congenital form, AVWS usually occurs in individuals with no
personal or family history of bleeding disorders. According to an international registry, AVWS is mainly associated
with lymphomyeloproliferative, immunologic, and cardiovascular disorders, as well as with solid tumors and other
Afssaps – décembre 2010 7

miscellaneous conditions; however, the prevalence of AVWS in these underlying disorders is still unknown. von
Willebrand factor (VWF) is synthesized normally in most AVWS patients, and the low plasma VWF levels are from
its accelerated removal from plasma by five different mechanisms, including autoantibodies. Because of the
reduced half-life of endogenous-exogenous plasma VWF, bleeding of AVWS cannot be managed with
desmopressin or factor VIII/VWF concentrates. Clinical use of intravenous immunoglobulin (IVIg) in AVWS has
been reported since 1988. IVIg is most effective in AVWS with type immunoglobulin (Ig) G monoclonal
gammopathies of undetermined significance and in other cases with IgG autoantibodies. IVIg can correct factor
VIII and von Willebrand factor complex activities for about 15-20 days, and repeated injections induce remission
of AVWS in these patients. Prospective studies are required to evaluate the efficacy and safety of IVIg in AVWS.
Macik BG, Gabriel DA, White GC 2nd, High K, Roberts H. The use of high-dose intravenous gamma-globulin in
acquired von Willebrand syndrome. Arch Pathol Lab Med. 1988 Feb;112(2):143-6.
Acquired von Willebrand syndrome has been reported in patients with a variety of primary diseases, many
immunologic in nature. Usually, an autoantibody to von Willebrand factor can be identified. These patients often
experience severe hemorrhages requiring large doses of cryoprecipitate or factor VIII concentrates, thus exposing
them to viral and allergic complications. The success of intravenous gamma-globulin in the treatment of other
autoimmune diseases prompted us to treat two patients with acquired von Willebrand syndrome with high-dose
intravenous gamma-globulin. Two days after initiation of therapy, von Willebrand factor and factor VIII rose to
normal levels in both patients. Patient 1 underwent dental surgery, and patient 2 underwent a splenectomy
without increased bleeding and without additional factor coverage or desmopressin acetate therapy. Thus,
intravenous gamma-globulin is efficacious for acquired von Willebrand syndrome and obviates the need for
replacement therapy with its attendant complications.
Federici AB, Stabile F, Castaman G, Canciani MT, Mannucci PM.Treatment of acquired von Willebrand syndrome
in patients with monoclonal gammopathy of uncertain significance: comparison of three different therapeutic
approaches. Blood. 1998 Oct 15;92(8):2707-11.
Patients with monoclonal gammopathies of uncertain significance (MGUS) may develop an acquired bleeding
disorder similar to congenital von Willebrand disease, called acquired von Willebrand syndrome (AvWS). In these
patients, measures to improve hemostasis are required to prevent or treat bleeding episodes. We diagnosed 10
patients with MGUS and AvWS: 8 had IgGkappa (3) or lambda (5) MGUS and 2 IgM-kappa MGUS. Three
therapeutic approaches were compared in them: (1) desmopressin (DDAVP), (2) factor VIII/von Willebrand factor
(FVIII/vWF) concentrate, and (3) high-dose (1 g/kg/d for 2 days) intravenous Ig (IVIg). In patients with IgG-MGUS,
DDAVP and FVIII/vWF concentrate increased factor VIII and von Willebrand factor in plasma, but only transiently.
IVIg determined a more sustained improvement of the laboratory abnormalities and prevented bleeding during
surgery (short-term therapy). In addition to the standard 2-day infusion protocol, a long-term IVIg therapy was
performed in 2 patients with IgG-MGUS: repeated (every 21 days) single infusions of IVIg did improve laboratory
abnormalities and stopped chronic gastrointestinal bleeding. On the other hand, IVIg failed to correct laboratories
abnormalities in patients with IgM-MGUS. These comparative data obtained in a relative large and homogeneous
group of patients with AvWS and MGUS confirm that DDAVP and FVIII/vWF concentrates improve the bleeding
time (BT) and FVIII/vWF measurements only transiently, whereas IVIg provides a sustained treatment of AvWS
associated with IgG-MGUS, but not with IgM-MGUS
Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco-Johnson MJ, Montgomery RR, Ortel TL, Rick ME, Sadler JE,
Weinstein M, Yawn BP.von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines,
the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia. 2008
Mar;14(2):171-232.
von Willebrand disease (VWD) is a commonly encountered inherited bleeding disorder affecting both males and
females, causing mucous membrane and skin bleeding symptoms, and bleeding with surgical or other
haemostatic challenges. VWD may be disproportionately symptomatic in women of child-bearing age. It may also
occur less frequently as an acquired disorder (acquired von Willebrand syndrome). VWD is caused by deficiency
or dysfunction of von Willebrand factor (VWF), a plasma protein that mediates platelet haemostatic function and
stabilizes blood coagulation factor VIII. The pathophysiology, classification, diagnosis and management of VWD
are relatively complex, but understanding them is important for proper diagnosis and management of patients with
VWD. These evidence-based guidelines for diagnosis and management of VWD from the National Heart, Lung,
and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel (USA) review relevant publications, summarize current understanding of
VWD pathophysiology and classification, and present consensus diagnostic and management recommendations
based on analysis of the literature and expert opinion. They also suggest an approach for clinical and laboratory
evaluation of individuals with bleeding symptoms, history of bleeding or conditions associated with increased
Afssaps – décembre 2010 8

leeding risk. This document summarizes needs for further research in VWF, VWD and bleeding disorders,
including clinical research to obtain more objective information about bleeding symptoms, advancements in
diagnostic and therapeutic tools, and enhancement in the education and training of clinicians and scientists in
bleeding and thrombotic disorders. The NHLBI Web site (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/vwd) has a more
detailed document, a synopsis of these recommendations, and patient education information.
Afssaps – décembre 2010 9

Situation temporairement acceptable
Syndrome catastrophique des antiphospholipides en cas d’échec du traitement
anticoagulant IV associé à des corticostéroïdes en complément ou en
alternative à la plasmaphérèse
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose usuelle est de 0.4 g/j/kg pendant 4-5 jours.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque étant les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
Afssaps – décembre 2010 1

et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
Afssaps – décembre 2010 2

L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Afssaps – décembre 2010 3

Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Le syndrome catastrophique des antiphospholipides, connu depuis une dizaine d'années, se
différencie du syndrome classique des antiphospholipides par une cascade de thromboses affectant au
moins 3 organes. L'atteinte rénale est constante, accompagnée souvent d'hypertension artérielle, et
celle du système nerveux central est très fréquente.
L'évolution se fait souvent vers l'insuffisance cardiaque ou rénale ou vers un syndrome de détresse
respiratoire. L'atteinte des différents organes se fait en cascade, en quelques jours ou semaines,
conduisant le patient en service de soins intensifs. Le décès, survenu dans 45 % des cas, relève, à des
degrés divers, de l'insuffisance rénale, cardiaque, hypophysaire, et de l'atteinte neurologique centrale
souvent multiple.
La physiopathologie est mal connue : un lien statistique entre anticorps antiphospholipides et
manifestations thrombotiques existe, mais la responsabilité directe de ces anticorps dans l'apparition
des thromboses n'est pas prouvée.
Dans le syndrome catastrophique, prenant en compte les résultats des études de Bucciarelli (2006) et
d’Asherson (1998) et en raison de la gravité de la situation et de l’absence d’alternative thérapeutique,
les IgIV peuvent être utilisées en cas d’échec à des traitements antithrombotiques associés à la
corticothérapie.
Le traitement de première intention est un traitement anticoagulant IV associé à des corticostéroïdes.
En l’absence d’efficacité, un traitement de deuxième intention par plasmaphérèse et/ou IgIV doit être
envisagé rapidement ou même d’emblée en cas de risque vital.
N.B. : Il existe un registre international incluant tous les cas de syndrome catastrophique :
http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM.
Effet des IgIV dans le syndrome des antiphospholipides en l’absence d’efficacité des anticoagulants
Auteurs Type d’étude Posologie Résultats
Bucciarelli
(2006)
Cas rapportés
N = 250
Patients ayant eu le
IgIV : 51/242 (21%)
Anticoagulants :
56% de survivants, 44 % de décès
↑ risque de décès quand présence d’un LED
Afssaps – décembre 2010 4

Auteurs Type d’étude Posologie Résultats
Asherson
(1998)
syndrome
catastrophique des
antiphospholipides
242 épisodes de
syndrome
catastrophique ont été
analysés
Séries de cas
N = 50
Patients ayant eu un
APS atastrophique avec
.anticoagulant lupique :
(94%),
.AC anticardiolipine
(94%),
. anti-dsDNA (87% des
patients avec SLE),
. AC antinuclear (58%),
206/242 (85%)
Corticostéroïdes IV :
190/242 (78.5%)
Cyclophosphamide :
75/242 (40%)
Plasmaphérèse :
73/242 (30%)
IgIV:8/50 (16%)
Anticoagulants :
35/50 (70%)
Plasmaphérèse :
20/50 (40%)
Cyclophosphamide :
17/50 (34%)
Splénectomie : 2/50
(4%)
↑ % survivants si patients traités par - anticoagulants
+ corticostéroïdes
+ EP : 77.8% de succès
- anticoagulants + corticostéroïdes + IgIV : 69 % de
succès
Cyclophosphamide en combinaison avec les autres
traitements : ↓ efficacité de la combinaison
% de survivants : 50%
- IgIV : 4 /8
- plasmaphérèse : 13/20 (65%)
- anticoagulants : 22/35 (63%)
- stéroïdes 19/35 (54%)
- cyclophosphamide : 7/17 (41%)
- combinaison anticoagulants + stéroïdes +
plasmaphérèse ou IgIV : 14/20 (70%)
- combinaison anticoagulants + stéroïdes +
plasmaphérèse ou IgIV + cyclophosphamide : 5/10
(50%)
APA : AC antiphospholipides LED : lupus erythémateux dissminé EP : échanges plasmatiques
SLE : syndrome du lupus érythémateux
APS : antiphospholipide syndrome
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1990.
1. Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R, Erkan D, Gómez-Puerta JA, Ramos-Casals M, Font J, Asherson RA Mortality in the
catastrophic antiphospholipid syndrome: causes of death and prognostic factors in a series of 250 patients. European Forum on
Antiphospholipid Antibodies. Arthritis Rheum. 2006 Aug;54(8):2568-76.
2. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT, Burcoglu A, Lim K, Muñoz-Rodríguez FJ, Levy RA, Boué F, Rossert J,
Ingelmo M. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients.Medicine (Baltimore). 1998
May;77(3):195-207
3. Erkan D, Cervera R, Asherson RA.Catastrophic antiphospholipid syndrome: where do we stand? : Arthritis Rheum. 2003
Dec;48(12):3320-7 : pas d’abstract
Groupe de travail
Dr ALADJIDI Nathalie, hémato-onco-pédiatre,
Bordeaux
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIFFOLEAU Anne, biologiste, Nantes
Dr DEBRE Marianne, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Dr DONADIEU Jean, hémato-onco-immuno-pédiatre,
Paris
Pr FAIN Olivier, interniste Paris
Pr GLOTZ Denis, néphrologue, Paris
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Dr LARROCHE Claire, interniste, Paris
Dr MADELAINE Isabelle, pharmacien, Paris
Pr POLLACK Benoît, hématologue, Grenoble
Dr ROTHSCHILD Chantal, hématologue, Paris
Pr SIE Pierre, hématologue, Toulouse
Pr WAHL Denis, interniste et vasculaire, Nancy
Groupe de lecture
Afssaps – décembre 2010 5

Pr BLETRY Olivier, interniste, Paris
Pr DHOTE Robin, interniste, Paris
Pr GODEAU Bertrand, interniste, Paris
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Pr LECOMPTE Thomas, hématologue, Nancy
Pr LE PARC Jean-Marie, rhumatologue, Paris
Pr LEVERGER Guy, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux
Pr TRON François, hématologue, Rouen
Pr VIALLARD Jean-François, interniste, Bordeaux
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 6

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R, Erkan D, Gómez-Puerta JA, Ramos-Casals M, Font J, Asherson RA;
European Forum on Antiphospholipid Antibodies. Mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome: causes
of death and prognostic factors in a series of 250 patients. Arthritis Rheum. 2006 Aug;54(8):2568-76.
OBJECTIVE: To assess the main causes of death and the prognostic factors that influence mortality in patients
with the catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS). METHODS: We analyzed the case reports of 250
patients included in the CAPS Registry up to February 2005. To identify prognostic factors for CAPS, we
compared the main clinical and immunologic features and the types of treatment in the patients who died with
those features in the patients who survived. RESULTS: Recovery occurred in 56% of the episodes of CAPS and
death occurred in 44%. Cerebral involvement, consisting mainly of stroke, cerebral hemorrhage, and
encephalopathy, was considered the main cause of death, being present in 27.2% of patients, followed by cardiac
involvement (19.8%) and infection (19.8%). The only factor we identified that was prognostic of a higher mortality
rate was the presence of systemic lupus erythematosus (SLE). A higher recovery rate was associated with
combined treatment with anticoagulants (ACs) plus corticosteroids (CS) plus plasma exchange (PE) (77.8%),
followed by ACs plus CS plus PE and/or intravenous immunoglobulins (69%). In contrast, concomitant treatment
with cyclophosphamide did not demonstrate additional benefit. CONCLUSION: Cerebral involvement (mainly
consisting of stroke), cardiac involvement, and infections were considered the main causes of death in patients
with CAPS. The presence of SLE was related to a higher mortality rate. According to the results of the present
study, ACs plus CS plus PE should be the first line of therapy in patients with CAPS.
I.1.
I.2.
Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT, Burcoglu A, Lim K, Muñoz-Rodríguez FJ,
Levy RA, Boué F, Rossert J, Ingelmo MCatastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and
laboratory features of 50 patients.. Medicine (Baltimore). 1998 May;77(3):195-207
We analyzed the clinical and laboratory characteristics of 50 patients with catastrophic antiphospholipid syndrome
(APS) (5 from our clinics and 45 from a MEDLINE computer-assisted review of the literature from 1992 through
1996). Thirty-three (66%) patients were female and 17 (34%) were male. Twenty-eight (56%) patients had
primary APS, 15 (30%) had defined systemic lupus erythematosus (SLE), 6 (12%) had "lupus-like" syndrome, and
1 (2%) had rheumatoid arthritis. Mean age of patients in this series was 38 +/- 14 years (range, 11-74 yr). Three
(6%) patients developed the clinical picture of catastrophic APS under the age of 15 years, and 11 (22%) were 50
years old or more. In 11 (22%) patients, precipitating factors contributed to the development of catastrophic APS
(infections in 3, drugs in 3, minor surgical procedures in 3, anticoagulation withdrawal in 2, and hysterectomy in
1). The presentation of the acute multi-organ failure was usually complex, involving multiple organs
simultaneously or in a very short period of time. The majority of patients manifested microangiopathy--that is,
occlusive vascular disease affecting predominantly small vessels of organs, particularly kidney, lungs, brain,
heart, and liver--with a minority of patients experiencing only large vessel occlusions. Thrombocytopenia was
reported in 34 (68%) patients, hemolytic anemia in 13 (26%), disseminated intravascular coagulation in 14 (28%),
and schistocytes in 7 (14%). The following antibodies were detected: lupus anticoagulant (94%), anticardiolipin
antibodies (94%), anti-dsDNA (87% of patients with SLE), antinuclear antibodies (58%), anti-Ro/SS-A (8%), anti-
RNP (8%), and anti-La/SS-B (2%). Anticoagulation was used in 70% of the patients, steroids in 70%,
plasmapheresis in 40%, cyclophosphamide in 34%, intravenous gammaglobulins in 16%, and splenectomy in 4%.
Most patients, however, received a combination of nonsurgical therapies. Death occurred in 25 of the 50 (50%)
patients. In most, cardiac problems seemed to be the major cause of death. In several of these, respiratory failure
was also present, usually due to acute respiratory distress syndrome and diffuse alveolar hemorrhage. Among the
20 patients who received the combination of anticoagulation, steroids, and plasmapheresis or intravenous
gammaglobulins, recovery occurred in 14 (70%) patients. The use of ancrod and defibrotide appeared to be
effective in the 2 respective patients in whom they were used.
Afssaps – décembre 2010 7

Situation temporairement acceptable
Immunoglobulines IV
Dermatomyosite corticorésistante et après échec, dépendance, intolérance ou contreindication
aux immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine)
(hors situations d’urgence mettant en jeu le pronostic vital)
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose usuelle est de 2 g/kg/mois avec une réévaluation à 3 mois.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque étant les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Afssaps - décembre 2010 1

Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Afssaps - décembre 2010 2

Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
Afssaps - décembre 2010 3

L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Les dermatomyosites (DM) sont des maladies musculaires inflammatoires d'étiologie inconnue. Des
désordres immunitaires participent à des degrés divers suivant le type de myopathie inflammatoire, à
la physiopathogénie de la maladie, comme en témoignent de nombreux arguments cliniques,
biologiques et expérimentaux. Ces myosites peuvent survenir à n'importe quel âge, mais on observe
toutefois deux discrets pics de fréquence : chez l'enfant entre 5 et 14 ans, où l'on observe quasiexclusivement
des dermatomyosites, et chez l'adulte après 40 ans. Il s'agit d'une affection acquise,
même s'il peut exister un terrain génétique parfois prédisposant.
Les DM peuvent parfois s'associer à d'autres affections, notamment d’autres maladies auto-immunes,
des pathologies tumorales, ou des infections virales qu'il faut rechercher systématiquement dans le
bilan de la maladie.
Les DM sont des connectivites rares dont l'incidence annuelle est estimée entre 5 et 10 cas par million
d'habitants et la prévalence de 6 à 7 cas pour 100 000 personnes.
Une étude randomisée comparative versus placebo (Dalakas 1993) montre une amélioration
significative des symptômes neuromusculaires et de la force musculaire chez une majorité des
patients résistants aux traitements conventionnels 9/12 (p

Dans les cas graves mettant en jeu le pronostic vital, notamment l’atteinte du carrefour oropharyngé,
l’atteinte musculaire grave ou les rechutes aiguës, les immunoglobulines intraveineuses sont utilisées
en association aux immunosuppresseurs et aux hutes doses de corticoïdes dans l’attente de l’effet
des immunosuppresseurs, le délai d’action des immunoglobulines étant plus rapide que celui des
immunosuppresseurs.
Effet des IgIV dans les dermatomyosites corticorésistantes et après échec dépendance, intolérance
ou contre-indication aux immunosuppresseurs
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Dalakas
(1993)
Cherin
(1991)
Danieli
(2009)
Comparative en
double-aveugle
versus placebo
N = 15 patients
résistants aux
traitements
conventionnels des
dermatomyosites
(DM)
Ouverte
N = 20 patients
résistants aux
traitements
conventionnels
(corticostéroïdes
et
immunosuppres
seurs :
azathioprine,
cyclophosphami
de…)
Ouverte
N = 7
(4 PM, 3 DM)
corticodépendants,
réfractaires aux
corticoïdes et/ou
aux
immunosuppres
seurs
Ig IV :
2 g /kg / mois
pendant 3 mois
n = 8 et cross-over
pour 3 mois
supplémentaires
Placebo : n = 7
En association + ou -
avec les traitements
immunosuppresseurs
méthotrexate,
azathioprine,
cyclophosphamide)
IgIV :
n = 13 :1 g/kg/jour
pendant 2 jours /mois
n = 7 : 0.4 g/kg/jour
pendant 5 jours /mois
+ prednisone : n = 15
+ méthotrexate :
n = 6
+ plasmaphérèse :
n = 1
IgIV
2g/kg/mois par cycle
de 6 mois puis tous
les 2 mois pour 3
cycles de 6 mois
+
MMF: 30 mg/kf/j
per os.
+
Prednisone : 0.25
mg/kg/j (en
moyenne) 1j sur 2
6
mois
4
mois
41
mois
Force musculaire : groupe traité : p

Choy
2005
Cochrane :
Recherche
d’études pour
confirmer
l’efficacité et la
tolérance des
immunosuppres
seurs dans les
DM et PM
PM : polymyosite
DM : dermatomyosite
MRC : Medical Research Council
Manque d’étude d’efficacité et de tolérance pour confirmer l’efficacité et la tolérance des
immunosuppresseurs dans les DM et PM
CK : créatine kinase
MMF : mycophénolate mofétil
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1991.
1-Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S. A controlled trial of high-dose
intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis N Engl J Med. 1993 Dec 30;329(27):1993-2000
2-Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau P. Efficacy of intravenous
gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis : an open study with 20 adult patientsAm J Med.
1991 Aug;91(2):162-8
3. Danieli MG, Calcabrini L, Calabrese V, Marchetti A, Logullo F, Gabrielli A.Intravenous immunoglobulin as add on treatment
with mycophenolate mofetil in severe myositis. Autoimmun Rev. 2009 Dec;9(2):124-7.
4. Danieli MG, Spalletta C, Moretti R, Calabrese V, Marchetti A, Gabrielli A, Logullo F.Immunosuppressant treatment in
refractory myositis. Our experience. Recenti Prog Med. 2009 Oct;100(10):451-7. [Article in Italian]
5. Donofrio PD, Berger A, Brannagan TH 3rd, Bromberg MB, Howard JF, Latov N, Quick A, Tandan R. Consensus statement:
the use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular conditions report of the AANEM ad hoc committee.
Muscle Nerve. 2009 Nov;40(5):890-900.
6. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the
use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases.
Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sørensen
P, Udd B; EFNS. Eur J Neurol. 2008 Sep;15(9):893-908.
7. Choy EH, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB.,Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and
polymyositis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003643.
Groupe de travail
Docteur Sébastien BARBAROT, dermatologue, Nantes
Professeur BEANI Jean-Claude, dermatologue,
Grenoble
Professeur Christophe BEDANE, dermatologue,
Limoges
Professeur CHOSIDOW Olivier, dermatologue, Paris
Professeur DRENO Brigitte, dermatologue, Nantes
Docteur FLAGEUL Béatrice, dermatologue, Paris
Docteur JEAN-PASTOR Marie-Joseph dermatologue,
Marseille
Professeur LEBBE Céleste, dermatologue, Paris
Docteur Brigitte MILPIED-HOMSI, dermatologue,
Bordeaux
Professeur REVUZ Jean, dermatologue, Créteil
Afssaps - décembre 2010 6

Groupe de lecture
SFD (Société Française de Dermatologie)
Professeur BERNARD Philippe, dermatologue, Reims
Docteur BOULINGUEZ Serge, dermatologue, Toulouse
Professeur CAMBAZART Frédéric, dermatologue,
Saint-Etienne
Professeur CLAUDY Alain, dermatologue, Lyon
Professeur DELAPORTE Emmanuel, dermatologue,
Lille
Professeur HACHULLA Eric, interniste, Lille
Professeur JULLIEN Denis, dermatologue, Lyon
Docteur MAHE Emmanuel, dermatologue, Paris
Professeur RICHARD Marie-Aleth, dermatologue,
Marseille
Professeur TAIEB Alain, dermatologue, Bordeaux
Docteur VIGAN Martine, dermatologue, Besançon
Comité de qualification
Pr RICHÉ Christian, Président, pharmacologue, Brest
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Pr BIGARD Marc-André, Gastro-entérologue, Nancy
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Pr DOUCET Jean, Interniste, Rouen
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Dr MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
Mme PAPY Emmanuelle, pharmacien, Paris
M. ROPERS Jacques, méthodologiste, Afssaps
Dr Viel Eric, anesthésiste-réanimateur, Nîmes
Afssaps - décembre 2010 7

La Commission d’AMM du 20 décembre 2007 et du 7 octobre 2010 (actualisation du PTT) présidée
par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la
Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis Dalakas
MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S. N Engl J Med. 1993 Dec
30;329(27):1993-2000
BACKGROUND. Dermatomyositis is a clinically distinct myopathy characterized by rash and a complementmediated
microangiopathy that results in the destruction of muscle fibers. In some patients the condition becomes
resistant to therapy and causes severe physical disabilities. METHODS. We conducted a double-blind, placebocontrolled
study of 15 patients (age, 18 to 55 years) with biopsy-proved, treatment-resistant dermatomyositis. The
patients continued to receive prednisone (mean daily dose, 25 mg) and were randomly assigned to receive one
infusion of immune globulin (2 g per kilogram of body weight) or placebo per month for three months, with the
option of crossing over to the alternative therapy for three more months. Clinical response was gauged by
assessing muscle strength, neuromuscular symptoms, and changes in the rash. Changes in immune-mediated
muscle abnormalities were determined by repeated muscle biopsies. RESULTS. The eight patients assigned to
immune globulin had a significant improvement in sores of muscle strength (P < 0.018) and neuromuscular
symptoms (P < 0.035), whereas the seven patients assigned to placebo did not. With crossovers a total of 12
patients received immune globulin. Of these, nine with severe disabilities had a major improvement to nearly
normal function. Their mean muscle-strength scores increased from 74.5 to 84.7, and their neuromuscular
symptoms improved. Two of the other three patients had mild improvement, and one had no change in his
condition. Of 11 placebo-treated patients, none had a major improvement, 3 had mild improvement, 3 had no
change in their condition, and 5 had worsening of their condition. Repeated biopsies in five patients of muscles
whose strength improved to almost normal showed an increase in muscle-fiber diameter (P < 0.04), an increase
in the number and a decrease in the diameter of capillaries (P < 0.01), resolution of complement deposits on
capillaries, and a reduction in the expression of intercellular adhesion molecule 1 and major-histocompatibilitycomplex
class I antigens. CONCLUSIONS. High-dose intravenous immune globulin is a safe and effective
treatment for refractory dermatomyositis.
Efficacy of intravenous gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis : an open
study with 20 adult patients. Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau
P. Am J Med. 1991 Aug;91(2):162-8
PURPOSE: Polymyositis and dermatomyositis are inflammatory muscular diseases of unknown cause. Many
interventions are available to treat patients with these conditions including corticosteroids, immunosuppressive
drugs, plasmapheresis, and total body irradiation. However, these therapies are not always effective, and they
may be associated with certain serious side effects. An attempt was made to evaluate the efficacy of polyvalent
intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients with polymyositis or dermatomyositis refractory to traditional
treatment. PATIENTS AND METHODS: Twenty patients (16 women and 4 men; mean age 43 [16 SD] years), 14
with chronic refractory polymyositis and six with dermatomyositis, received high doses of IVIG because of the
failure of traditional treatments (prednisone [19], methotrexate [10], azathioprine [6], cyclophosphamide [3],
cyclosporine [3], chlorambucil [1], plasmapheresis [8], lymphopheresis [1], and total body irradiation [1]). In one
patient with positive results on picornavirus serologic testing, IVIG was the first treatment choice. IVIG therapy
was given with prednisone in 15 patients, with methotrexate in six patients, and with plasmapheresis in one
patient. There were no changes in treatment in the 2 months before the introduction of IVIG therapy and no
increases in dose during this treatment. Preparations of polyvalent human intravenous gammaglobulins with
increased intact immunoglobulin G were used. Thirteen patients received 1 g/kg daily for 2 days each month, and
seven patients received 0.4 g/kg daily for 5 days each month. The mean duration of treatment was 4 months.
RESULTS: Clinical assessment, which consisted of the measurement of proximal muscle power, and biochemical
studies were carried out before each treatment period. Significant clinical improvement was noted in 15 of the 20
patients. Mean muscle power estimated for the 20 patients before and after IVIG therapy was statistically
significantly reduced (p less than 0.01). Eighteen patients showed biochemical improvement, and two patients
with normal initial serum creatine kinase levels showed clinical improvement. Mean creatine kinase levels for the
20 patients during IVIG therapy showed a statistically significant decrease from the first IVIG perfusions (p less
than 0.01). Side effects of IVIG therapy were noted in four patients; however, these effects were mild. During IVIG
therapy, steroid doses were significantly reduced from the second or the third IVIG infusion (p less than 0.05).
CONCLUSION: IVIG is an efficacious new therapy for polymyositis and dermatomyositis and should play a role in
the treatment of these diseases, replacing or reducing steroid and immunosuppressive medications
Afssaps – décembre 2010 8

I. Intravenous immunoglobulin as add on treatment with mycophenolate mofetil in severe myositis.
Danieli MG, Calcabrini L, Calabrese V, Marchetti A, Logullo F, Gabrielli A. Autoimmun Rev. 2009 Dec;9(2):124-7.
OBJECTIVES: To report the use of intravenous immunoglobulin (IVIg) and mycophenolate mofetil (MMF) in
polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM). METHODS: We performed an open study in PM and DM with
active disease. Indications for treatment were: steroid-dependency, refractoriness to steroid and/or
immunosuppressants, and life-threatening disease. IVIg was used at 2 g/kg in monthly cycles for six months and
then each other month for other three cycles. MMF was slowly titrated to 30 mg/kg/day orally. Parameters
employed to follow patients were the Medical Research Council (MRC) scale, the modified Rankin score, CK
serum levels and daily prednisone dose. RESULTS: Seven patients were studied (4PM, 3DM). All were females,
with a mean age of 49 years. All of them achieved a complete remission and, at the last follow-up visit, significant
differences in MRC score, modified Rankin score, CK levels, and the daily maintenance prednisone dose were
documented. No relevant side effects were observed. CONCLUSION: IVIg as add on treatment with MMF is
effective in severe and refractory myositis, moreover as safe and steroid-sparing agent.
Immunosuppressant treatment in refractory myositis. Our experience
Danieli MG, Spalletta C, Moretti R, Calabrese V, Marchetti A, Gabrielli A, Logullo F. Recenti Prog Med. 2009
Oct;100(10):451-7. [Article in Italian]
We report our experience of treating polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) with prednisone and
immunosuppressants (methotrexate [MTX], cyclophosphamide [CTX], cyclosporine A [CsA], mycophenolate
mofetil [MMF] and intravenous immunoglobulins [IVIg]). We revised our series of 63 subjects with primary PM or
DM and overlap myositis, diagnosed according to the Bohan and Peter criteria. We used a standardised protocol
to evaluate patients, and assess treatment response. Complete remission was achieved in 26, 60, 82, and 85% of
subjects treated with MTX, CTX, CsA-IVIg and MMF-IVIg, respectively. Patients receiving CsA or MMF plus IVIg
had a significantly higher probability of maintaining complete remission at long-term follow-up than those treated
with immunosuppressant alone. In our experience, IVIg as add-on treatment with CsA or MMF is useful in patients
with myositis, even those with refractory or relapsed disease. We did not find any increase in the number or type
of side effects.
Consensus statement: the use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular conditions report
of the AANEM ad hoc committee.
Donofrio PD, Berger A, Brannagan TH 3rd, Bromberg MB, Howard JF, Latov N, Quick A, Tandan R. Muscle
Nerve. 2009 Nov;40(5):890-900.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a therapeutic biologic agent that has been prescribed for over two decades
to treat various neuromuscular conditions. Most of the treatments are given off-label, as little evidence from large
randomized trials exists to support its use. Recently, IGIV-C has received an indication for the treatment of
chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Because of the lack of evidence, an ad hoc
committee of the AANEM was convened to draft a consensus statement on the rational use of IVIG for
neuromuscular disorders. Recommendations were categorized as Class I-IV based on the strength of the medical
literature. Class I evidence exists to support the prescription of IVIG to treat patients with Guillain-Barré syndrome
(GBS), CIDP, multifocal motor neuropathy, refractory exacerbations of myasthenia gravis, Lambert-Eaton
syndrome, dermatomyositis, and stiff person syndrome. Treatment of Fisher syndrome, polymyositis, and certain
presumed autoimmune neuromuscular disorders is supported only by Class IV studies, whereas there is no
convincing data to substantiate the treatment of inclusion body myopathy (IBM), idiopathic neuropathies, brachial
plexopathy, or diabetic amyotrophy using IVIG. Treatment with IVIG must be administered in the context of its
known adverse effects. There is little evidence to advise the clinician on the proper dosing of IVIG and duration of
therapy.
II.
III. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases:
EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases.
Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N,
Soelberg Sørensen P, Udd B; EFNS. Eur J Neurol. 2008 Sep;15(9):893-908.
Despite high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) is widely used in treatment of a number of immunemediated
neurological diseases, the consensus on its optimal use is insufficient. To define the evidence-based
Afssaps – décembre 2010 9

optimal use of IVIG in neurology, the recent papers of high relevance were reviewed and consensus
recommendations are given according to EFNS guidance regulations. The efficacy of IVIG has been proven in
Guillain-Barré syndrome (level A), chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (level A), multifocal
mononeuropathy (level A), acute exacerbations of myasthenia gravis (MG) and short-term treatment of severe
MG (level A recommendation), and some paraneoplastic neuropathies (level B). IVIG is recommended as a
second-line treatment in combination with prednisone in dermatomyositis (level B) and treatment option in
polymyositis (level C). IVIG should be considered as a second or third-line therapy in relapsing-remitting multiple
sclerosis, if conventional immunomodulatory therapies are not tolerated (level B), and in relapses during
pregnancy or post-partum period (good clinical practice point). IVIG seems to have a favourable effect also in
paraneoplastic neurological diseases (good practice point) [corrected],stiff-person syndrome (level A), some
acute-demyelinating diseases and childhood refractory epilepsy (good practice point).
IV. Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis.
Choy EH, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003643.
BACKGROUND: Idiopathic inflammatory myopathies are chronic skeletal diseases with significant mortality and
morbidity despite treatment by corticosteroids. Immunosuppressive agents and immunomodulatory therapy are
used to improve disease control and reduce the long-term side effects of corticosteroids. While these treatments
are used commonly in routine clinical practice, the optimal therapeutic regimen remains unclear. OBJECTIVES:
To systematically review the evidence for the effectiveness of immunosuppressants and immunomodulatory
treatments for dermatomyositis and polymyositis. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane
Neuromuscular Disease Group trials register (searched February 2002 and updated in November 2003) and
MEDLINE (January 1966 to December 2002). We checked bibliographies of identified trials and wrote to disease
experts. SELECTION CRITERIA: Randomised or quasi-randomised controlled trials including patients with
probable or definite dermatomyositis and polymyositis as defined by the criteria of Bohan and Peter or definite,
probable or mild/early by the criteria of Dalakas. Patients with inclusion body myositis should have been excluded
by muscle biopsies. Any immunosuppressant or immunomodulatory treatment including corticosteroids,
azathioprine, methotrexate, ciclosporin, chlorambucil, cyclophosphamide, intravenous immunoglobulin, interferon
and plasma exchange was considered. Primary outcome was assessment of muscle strength after at least six
months. Other outcomes were: change in disability, number of relapses and time to relapse, number of patients in
remission and time-to-remission, cumulative corticosteroid dose and serious adverse effects. DATA
COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors (EC and JH) independently selected trials for inclusion in the
review. Four authors independently assessed each study. Methodological criteria and the results of each study
were recorded on data extraction forms. MAIN RESULTS: Seven potentially relevant randomised controlled trials
were identified. One trial was excluded. Three studies compared immunosuppressant with placebo control, one
trial compared one immunosuppressant (methotrexate) with another (azathioprine), another trial compared
ciclosporin A with methotrexate and the final trial compared intramuscular methotrexate with oral methotrexate
plus azathioprine. The study comparing intravenous immunoglobulin with placebo concluded that the former was
superior. Two randomised placebo-controlled trials assessing plasma exchange, leukapheresis and azathioprine
produced negative results. The fourth study compared azathioprine with methotrexate and found azathioprine and
methotrexate equally effective but methotrexate had a better side effect profile. The fifth study comparing
ciclosporin A with methotrexate and the sixth study comparing intramuscular methotrexate with oral methotrexate
plus azathioprine found no statistically significant differences between the treatment groups.
Immunosuppressants are associated with significant side effects. AUTHORS' CONCLUSIONS: This systematic
review highlights the lack of high quality randomised controlled trials that assess the efficacy and toxicity of
immunosuppressants in inflammatory myositis.
Afssaps – décembre 2010 10

Situation temporairement acceptable
Immunoglobulines IV
En troisième intention dans le pemphigus après un traitement bien conduit :
- en première intention par des corticostéroïdes et des immunosuppresseurs,
- en seconde intention par du rituximab
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose usuelle est de 2 g/kg/mois avec une évaluation de l’efficacité après 5-6 cycles.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque étant les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA ; (à l’exception
de Gammagard);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Afssaps – décembre 2010 1

Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Afssaps – décembre 2010 2

Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
Afssaps – décembre 2010 3

En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Initialement, le pemphigus désigne un problème de la peau, la bulle. Progressivement, il a été
employé pour les dermatoses se caractérisant par l'apparition de bulles à l'intérieur de l'épiderme. On
distingue le pemphigus vrai et les pemphigoïdes. Le terme de pemphigoïde regroupe l'ensemble des
dermatoses se caractérisant par des bulles différentes du pemphigus vrai. La caractéristique des
pemphigoïdes bulleuses est leur volume généralement plus important que celui du pemphigus.
Le pemphigus est une infection rare (1 à 2 cas par million par an en France) dont on ne connaît pas la
cause avec certitude, mais pour laquelle on évoque une réaction auto-immune.
La prise de médicaments pourrait être à l'origine de l'apparition du pemphigus (inhibiteurs de l'enzyme
de conversion, D-pénicillamine).
On distingue différents types de pemphigus :
• le pemphigus profond (pemphigus vulgaire) commence par l'apparition de bulles sur les muqueuses
et tout particulièrement celles de la bouche ;
• le pemphigus superficiel (regroupant les variants séborrhéiques, érythémateux, foliacés et
herpétiformes) est de présentation clinique plus trompeuse. Il n’y a pas de lésions muqueuses et les
lésions cutanées sont des croûtes superficielles, voire des plaques érythémato-squameuses ;
• le pemphigus paranéoplasique est exceptionnel. Il est souvent cliniquement atypique. Les lésions
muqueuses sont diffuses et graves, les lésions cutanées trompeuses : éruption lichénoïde, lésions
évoquant un érythème polymorphe…
Le traitement de référence est :
. ouverture des bulles ;
. bains à base d'antiseptiques ;
. administration de corticostéroïdes (cortisone) pendant une période pouvant aller de 6 mois à un an ;
. les immunosuppresseurs tels que la cyclosporine et les échanges plasmatiques sont parfois utilisés.
Afssaps – décembre 2010 4

L’analyse de la littérature montre une efficacité des IgIV dans les pemphigus cortico-résistants ou
cortico-dépendants ou en cas de résistance aux immunosuppresseurs, à l’infliximab ou en cas
d’intolérance à ces traitements. L’ensemble des publications provient de la même équipe et il n’y a
pas d’étude randomisée en double-aveugle. On observe une épargne significative des
corticostéroïdes, ainsi qu’une diminution significative des rechutes.
L’association des IgIV au rituximab n’est pas validée par l’étude d’Ahmed (2006) et nécessiterait une
comparaison versus rituximab seul dans une étude comparative.
Aucune étude n’a mis en évidence une efficacité des IgIV en monothérapie.
L’utilisation des IgIV dans les pemphigus peut se faire en 3 ème intention après un traitement bien
conduit :
- en 1ère intention par des corticostéroïdes et des immunosuppresseurs,
- en seconde intention par du rituximab.
Effet des IgIV dans le pemphigus
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Enk
(1998)
Sami
(2002)
Ahmed
(2002)
Ahmed
(2001)
Engineer
(2000)
Ouverte
N = 6 patients avec
pemphigus vulgaris et
foliaceus résistants aux
thérapies
conventionnelles
Ouverte
N = 7 patients avec
pemphigus foliaceus
dépendants aux
stéroïdes
Ouverte
N = 11 patients avec
un pemphigus foliaceus
réfractaires aux
thérapies
conventionnelles
Ouverte
N = 21 patients avec un
pemphigus vulgaris en
échec
des
corticostéroïdes et des
immunosuppresseurs
Méta-analyse
Rétrospective
N = 21 patients avec un
pemphigus vulgaris en
échec
des
corticostéroïdes et des
immunosuppresseurs
ou intolérants aux
corticostéroïdes
IgIV : 2 g/kg
toutes les 4
semaines
6 à 9 cycles
IgIV : 1-2 g/kg
sur 3 jours
toutes les 4
semaines
IgIV : 2 g/kg
par cycle de 4
semaines
IgIV : 2 g/kg
toutes les 4
semaines
IgIV : 2 g/kg
tous les mois
3 cycles
1 an - Cicatrisation de toutes les lésions
- pas de rechute au bout d’1 an même après
arrêt du traitement
- pas d’effets indésirables sérieux
- durée moyenne jusqu’à l’arrêt des stéroïdes:
2.8 mois
- ↓ de la dose de stéroïdes entre le pré et le post
traitement :
p = 0.005
- nombre de rechute : p =0.002
- durée de la corticothérapie :
p = 0.02
- Tous les patients ont été en rémission clinique
pendant une période de 18.6 mois en moyenne
après arrêt de la corticothérapie
- Tous les critères sont significativement
améliorés : nombre de cycle d’IVIg, fréquence
des rechutes et récurrences, épargne des
stéroïdes
- Rémission de tous les patients avec une
épargne des corticostéroïdes et amélioration de
la qualité de vie
- Pas d’effets indésirables sérieux
- 19 % non répondeurs
- 81 %de répondeurs
Réponse au traitement si IGIV associées à un
autre traitement
Effet d’épargne cortisonique significatif
Afssaps – décembre 2010 5

Sami N
2002
Levy
(2004)
Ahmed
(2006)
Rétrospective
N = 15 patients avec un
pemphigus vulgaris
modéré à sévère et
dépendants aux
corticostéroïdes
Rétrospective
N = 12 patients avec un
pemphigus vulgaris
corticodépendant ou
cortico-résistant
Ouverte
N = 11 patients avec
pemphigus vulgaris
résistant
aux
corticoïdes et aux
immunosuppresseurs
IgIV : 1 à 2
g/kg /cycle
Rituximab :
375
mg/m²/sem
pendant 3
semaines puis
IgIV : 2 g/kg la
4 ème
semaine
Puis rituximab
+ IgIV tous les
mois pendant
4 mois
6.2 ans - Rémission chez tous les patients
- ↓ progressive de la corticothérapie sur une
période moyenne de 4.3 mois
- ↓ de la dose de stéroïdes S
P = 0.004 et de la durée de la corticothérapie : p
=0.003
- ↓ du nombre de rechutes p < 0.001
- 8/12 rémission complète
- Réduction de la corticothérapie : 75% et ↓ des
immunosuppresseurs : 2/3
- Rémission persistante après traitement :
. à 6 mois : 6/10
. à 1 an : 5/8
37 mois - Amélioration de tous les patients entre 3 et 6
cycles de rituximab
- 9/11 rémissions (22 à37 mois)
- 2 rechutes
- corrélation entre le taux d’AC/ évolution
clinique et la déplétion en lymphocytes B
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993.
1- Enk AH, Knop J. Adjuvant therapy of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with intravenous immunoglobulins
Hautarzt. 1998 Oct;49(10):774-6[Article in German]
2-Sami N, Qureshi A, Ahmed AR. Steroïd sparing effect of intravenous immunoglobulin therapy in patients with pemphigus
foliaceus Eur J Dermatol. 2002 Mar-Apr;12(2):174-8
3-Ahmed AR, Sami N. Intravenous immunoglobulin therapy for patients with pemphigus foliaceus unresponsive to conventional
therapy J Am Acad Dermatol. 2002 Jan;46(1):42-9
4- Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of patients with pemphigus vulgaris unresponsive to
conventional immunosuppressive treatment J Am Acad Dermatol. 2001 Nov;45(5):679-90
5- Engineer L, Bhol KC, Ahmed AR. Analysis of current data on the use of intravenous immunoglobins in management of
pemphigus vulgaris J Am Acad Dermatol. 2000 Dec;43(6):1049-57
6-Sami N, Qureshi A,Ruocco E, Ahmed AR. Corticosteroïd-sparing effect of intravenous immunoglobin therapy in patients with
pemphigus vulgaris Arch Dermatol. 2002 Sep;138(9):1158-62
7-Levy A, Doutre MS, Lesage FX, Richard MA, Picard-Dahan C, Beylot-Barry M, Bernard P, Crickx B, Descamps V. Treatment
of pemphigus with intravenous immunoglobulinAnn Dermatol Venereol. 2004 Nov;131(11):957-61
8- Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune
globulinN Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1772-9
Groupe de travail
Docteur Sébastien BARBAROT, dermatologue, Nantes
Afssaps – décembre 2010 6

Professeur BEANI Jean-Claude, dermatologue,
Grenoble
Professeur Christophe BEDANE, dermatologue,
Limoges
Professeur DRENO Brigitte, dermatologue, Nantes
Docteur FLAGEUL Béatrice, dermatologue, Paris
Docteur JEAN-PASTOR Marie-Joseph dermatologue,
Marseille
Professeur LEBBE Céleste, dermatologue, Paris
Docteur Brigitte MILPIED-HOMSI, dermatologue,
Bordeaux
Professeur REVUZ Jean, dermatologue, Créteil
Groupe de lecture
SFD (Société Française de Dermatologie)
Professeur BERNARD Philippe, dermatologue, Reims
Docteur BOULINGUEZ Serge, dermatologue, Toulouse
Professeur CAMBAZART Frédéric, dermatologue,
Saint-Etienne
Professeur CHOSIDOW Olivier, dermatologue, Paris
Professeur CLAUDY Alain, dermatologue, Lyon
Professeur DELAPORTE Emmanuel, dermatologue,
Lille
Professeur HACHULLA Eric, interniste, Lille
Professeur JULLIEN Denis, dermatologue, Lyon
Docteur MAHE Emmanuel, dermatologue, Paris
Professeur RICHARD Marie-Aleth, dermatologue,
Marseille
Professeur TAIEB Alain, dermatologue, Bordeaux
Docteur VIGAN Martine, dermatologue, Besançon
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique,
Paris
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 7

La Commission d’AMM du 20 décembre 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la
HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Adjuvant therapy of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with intravenous immunoglobulins
Enk AH, Knop J. Hautarzt. 1998 Oct;49(10):774-6
High dose intravenous immunoglobulins (IVIG) have been shown to be effective in different autoimmune
diseases. We report on the use of IVIG in patients with pemphigus vulgaris (PV) or pemphigus foliaceus (PF)
resistant to conventional therapy. Six patients who presented with a relapse of their disease following
conventional immunosuppressive treatment with prednisolone and azathioprine were additionally treated with 2
g/kg of IVIG every four weeks. Six to nine cycles of this therapy were given to each patient. All patients showed
healing of their blisters without evidence of relapse even when steroids and immunosuppressants were tapered.
None of the patients relapsed within one year of follow-up, although IVIG treatment was discontinued. Side effects
of IVIG treatment were moderate with only slight evidence of headaches. We suggest that adjuvant treatment of
PV and PF resistant to conventional immunosuppressive strategies is a useful addition to our therapeutic arsenal
in both diseases.
Steroïd sparing effect of intravenous immunoglobulin therapy in patients with pemphigus foliaceus. Sami N,
Qureshi A, Ahmed AR. Eur J Dermatol. 2002 Mar-Apr;12(2):174-8
Pemphigus foliaceus (PF) is a rare autoimmune cutaneous blistering disease, with only skin involvement.
Systemic corticosteroids and immunosuppressive agents are the mainstay of therapy. However, some patients
develop multiple side effects to systemic corticosteroids, when they are used in high doses over prolonged
periods. In some patients, immunosuppressive agents are not effective or contraindicated. In such patients,
alternative treatment modalities are needed. The purpose of this study is to demonstrate the use of intravenous
immunoglobulin (IVIg) therapy in seven patients with severe PF, who were steroid-dependent. The following
information was recorded in each patient, before and after IVIg therapy initiation: total dose and total duration of
prednisone therapy, and number of relapses. In addition, the highest dose and side effects of prednisone therapy,
and duration of observation were documented. After the initiation of IVIg treatment, doses of systemic
corticosteroids were gradually reduced and eventually discontinued over a mean period of 2.8 months.
Thereafter, IVIg was used as monotherapy. A statistically significant difference was noted between pre-IVIg
therapy and after the initiation of IVIg therapy in the total dose (p = 0.005), and total duration of prednisone
treatment (p = 0.02), and the number of relapses (p = 0.002). In all seven patients, IVIg produced an effective
clinical response and demonstrated a steroid-sparing effect. In patients with PF, who are steroid-dependent and
in whom use of conventional immunosuppressive agents is contraindicated, IVIg appears a safe and effective
agent to induce and maintain a prolonged clinical remission.
Intravenous immunoglobulin therapy for patients with pemphigus foliaceus unresponsive to conventional therapy
Ahmed AR, Sami N. J Am Acad Dermatol. 2002 Jan;46(1):42-9
BACKGROUND: Pemphigus foliaceus (PF) is a chronic autoimmune blistering skin disease that is commonly
treated with oral corticosteroids and immunosuppressive therapy. In some patients, PF can be refractory to
treatment and the resultant side effects of prolonged immune suppression can be potentially fatal. Alternative
therapies are needed. OBJECTIVE: The purpose of this study is to report treatment outcomes with IVIg therapy in
11 patients with severe PF refractory to prednisone and other immunosuppressive therapy. METHODS: Selection
criteria included documentation of a biopsy and immunopathology in 11 patients who were resistant to treatment
or experienced side effects to conventional therapy. IVIg was administered according to a defined protocol. The
parameters used to assess clinical response to IVIg included time observed for effective control of disease,
duration of IVIg maintenance therapy, total duration of IVIg, number of IVIg cycles, systemic drug therapy, and the
frequency of recurrences and relapses. The pre-IVIg and post-IVIg data were statistically analyzed by means of
the SAS UNIVARIATE and 2-sided Wilcoxon sign rank and sign tests. RESULTS: All patients had an effective
clinical response and remained in clinical remission for a mean period of 18.6 months after discontinuation of IVIg
therapy. Serious side effects from IVIg use were not observed. CONCLUSION: IVIg therapy appears to have
potential as a biologic alternative agent in inducing and maintaining clinical remissions in patients with PF who are
resistant to more standard conventional treatment. IVIg is effective as monotherapy and may be needed for a
period of several months to achieve a long-term clinical remission.
Afssaps – décembre 2010 8

Intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of patients with pemphigus vulgaris unresponsive to
conventional immunosuppressive treatment. Ahmed AR. J Am Acad Dermatol. 2001 Nov;45(5):679-90
BACKGROUND: Severe pemphigus vulgaris (PV) is conventionally treated with high-dose oral prednisone,
usually in combination with an immunosuppressive agent (ISA). Some patients experience significant side effects,
which are sometimes fatal, from prolonged immunosuppression. OBJECTIVE: Intravenous immunoglobulin (IVIg)
was administered to 21 patients with severe cutaneous and mucosal PV who had not responded to the prolonged
use of oral prednisone and multiple ISAs. METHODS: A preliminary dose-determination study tested 7 additional
volunteers to ascertain the optimal IVIg dose of 2 g/kg per cycle. Parameters to assess clinical outcome were
recorded before and after IVIg therapy. Variables tested were highest dose, total dose, and duration of
prednisone and ISAs, their side effects, frequency of recurrence and relapse, duration of IVIg therapy, clinical
response, induction and duration of remission, number of hospitalizations, total days of hospital stay, and quality
of life. RESULTS: Use of IVIg monotherapy resulted in effective control of disease and produced a sustained
remission in the 21 patients. The patients became free of lesions and remained so after finishing IVIg therapy.
IVIg had a steroid-sparing effect and produced a high quality of life. Serious side effects from the use of IVIg were
not observed. IVIg needs to be gradually withdrawn after achievement of clinical control. CONCLUSION: In
patients with PV who do not respond to conventional immunosuppressants, IVIg appears to be an effective
treatment alternative. Its early use is of significant benefit in patients who may experience life-threatening
complications from immunosuppression. IVIg is effective as monotherapy.
Analysis of current data on the use of intravenous immunoglobins in management of pemphigus vulgaris.
Engineer L, Bhol KC, Ahmed AR. J Am Acad Dermatol. 2000 Dec;43(6):1049-57
BACKGROUND: Systemic corticosteroids, with or without the addition of immunosuppressive adjuvant
agents, are frequently used in treating patients with pemphigus vulgaris (PV). The severe, catastrophic, and
potentially fatal side effects of these agents highlight the need for the development of safe alternatives for PV
therapy. Intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy has recently been reported to be effective in the treatment of
PV. OBJECTIVE: Our purpose was to do a retrospective analysis of the available literature on the use of IVIG in
the treatment of PV. We also wished to determine whether the cumulative evidence permits making preliminary
conclusions regarding the potential role of IVIG in the overall management of PV. METHODS: A review of the
English-language, peer-reviewed literature was conducted for reports on IVIG use in treatment of PV. The
available information on 21 patients was used to assess different dimensions of clinical efficacy. RESULTS: A
minimum dose of 2 g/kg per cycle given at regular monthly intervals for a minimum of 3 cycles seems be effective
in inducing a rapid clinical remission in patients with severe, recalcitrant PV. However, this should not be
perceived as a "standard" dose. Tapering and eventual discontinuation of other agents were possible in many
patients. Long-term follow-up was not provided to examine the influence of IVIG on the clinical course of disease,
its efficacy as monotherapy, and the benefit of using it as maintenance therapy to keep the patient in prolonged
clinical remission. In 4 of the 21 patients (19%), use of IVIG was of no clinical benefit. This failure of efficacy was
primarily due to inadequate use. IVIG demonstrated beneficial effect in 17 of 21 patients (81%). CONCLUSION:
IVIG may be a safe and effective agent in the management of severe, recalcitrant PV. Multicenter controlled
studies, using different dose regimens, with lengthy follow-up periods are necessary to clearly define the
emerging beneficial role of IVIG.
Corticosteroïd-sparing effect of intravenous immunoglobin therapy in patients with pemphigus vulgaris. Sami N,
Qureshi A,Ruocco E, Ahmed AR. Arch Dermatol. 2002 Sep;138(9):1158-62
BACKGROUND: Pemphigus vulgaris (PV) is a rare, potentially fatal autoimmune mucocutaneous blistering
disease. The prolonged use of systemic corticosteroids, though clinically effective in high doses, can result in
multiple debilitating adverse effects. Immunosuppressive agents, used as adjuvants and as corticosteroid-sparing
agents, are not effective in all patients and are contraindicated in some. Therefore, alternative treatment
modalities are needed to provide effective control of PV in such patients. OBJECTIVE: To demonstrate the
corticosteroid-sparing effect of intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy in patients with moderate to severe PV.
DESIGN: A retrospective analysis in a cohort of 15 patients with moderate to severe PV who were treated with
IVIg therapy. All 15 patients were corticosteroid dependent, and the use of other systemic conventional
immunosuppressive agents was contraindicated. The patients were followed up over a mean period of 6.2 years.
SETTING: Ambulatory tertiary medical care facility of a university-affiliated hospital. INTERVENTION: All 15
patients received an IVIg dose of 1 to 2 mg/kg per cycle. MAIN OUTCOME MEASURES: The following
information was documented in each of the 15 patients before and after the initiation of IVIg therapy: total dosage
and total duration of prednisone therapy and number of relapses. Also, the highest dosage and adverse effects of
prednisone therapy, as well as the total duration of observation, were recorded. RESULTS: All 15 patients had a
Afssaps – décembre 2010 9

satisfactory clinical response to IVIg therapy. The use of systemic prednisone was gradually discontinued over a
mean period of 4.3 months. A statistically significant difference was noted in the total dose of prednisone (P
=.004), total duration of prednisone therapy (P =.003), and number of relapses (P

Situation temporairement acceptable
Immunoglobulines IV
Pemphigoïde cicatricielle avec une atteinte muqueuse étendue ou atteinte
oculaire ne répondant pas à l’association bien conduite dapsone ou
corticoïdes et immunosuppresseurs (3 à 6 mois d’immunosuppresseurs) ou en
cas d’intolérance à ces traitements
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose usuelle est de 2 g/kg/mois ou cycle avec une évaluation de l’efficacité après 5-6 cycles.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque étant les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA ; (à l’exception
de Gammagard);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Afssaps – décembre 2010 1

Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Afssaps – décembre 2010 2

Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
Afssaps – décembre 2010 3

En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
La pemphigoïde cicatricielle est une dermatose bulleuse caractérisée cliniquement par une atteinte
élective des muqueuses et la formation ultérieure de cicatrices et immunologiquement, par des dépôts
d'IgG, d'IgA et/ou de C3 sur la membrane basale épidermique.
L'âge moyen d'apparition est 60-70 ans, avec une certaine prédominance féminine. Son incidence
annuelle est en France d'environ 70 nouveaux cas. Des estimations précises de la prévalence ne sont
pas disponibles.
La pemphigoïde cicatricielle est caractérisée par des poussées évolutives sur un fond chronique. Les
atteintes des muqueuses - buccale (80-90% des cas), oculaire (50-70%), pharyngolaryngée (8-20%),
génitale (15%), et oesophagienne (4%)- se présentent sous forme de bulles fragiles, laissant la place
à des érosions superficielles. Certaines formes de la maladie atteignent une seule muqueuse, en
particulier buccale (gingivite érosive) ou oculaire. Une forme cutanée pure est également parfois
observée.
L'importance et la sévérité de l'atteinte oculaire conditionnent la stratégie thérapeutique. La gravité de
la maladie et son pronostic tiennent à l'atteinte oculaire d'abord inflammatoire qui laisse place à des
cicatrices rétractiles de la conjonctive, associées à une métaplasie cornéenne responsable de cécité.
La stratégie thérapeutique actuellement recommandée est :
- dapsone (traitement de référence) ;
- alternative = sulfasalazine ou cyclines ;
- dans les atteintes muqueuses graves (atteinte oculaire ou laryngée) : association avec des
immunosuppresseurs (cyclophosphamide) et des corticoïdes.
L’analyse de la littérature montre que la majorité des publications provient de la même équipe. Le
nombre total de patients est difficile à évaluer en raison de la possibilité de plusieurs cycles d’IgIV
pour obtenir une efficacité du traitement. En effet, le traitement par les IgIV doit être prolongé, il faut
au moins 4 cycles pour obtenir une efficacité. La durée de rémission varie entre 12 et 72 mois. On
Afssaps – décembre 2010 4

observe une amélioration et une stabilité clinique chez une majorité de patients : 8/8 patients
stabilisés (Letko 2004), réponse clinique chez 15/15 patients (Sami 2002), 8/10 et 10/10 stabilisés et
amélioration de l’acuité visuelle (Sami 2004 et Foster 1999).
L’utilisation des IgIV est temporairement acceptable dans la pemphigoïde cicatricielle avec atteinte
muqueuse étendue ou atteinte oculaire ne répondant pas à l’association bien conduite de dapsone ou
corticoïdes et immunosuppresseurs (3 à 6 mois d’immunosuppresseurs) ou en cas d’intolérance à ces
traitements.
Le traitement par immunoglobulines IV doit être prolongé pendant au moins 5 à 6 cycles pour en
évaluer son efficacité.
Les IgIV sont un traitement de fond. Le traitement des poussées inflammatoires oculaires reste les
immunosuppresseurs en bolus.
Effet des IgIV dans les pemphigoïdes cicatricielles
Auteur Type d’étude Posologi
e
Suivi
Letko
(2004)
Sami
(2002)
Sami
(2004)
Foster
(1999)
Ahmed
(2001)
Ouverte :
- Groupe A : n = 8
patients ayant une
pemphigoïde oculaire
cicatricielle traités
par IVIG et
antérieurement par
des
immunosuppresseurs
- Groupe B : n = 8
patients traités par
des
immunosuppresseurs
conventionnels
Ouverte
n = 15 patients
traités
antérieurement par
des corticoïdes et
immunosuppresseurs
pour une
pemphigoïde
cicatricielle et
résistants à ces
traitements
Ouverte
n = 10 patients avec
un pemphigoïde
oculaire cicatricielle
Ouverte
n = 10 patients avec
une pemphigoïde
cicatricielle atteignant
les yeux et résistants
aux thérapies
conventionnelles
Rétrospective
n = 20 patients avec
une pemphigoïde
IgIV :
2g/kg
toutes les
2 à 4
semaines
jusqu’à
améliorati
on
IgIV de 1
à 2
g/kg/cycle
Groupe
A : 24
mois
Groupe
B : 45
mois
Critères d’évaluation
- Durée moyenne entre le début du traitement et la
rémission : p < 0.01
. Groupe A : 4 mois
. Groupe B : 8.5 mois
- Récurrence : p < 0.05
. Groupe A : Pas de récurrence
. Groupe B : 1 récurrence en moyenne chez 5 patients
- progression de la maladie :
. groupe A : pas de progression chez les 8 patients (stade
2)
. groupe B :
Pas de progression chez 4 patients (stade 2) et
progression chez les 4 autres (stade 3)
- inflammation des yeux : p< 0.05
- Résultats : 11 à 50 cycles (moyenne 25)
- Réponse clinique chez tous les patients (4.8 mois)
- Rémission : 12 à72 mois (moyenne 24)
- Différence significative pour tous les critères
d’évaluation en comparant pré et post-traitement par
IgIV : fréquence et récurrence des rechutes, dose de
prednisone utilisée et durée de la corticothérapie, qualité
de vie
- Pas d’effets indésirables avec les IVIg
IgIV 48 mois - Nombre de cycles entre 20 et 42 et la durée moyenne
de traitement entre 25 et 43 mois.
- 8 patients ont suivi le protocole complet : amélioration
de l’acuité visuelle et pas de progression de la maladie.
Rémission maintenue pendant 24 à 48 mois
- 2 patients ont arrêté le traitement et ont perdu la vue
IgIV :
- Au minimum 4 cycles pour un effet, pour 3 patients, il a
2-
fallu 12 cycles
3g/kg/cycl
e sur 3
- Durée moyenne de traitement : 19 mois
jours
toutes les
- Stabilité de l’acuité visuelle : 10/10
2 à 6
semaines
- Amélioration clinique chez tous les patients
Thérapies
conventio
nnelles n
6 ans - Différence S entre les 2 groupes pour tous les critères
d’évaluation : durée de traitement, fréquence des
rechutes, rémission, effets indésirables, progression,
Afssaps – décembre 2010 5

orale = 12
IgIV n = 8
qualité de vie
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993.
1- Letko E, Miserocchi E, Daoud YJ, Christen W, Foster CS, Ahmed AR. A non randomized comparison of the clinical outcome
of ocular involvement in patients with mucous membrane (cicatricial) pemphigoïd between conventional immunosuppressive
and intravenous immunoglobulin therapies.Clin Immunol. 2004 Jun;111(3):303-10
2- Sami N, Bhol KC, Razzaque Ahmed A. Intravenous immunoglobulin therapy in patients with multiple mucosal involvement in
mucous membrane pemphigoïd Clin Immunol. 2002 Jan;102(1):59-67
3-Sami N, Letko E, Androudi S, Daoud Y, Foster CS, Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy in patients with ocularcicatricial
pemphigoïd : a long term follow-up Ophthalmology. 2004 Jul;111(7):1380-2
4-Ahmed AR, Colon JE. Comparison between intravenous immunoglobin and conventional immunosuppressive therapy
regimens in patients with severe oral pemphigoïd : effects on disease progression in patients nonresponsive to dapsone
therapy.Arch Dermatol. 2001 Sep;137(9):1181-9
5-Foster CS, Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy for ocular cicatricial pemphigoid : a preliminary study
Ophthalmology. 1999 Nov;106(11):2136-43
Groupe de travail
Docteur Sébastien BARBAROT, dermatologue, Nantes
Professeur BEANI Jean-Claude, dermatologue,
Grenoble
Professeur Christophe BEDANE, dermatologue,
Limoges
Professeur DRENO Brigitte, dermatologue, Nantes
Docteur FLAGEUL Béatrice, dermatologue, Paris
Docteur JEAN-PASTOR Marie-Joseph dermatologue,
Marseille
Professeur LEBBE Céleste, dermatologue, Paris
Docteur Brigitte MILPIED-HOMSI, dermatologue,
Bordeaux
Professeur REVUZ Jean, dermatologue, Créteil
Groupe de lecture
SFD (Société Française de Dermatologie)
Professeur BERNARD Philippe, dermatologue, Reims
Docteur BOULINGUEZ Serge, dermatologue, Toulouse
Professeur CAMBAZART Frédéric, dermatologue,
Saint-Etienne
Professeur CHOSIDOW Olivier, dermatologue, Paris
Professeur CLAUDY Alain, dermatologue, Lyon
Professeur DELAPORTE Emmanuel, dermatologue,
Lille
Professeur HACHULLA Eric, interniste, Lille
Professeur JULLIEN Denis, dermatologue, Lyon
Docteur MAHE Emmanuel, dermatologue, Paris
Professeur RICHARD Marie-Aleth, dermatologue,
Marseille
Professeur TAIEB Alain, dermatologue, Bordeaux
Docteur VIGAN Martine, dermatologue, Besançon
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Afssaps – décembre 2010 6

Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique,
Paris
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 7

La Commission d’AMM du 20 décembre 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la
HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
A non randomized comparison of the clinical outcome of ocular involvement in patients with mucous membrane
(cicatricial) pemphigoïd between conventional immunosuppressive and intravenous immunoglobulin therapies.
Letko E, Miserocchi E, Daoud YJ, Christen W, Foster CS, Ahmed AR. Clin Immunol. 2004 Jun;111(3):303-10
The purpose of this study was to compare the clinical outcomes of intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy to
conventional immunosuppressive therapy in patients with mucous membrane pemphigoid (MMP), also known as
cicatricial pemphigoid (CP), whose disease progressed to involve the eye. Before ocular involvement, all the
patients in this study were diagnosed and treated with immunosuppressive agents, for biopsy-proven MMP,
affecting the skin and/or mucous membranes, other than the conjunctiva. Eight patients in group A were treated
with IVIg after the diagnosis of ocular cicatricial pemphigoid (OCP) was established. The efficacy and safety of
IVIg therapy were compared to a clinically similar group of eight patients treated with conventional
immunosuppressive therapy (group B). The inclusion criteria for both groups were: (1). presence of MMP at
extraocular sites confirmed by biopsy before entry into the study; (2). entry into the study occurred when ocular
involvement was noted and confirmed by biopsy; (3). presence of conventional immunosuppressive therapy at the
time of ocular involvement; (4). a minimum of 18 months of follow-up after diagnosis of ocular involvement. The
mean length of the therapy, after the onset of ocular involvement, was 24 months (range 16-30) in group A and 45
months (range 21-90) in group B. The median time between initiation of therapy and clinical remission in group A
and group B was 4 and 8.5 months, respectively. This difference was statistically significant (P < 0.01). No
recurrence of ocular inflammation was recorded in any of the patients in group A. On the contrary, at least one
recurrence (median 1) was recorded in five patients in group B (range 0-4). This difference was statistically
significant (P < 0.05). All eight patients in group A and group B presented to the ophthalmologist in stage 2 of
OCP at the time of the initial visit. At the last follow-up visit, no progression to advanced stages of OCP was
recorded in all eight patients in group A. On the contrary, only four patients in group B remained in stage 2 of
OCP at the last follow-up exam. The conjunctival scaring progressed from stage 2 to stage 3 in the remaining four
patients of group B. At the last follow-up visit, both eyes of each patient in group A were free of inflammation.
Some level of conjunctival inflammation at the last follow-up visit was noted in five patients in group B (range 0-
1.5, P < 0.05). Both groups of patients were studied during the same time period. The results of this study suggest
that ocular involvement in patients with MMP may be considered an indication for initiating IVIg therapy, since it
was more effective in arresting progression of OCP, when compared to conventional immunosuppressive therapy.
These data indicate that IVIg produced a faster control of the acute inflammation and that no recurrences were
observed during the follow-up. This clinical difference could be because of the reduced production of pathogenic
antibody, and/or restoration of the immunoregulation, which may have been disturbed.
Intravenous immunoglobulin therapy in patients with multiple mucosal involvement in mucous membrane
pemphigoïd. Sami N, Bhol KC, Razzaque Ahmed A. Clin Immunol. 2002 Jan;102(1):59-67
Mucous membrane pemphigoid (MMP), also known as cicatricial pemphigoid (CP), is an autoimmune
mucocutaneous, blistering disease which can lead to blindness and/or death from sudden asphyxiation,
secondary to a scarring process. Conventional therapy for the treatment of MMP consists of high-dose systemic
corticosteroids and/or immunosuppressive agents. Some patients do not respond to these treatments and
develop multiple serious side effects, which can be potentially fatal. In such patients, alternative treatment
modalities are needed. This study presents the use of intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy in 15 patients
with severe MMP whose disease was nonresponsive to the prolonged use of high-dose systemic corticosteroids
and immunosuppressive agents and who developed multiple side effects to them. All 15 patients received an IVIg
dose of 1-2 g/kg/cycle. The following objective parameters were used to assess the clinical outcome pre- and
post-IVIg therapy: number of side effects, frequencies of recurrences and relapses, duration and total dosage of
prednisone therapy, and the quality of life. The differences in these variables between the pre- and post-IVIg data
were statistically analyzed using the SAS UNIVARIATE software running the two-sided Wilcoxon signed-rank and
sign tests. A statistically significant difference was observed between pre- and post-IVIg therapy data when
comparing the aforementioned variables. All 15 patients had an effective clinical response, were able to
discontinue previous systemic therapies, and eventually achieved a prolonged clinical remission. IVIg improved
the quality of life in all 15 patients and demonstrated a steroid-sparing effect. No serious side effects were
Afssaps – décembre 2010 8

observed. IVIg therapy is a safe and effective alternative modality in the treatment of patients with nonresponsive
and progressive MMP and can induce a sustained clinical remission.
Intravenous immunoglobulin therapy in patients with ocular-cicatricial pemphigoïd : a long term follow-up
Sami N, Letko E, Androudi S, Daoud Y, Foster CS, Ahmed AR. Ophthalmology. 2004 Jul;111(7):1380-2
OBJECTIVE: To report the clinical outcome and long-term follow-up of 10 patients with progressive ocularcicatricial
pemphigoid (OCP), nonresponsive to conventional therapy and treated with IV immunoglobulin (IVIg)
therapy, reported earlier as a preliminary study. DESIGN: Noncomparative, prospective, interventional case
series according to a defined protocol for IVIg therapy. PARTICIPANTS: Ten patients, with a diagnosis of OCP
present bilaterally confirmed by both biopsy and immunofluorescence studies and who had failed conventional
therapy and had objectively demonstrated a positive response to IVIg therapy in a preliminary study, published in
1999. MAIN OUTCOME MEASURES: Comparison of objective clinical outcome parameters before and after IVIg
therapy, including visual acuity (VA) and prevention of progression of subepithelial conjunctival fibrosis and
blindness. RESULTS: All 10 patients initially demonstrated signs of clinical improvement with IVIg therapy. The
total number of IVIg cycles ranged from 20 to 42 (mean, 32), and the total duration of IVIg therapy ranged from 25
to 43 months (mean, 35). Eight patients who completed the protocol had an improvement in their VA and did not
have further progression of subepithelial conjunctival fibrosis. These 8 patients have been maintained in a
sustained remission for a total follow-up period ranging from 24 to 48 months (mean, 35) after the discontinuation
of IVIg therapy. Two patients did not complete the protocol. Both had initially demonstrated a positive clinical
response. One patient had worsening of the OCP and, after IVIg therapy, was abruptly and involuntarily
withdrawn. In the second patient, deterioration occurred after ocular surgery. Intravenous immunoglobulin therapy
was not provided postoperatively. These 2 patients who did not complete the protocol lost vision.
CONCLUSIONS: Intravenous immunoglobulin therapy is an effective treatment in OCP in patients nonresponsive
to conventional therapy. In 8 patients who completed the protocol, progression of the disease was not observed.
A gradual withdrawal of IVIg therapy, as described in the protocol, may be beneficial in maintaining a sustained
clinical remission. Abrupt cessation or discontinuation can result in a severe recurrence that may possibly
progress to blindness.
Comparison between intravenous immunoglobin and conventional immunosuppressive therapy regimens in
patients with severe oral pemphigoïd : effects on disease progression in patients nonresponsive to dapsone
therapy. Ahmed AR, Colon JE. Arch Dermatol. 2001 Sep;137(9):1181-9
CONTEXT: Mucous membrane pemphigoid has a wide clinical spectrum. The clinical context was to determine
whether pemphigoid disease that initiates in the oral cavity progresses to involve other mucosae and to determine
the influence of systemic therapy on such progression. OBJECTIVE: To determine the clinical outcomes and
disease progression in patients with oral pemphigoid for whom dapsone therapy was impossible. DESIGN:
Retrospective analysis of a cohort of 20 patients with immunopathologic-proven oral pemphigoid studied between
September 1, 1994, and October 31, 2000. Twelve patients received conventional therapy that consisted of a
combination of oral prednisone with an immunosuppressive agent. Eight patients in whom such therapy was
contraindicated received intravenous immunoglobulin therapy. Patients were followed up for 33 to 62 months
(mean follow-up, 47.5 months). SETTING: Patients were treated in an ambulatory tertiary medical care facility of a
university-affiliated hospital. PATIENTS: The 20 patients had pemphigoid disease limited to the oral cavity only at
the initial clinical presentation and when enrolled in the study. MAIN OUTCOME MEASURES: The following
variables were compared between the 2 groups of patients: (1) duration of treatment, (2) frequency of relapses,
(3) induction of remission, (4) adverse effects of therapy, (5) extra oral involvement, and (6) quality of life.
RESULTS: Using the aforementioned factors, the group treated with intravenous immunoglobulin had statistically
significant shorter treatment duration, fewer relapses, higher remission rate, fewer adverse effects, no extraoral
involvement, and a better quality of life compared with the group who received conventional therapy.
CONCLUSIONS: Intravenous immunoglobulin is a safe and effective modality to treat mucous membrane
pemphigoid. It seems to be a good option for patients who cannot be treated with dapsone and in whom
conventional therapy is contraindicated or results in the development of serious adverse effects. In patients with
progressive mucous membrane pemphigoid, intravenous immunoglobulin therapy may arrest disease
progression.
Intravenous immunoglobulin therapy for ocular cicatricial pemphigoid : a preliminary study. Foster CS, Ahmed AR.
Ophthalmology. 1999 Nov;106(11):2136-43
OBJECTIVE: To report the effects of intravenous immunoglobulin treatment of ten patients with progressive
ocular cicatricial pemphigoid who did not respond to conventional immunomodulatory regimens. DESIGN:
Noncomparative, interventional case series. PARTICIPANTS: Ten patients with biopsy-proven progressive
Afssaps – décembre 2010 9

cicatricial pemphigoid affecting the eyes who did not respond adequately to other local and systemic
immunosuppressive treatment regimens. INTERVENTION: Intravenous infusions of pooled human
immunoglobulin, 2 to 3 g/kg body weight/cycle, divided over 3 days, and repeated every 2 to 6 weeks. MAIN
OUTCOME MEASURES: Reduction in conjunctival inflammation, prevention of progression of subepithelial
conjunctival fibrosis, improvement in ocular symptoms (discomfort, photophobia), improved visual acuity,
reduction in extraocular mucosal lesions. RESULTS: Clinical deterioration was arrested and resolution of chronic
conjunctivitis was documented in all ten patients. Maximum therapeutic effect was observed and maintained after
a minimum of 4 cycles of therapy; three patients required 12 cycles before disease control. The duration of
therapy in these ten patients has been 16 to 23 months (mean, 19.3 months) with no treatment-induced side
effects. Extraocular mucosal lesion resolution has occurred in all but one patient, Visual acuity has stabilized or
improved in all ten patients, and subjective complaints of discomfort and photophobia have decreased in all
patients. CONCLUSIONS: Intravenous immunoglobulin immunomodulatory therapy can be a safe and effective
therapy for otherwise treatment-resistant ocular cicatricial pemphigoid.
Afssaps – décembre 2010 10

Situation temporairement acceptable
Prophylaxie du rejet humoral de greffe rénale chez des patients immunisés ou
l’ayant été, sous réserve de l’inclusion des patients dans le registre de la base
CRISTAL
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La posologie d’IgIV recommandée est :
- 0,1 g/kg après les échanges plasmatiques,
- 2 g/kg/cure (sur 2 à 5 jours) pour au moins 4 cures post-transplantation, seules ou en association
aux échanges plasmatiques et à l'anti-CD20.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Afssaps – décembre 2010 1

Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Afssaps – décembre 2010 2

Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Afssaps – décembre 2010 3

Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
La prophylaxie du rejet de greffe rénale concerne une centaine de patients en France par an.
Les études de Bunchman (1997) et Peraldi (1996) montrent un pourcentage significativement plus
élevé de survie des greffons dans le groupe IgIV traités en prophylaxie par IgIV par rapport au groupe
contrôle chez une centaine de patients immunisés transplantés.
Le taux de survie du greffon à 1 an, 2 ans, 3 ans (Bunchman 1997) est significativement plus élevé
dans le groupe traité en prophylaxie par IgIV que dans le groupe contrôle. Par ailleurs, les taux de
survie des greffons à 2 ans sont élevés (95%) dans les études ouvertes (Antiglicheau 2007, Rondeau
1991).
Il est à noter que la seule étude publiée randomisée en double-aveugle versus placebo (Jordan 2004)
n’a pas montré de résultats significatifs par manque de puissance, le nombre de patients transplantés
étant insuffisant.
Les patients doivent être inclus dans le registre de la base CRISTAL (cf Agence de Bio-
Médecine).
Effet des IgIV en prophylaxie du rejet de greffe rénale chez des patients ayant ou ayant eu une
immunisation
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Jordan
(2004)
Comparative
versus placebo
Double aveugle
N = 92
Patients subissant une
désensibilisation avant
greffe
IgIV : n = 46
2 g/kg 1 fois/mois pdt 4
mois
Cures supplémentaires
chez les sujets
transplantés : 1 fois/mois
pdt 4 mois
Placebo : n = 46
(1 patient n’a pas reçu
d’IgIV et 2 patients du gpe
placebo ont reçu des IgIV)
Médian
après
greffe :
2 ans
Patients transplantés : NS
Gpe IgIV : (16/46) 35 %
Placebo : (8/46) 17%
(p = 0,069)
Episodes de rejet : S
Gpe IgIV : 9 /17
Placebo : 1 /10
Echec (perte du greffon)
à M30
Gpe IgIV : (4/16) 25 %
Placebo : (3/8) 38 %
Survie du greffon à 2 ans : NS
Gpe IgIV : 80 %
Placebo : 75 %
Peraldi
(1996)
Comparative
Randomisée
N = 41
patients subissant une
Groupe étudié : Protocole
immunosuppresseur
quadruple +IgIV 0,4 g /kg
/j pdt les 5 j post-greffe
Survie des patients à M30 : NS
Gpe IgIV : 4 décès
Placebo : 8 décès
Survie du greffon à 5 ans : S
Gpe IgIV : 68 %
Gpe témoin : 50 % (p = 0,0017)
Afssaps – décembre 2010 4

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Loupy
(2009)
deuxième greffe rénale
Comparative
ouverte
N = 137
Groupe A : DSA positifs
(n = 54)
Groupe B : DSA négatifs
(n = 83)
Groupe témoin : Protocole
immunosuppresseur
quadruple seul
Traitement d’induction :
- Groupe A :
thymoglobuline pdt 10 j
- Groupe B :
basiliximab à J0 et J4
- Groupes A + B :
Cyclosporine ou tacrolimus
Cellcept + corticoides
Survie des patients à 5 ans
Gpe IgIV : 90 %
Gpe témoin : 95 %
Survie du patient à 1 an
Groupe A : 96.3%
Groupe B : 98.7% (NS)
Stegall
(2006)
Comparative ouverte
N = 61
3 protocoles
n = 32 : protocole 1
n = 13 : protocole 2
n = 16 : protocole 3
- Groupe A : IgIV 2 g/kg J0,
J21, J42, J63
+ (n=18) ritux + EP
Protocole 1 :
En prégreffe :
EP + IgIV faibles doses
(100 mg/kg) + anti-CD20
En post-greffe :
IgIV + EP de J1 à J3
Protocole 2 :
IgIV : 2 g/kg ou 3 g/kg sur
1 à 3 j
Si non-répondeur (CMX+) :
protocole 1
Taux de réponse (↓ DSA et CMX négative): S
Protocole 2 : 5/13 (38%)
Protocole 1 : 84 %
Protocole 3 : 88%
(p< 0.01)
Taux de rejet avec CMX négative (p < 0.05)
protocole 1 : 37 %,
protocole 2 : 80 %
protocole 3 : 29 %
Conclusion
Protocole 1 et 3 plus efficaces pour éviter les
rejets humoraux
Loupy
(2010)
Anglicheau
(2007)
Comparative
ouverte
N = 54
Ouverte
N = 38
patients posttransplantés
rénaux
reins crossmatch + de
cadavres (n = 30) et/ou
de donneurs HLA
spécifiques (n = 14)
Protocole 3 :
idem protocole 1 +
thymoglobuline +
surveillance intensive des
DSA post-greffe
IgIV (n=36):
2 g /kg à J0, J21, J42, J63
versus
IgIV + rituximab +
échanges plasmatiques
(n=18)
IgIV :
2 g/kg toutes les 3 sem
pendant 3 mois posttransplantation
soit 4 doses
+ Immunosuppresseurs
25
mois
Rejet aigu
Gpe IgIV : 19.6%
Gpe IgIV + ritux + EP : 16.6% (NS)
Fonction rénale à 1 an
↓ lésions inflammatoires microcirculatoires :
Gpe IgIV : 1.8 + 0.2
Gpe IgIV + ritux + EP : 2.7 + 0.2 (p=0.03)
↓ glomérulopathie :
Gpe IgIV : 7%
Gpe IgIV + ritux + EP : 38% (p=0.02)
A M12 :
- rejet humoral : 10%
- rejet cellulaire : 18%
PRA : ↓ S
Néphropathie post-greffe : ↑ S
A M25 :
Patients vivants : 97%
Survie du greffon : 95%
Glotz
(2004)
Série de cas
N = 12
patients ayant répondu à
une désimmunisation par
IgIV
0.4 g/kg pdt 4 sessions de
dialyse
Puis post-greffe :
Suivi
moyen
de 18
mois
Pas de perte de greffon
A S3 :
PRA : ↓ S
Afssaps – décembre 2010 5

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Lefaucheur
(2007)
IgIV
10 patients transplantés
Rétrospective
comparative
N = 237 patients
transplantés rénaux
. Gpe A : n = 18
patients très sensibilisés
(PRA > 50%) traités
avant la greffe et en
post-greffe
.Gpe B : n = 14
patients CMX + et DSA+
traités en post-greffe en
prophylaxie du rejet de
greffe
. Gpe C : n = 205
patients non traités
(sensibilisés + non
sensibilisés)
IgIV : 1 g/kg à J0, J1, J20,
J21, J42, J43
+ protocole
immunosuppresseur :
thymoglobuline (jusqu’à
J10), tacrolimus (à partir de
J10), mycophénolate
mofétil et corticoïdes.
IgIV :
Groupe A : n = 18
IgIV en prégreffe :
2 g/kg sur 48h x3 à 4 sem
d’intervalle
En postgreffe :
IgIV : 2 g/kg sur 2 j à J0 et
J1,
+ MMF : 2 g/j
+ corticoïdes
+ thymoglobuline pdt 10j
suivie par tacrolimus
Groupe B : n = 14
IgIV en posttransplantation
en
prophylaxie de rejet de
greffe : 2 g/kg sur 2 j 3x à
J0-J1, J20-21, J40-41
+ MMF : 2 g/j + corticoïdes
+ thymoglobuline pdt 10j
suivie par tacrolimus
30
mois
A la fin du suivi
- 1 greffon perdu par thrombose artérielle
- 1 greffon perdu par rejet
- Succès dans les 8 autres cas (fonction rénale
normale et pas d’épisode de rejet)
Rejet humoral : n = 21
A : 27.8% (5/18)
B : 57.1% (8/14)
C : 3.9% (8/205)
Survie du greffon :
Gpe rejet humoral : n = 13 /21 (62%)
Echecs(perte du greffon)
Gpe rejet humoral :
n = 8 / 21 (dont 7 dialysés)
Décès : NS
Gpe rejet humoral : n = 1 / 21 (cancer du
poumon)
Reste des patients : n =10 /203
Bunchman
(1997)
Rétrospective
comparative
N = 52
enfants en attente de
greffe rénale (non
sensibilisés)
Traitement du rejet
humoral: n = 21
IgIV : 2 g/kg/mois x4 +
corticoïdes (19/21)
+ EP (6/19)
+ OKT3 (3/19)
+ ritux (1/19)
IgIV :
n =18 : 0.5 g/kg//sem : 6
doses. 1ère dose 72h
après la greffe
Pas d’IgIV :
n = 34
3 ans Survie du greffon
S (p< 0.01) à 1, 2 et 3 ans post-greffe
Survie des patients à 3 ans
100%
Traitement pour rejet de greffe à M12 : NS
Rondeau
(1991)
Rétrospective
N = 21
patients immunisés
ayant une première
greffe rénale
IgIV : 0,4 g/kg/j pdt les 5 j
post-greffe + protocole
immunosuppresseur
quadruple (corticoïdes +
azathioprine + sérum
antilymphocytaire 10 j +
cyclosporine à partir de J8
Taux d’infection à CMV
7% de CMV dans le groupe traité versus 0 dans
le groupe non traité
5 ans Survie des greffons à 2 ans
Patients immunisés traités par IgIV : 95 %
Patients non immunisés : 80%
(versus 50-70% de survie du greffon à 1 an dans
les études publiées)
Echec : n = 1
Survie des patients à
2 ans : 100%
Taux de PRA
↑ S à J8 puis ↓ S à M6
Afssaps – décembre 2010 6

CMX : Epreuve de compatibilité croisée PRA : panel reactive DSA : Donor-Specific Antibodies (Ac
dirigés spécifiquement contre le greffon) Gpe : groupe
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1990.
1. Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, Toyoda M, Davis C, Shapiro R, Adey D, Milliner D, Graff R,
Steiner R, Ciancio G, Sahney S, Light J.Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and
improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of the NIH IG02 trial.
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2. Peraldi MN, Akposso K, Haymann JP, Flahaut A, Marlin C, Rondeau E, Sraer JD. Long-term benefit of intravenous
immunoglobulins in cadaveric kidney retransplantation.Transplantation. 1996 Dec 15;62(11):1670-3.
3. Loupy A, Suberbielle-Boissel C, Hill GS, Lefaucheur C, Anglicheau D, Zuber J, Martinez F, Thervet E, Méjean A, Charron D,
Duong van Huyen JP, Bruneval P, Legendre C, Nochy D. Outcome of subclinical antibody-mediated rejection in kidney
transplant recipients with preformed donor-specific antibodies. Am J Transplant. 2009 Nov;9(11):2561-70.
4. Stegall MD, Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S. A comparison of plasmapheresis versus high-dose IVIG
desensitization in renal allograft recipients with high levels of donor specific alloantibody. Am J Transplant. 2006 Feb;6(2):346-
51.
5. Loupy A, Suberbielle-Boissel C, Zuber J, Anglicheau D, Timsit MO, Martinez F, Thervet E, Bruneval P, Charron D, Hill GS,
Nochy D, Legendre C. Combined posttransplant prophylactic IVIg/anti-CD 20/plasmapheresis in kidney recipients with
preformed donor-specific antibodies: a pilot study. Transplantation. 2010 Jun 15;89(11):1403-10.
6. Lefaucheur C, Nochy D, Hill GS, Suberbielle-Boissel C, Antoine C, Charron D, Glotz D.Determinants of poor graft outcome in
patients with antibody-mediated acute rejection. Am J Transplant. 2007 Apr;7(4):832-41
7. Anglicheau D, Loupy A, Suberbielle C, Zuber J, Patey N, Noël LH, Cavalcanti R, Le Quintrec M, Audat F, Méjean A, Martinez
F, Mamzer-Bruneel MF, Thervet E, Legendre C. Posttransplant prophylactic intravenous immunoglobulin in kidney transplant
patients at high immunological risk: a pilot study..Am J Transplant. 2007 May;7(5):1185-92.
8. Glotz D, Antoine C, Julia P, Pegaz-Fiornet B, Duboust A, Boudjeltia S, Fraoui R, Combes M, Bariety J. Intravenous
immunoglobulins and transplantation for patients with anti-HLA antibodies. Transpl Int. 2004 Jan;17(1):1-8.
9. Bunchman TE, Parekh RS, Kershaw DB, Smoyer WE, Flynn JT, Valentini RP, Sedman AB.Beneficial effect of Sandoglobulin
upon allograft survival in the pediatric renal transplant recipient. Clin Transplant. 1997 Dec;11(6):604-7.
10. Rondeau E, Fournier A, Kanfer A, Sraer JD. Polyvalent immunoglobulins in sensitised renal transplant recipients. Nephrol
Dial Transplant. 1991;6(9):675-6.
Groupe de travail
Dr ALADJIDI Nathalie, hémato-onco-pédiatre,
Bordeaux
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIFFOLEAU Anne, biologiste, Nantes
Dr DEBRE Marianne, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Dr DONADIEU Jean, hémato-onco-immuno-pédiatre,
Paris
Dr FAIN Olivier, interniste Paris
Pr GLOTZ Denis, néphrologue, Paris
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Dr LARROCHE Claire, interniste, Paris
Pr LECOMPTE Thomas, hématologue, Nancy
Dr MADELAINE Isabelle, pharmacien, Paris
Pr POLLACK Benoît, hématologue, Grenoble
Dr ROTHSCHILD Chantal, hématologue, Paris
Pr SIE Pierre, Hématologue, Toulouse
Pr WAHL Denis, hématologue, Nancy
Groupe de lecture
Pr GODEAU Bertrand, interniste, Paris
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Paris,
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Pr LEBRANCHU Yvon, néphrologue, Tours
Pr LEGENDRE Christophe, néphrologue, Paris
Pr VIALLARD Jean-François, interniste, Bordeaux
Afssaps – décembre 2010 7

Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 8

La Commission d’AMM du 22 juillet 2010 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, Toyoda M, Davis C, Shapiro R, Adey D, Milliner D,
Graff R, Steiner R, Ciancio G, Sahney S, Light J.Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower
allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease:
report of the NIH IG02 trial. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3256-62.
Reported are the reduction of anti-HLA antibody levels and improvement of transplant rates by intravenous
immunoglobulin (IVIG) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Between 1997 and 2000, a
total of 101 adult patients with ESRD who were highly sensitized to HLA antigens (panel reactive antibody [PRA]
> or =50% monthly for 3 mo) enrolled onto an NIH-sponsored trial (IG02). Patients received IVIG or placebo.
Subjects received IVIG 2 g/kg monthly for 4 mo or an equivalent volume of placebo with additional infusions at 12
and 24 mo after entry if not transplanted. If transplanted, additional infusions were given monthly for 4 mo.
Baseline PRA levels were similar in both groups. However, IVIG significantly reduced PRA levels in study
subjects compared with placebo. Sixteen IVIG patients (35%) and eight placebo patients (17%) were
transplanted. Rejection episodes occurred in 9 of 17 IVIG and 1 of 10 placebo subjects. Seven graft failures
occurred (four IVIG, three placebo) among adherent patients with similar 2-yr graft survival rates (80% IVIG, 75%
placebo). With a median follow-up of 2 yr after transplant, the viable transplants functioned normally with a mean
+/- SEM serum creatinine of 1.68 +/- 0.28 for IVIG versus 1.28 +/- 0.13 mg/dl for placebo. Adverse events rates
were similar in both groups. We conclude that IVIG is better than placebo in reducing anti-HLA antibody levels
and improving transplantation rates in highly sensitized patients with ESRD. Transplant rates for highly sensitized
patients with ESRD awaiting kidney transplants are improved with IVIG therapy.
Peraldi MN, Akposso K, Haymann JP, Flahaut A, Marlin C, Rondeau E, Sraer JD.Long-term benefit of
intravenous immunoglobulins in cadaveric kidney retransplantation. Transplantation. 1996 Dec 15;62(11):1670-3.
Renal retransplantation can be hampered by the presence of anti-HLA alloantibodies. Previous studies have
documented in vitro and in vivo suppression of these antibodies by intravenous immunoglobulins (IVIg). We
conducted a randomized study in 41 patients, who have received a second cadaveric transplant between 1989
and 1994. They all were treated with a quadruple-immunosuppressive protocol. In addition, 21 patients received
0.4 g/kg/day of IVIg, on the first 5 days after transplantation. The two groups of patients were identical for age,
sex, duration of the first graft, duration of cold ischemia, anti-HLA sensitization, HLA matching, the number of
acute rejection episodes, and the incidence of cytomegalovirus infection. The 5-year survival rate was significantly
higher in the group of patients treated with IVIg: 68% versus 50% in the control group. The only significant factor
associated with IVIg infusion and better survival was a shorter delay of graft function (3.4 +/- 1.0 days versus 9.9
+/- 1.6 days). In conclusion, this randomized study demonstrates that IVIg treatment is associated with better
long-term graft survival in retransplanted patients. This beneficial effect may be related to a long-lasting
immunosuppressive effect of IVIg and/or to an early protective effect of the graft against ischemia.
Loupy A, Suberbielle-Boissel C, Hill GS, Lefaucheur C, Anglicheau D, Zuber J, Martinez F, Thervet E, Méjean A,
Charron D, Duong van Huyen JP, Bruneval P, Legendre C, Nochy D. Outcome of subclinical antibody-mediated
rejection in kidney transplant recipients with preformed donor-specific antibodies. Am J Transplant. 2009
Nov;9(11):2561-70. Epub 2009 Sep 22.
INSERM UMR 872, Université Paris Descartes, Paris, France. alexandreloupy@gmail.com
This study describes clinical relevance of subclinical antibody-mediated rejection (SAMR) in a cohort of 54 DSApositive
kidney transplant recipients receiving a deceased donor. In 3 months screening biopsies, 31.1% of
patients met the criteria of SAMR. A total of 48.9% had an incomplete form of SAMR (g+/ptc+/C4d-negative)
whereas 20% had no humoral lesions. Patients with SAMR at 3 months had at 1 year: a higher C4d score, ptc
score, and arteriosclerosis score, higher rate of IFTA (100% vs. 33.3%, p < 0.01) and a higher rate of transplant
Afssaps – décembre 2010 9

glomerulopathy (43% vs. 0%, p = 0.02) compared to patients without 3-month SAMR. Patients with SAMR at 3
months exhibited at 1 year a higher class II MFImax-DSA and a lower mGFR compared to patients without SAMR
(39.2 +/- 13.9 vs. 61.9 +/- 19.2 mL/min/1.73 m(2) respectively, p < 0.01). The group of patients with C4d-negative
SAMR at 3 months developed more ptc and IFTA lesions, and lower GFR at 1 year in comparison to biopsies
without humoral lesions. SAMR is a frequent entity in KTR with preexisting DSAs and promotes subsequent GFR
impairment and development of chronic AMR. C4d-negative SAMR patients displayed an intermediate course
between the no-SAMR group and the C4d+ SAMR group. Screening biopsies may be useful to recognize patients
more likely to develop SAMR.
Loupy A, Suberbielle-Boissel C, Zuber J, Anglicheau D, Timsit MO, Martinez F, Thervet E, Bruneval P, Charron
D, Hill GS, Nochy D, Legendre C. Combined posttransplant prophylactic IVIg/anti-CD 20/plasmapheresis in
kidney recipients with preformed donor-specific antibodies: a pilot study. Transplantation. 2010 Jun
15;89(11):1403-10.
INSERM, U970, Paris Cardiovascular Research Center PARCC, Paris, France. alexandreloupy@gmail.com
BACKGROUND: This study assesses the immunologic, functional, and histologic course of kidney recipients with
preformed donor-specific alloantibodies (DSA) receiving deceased donor kidneys according to two prophylactic
strategies that have been sequentially applied posttransplant. METHODS: The first strategy combined
posttransplant quadritherapy/intravenous immunoglobulin (group 1, n=36) and the second added to the above
protocol anti-CD20/plasmapheresis (group 2, n=18). All patients had a concomitant evaluation of glomerular
filtration rate, protocol biopsies, and DSA mean intensity of fluorescence (MFI) at 3 month and 1 year
posttransplant. RESULTS: Peak and day-0 class-I or II DSAmax-MFI were similar in both groups. The rate of
acute antibody-mediated rejection (AMR) was similar in both groups (19.6% vs. 16.6%, respectively). At 1 year
posttransplant, group 2 was characterized by lower microcirculation inflammation lesions (glomerulitis+capilaritis
score of 1.8+/-0.2 vs. 2.7+/-0.2, respectively, P=0.03), a lower rate of transplant glomerulopathy (7% vs. 38%,
P=0.02), and a lower rate of chronic AMR (41.3% vs. 13.3%, respectively, P=0.03). The decline in DSA-MFI from
day 0 to 1 year was 44%+/-13% in group 1 compared with 80%+/-8% in group 2 (P=0.02). Finally, the 1-year
glomerular filtration rate was 43+/-16 vs. 54+/-16 mL/min/1.73 m(2) in groups 1 and 2, respectively (P=0.04).
CONCLUSION: This study raises the possibility that a more intensive day 0 prophylactic immunosuppressive
strategy combining intravenous immunoglobulin/anti-CD20/plasmapheresis in this high-risk population, despite
similar rates of early acute clinical humoral rejection, is associated with significant differences in long-term
function and chronic AMR rate. Future prospective randomized studies are needed to assess the best strategies
to be applied in light of the pretransplant immunologic risk stratification .
Stegall MD, Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S. A comparison of plasmapheresis versus high-dose IVIG
desensitization in renal allograft recipients with high levels of donor specific alloantibody. Am J Transplant. 2006
Feb;6(2):346-51.
Several protocols allow for the successful transplantation of sensitized renal allograft recipients, yet no one best
method has emerged. The aim of the current study was to compare the efficacy of high-dose IVIG with two
different plasmapheresis (PP)-based regimens in kidney transplant recipients with high levels of donor specific
alloantibody (DSA) defined as a positive T-cell cytotoxicity crossmatch. With the primary goal of achieving a
negative crossmatch, we employed three protocols sequentially between April 2000 and May 2005: (i) PP, lowdose
IVIG, anti-CD20 antibody (n = 32); (ii) high-dose IVIG (n = 13); and (iii) PP, low-dose IVIG, anti-CD20
antibody and pre-transplant Thymoglobulin combined with post-transplant DSA monitoring (n = 16). IVIG
decreased DSA activity in all treated patient, yet only 38% (5/13) achieved a negative crossmatch. In contrast, a
negative crossmatch was achieved in 84% in PP group and 88% in the PP/monitoring group (p < 0.01 vs. IVIG).
Even with a negative crossmatch, the rejection rates were 80% (IVIG), 37% (PP) and 29% (PP/monitoring),
respectively, (p < 0.05 IVIG vs. PP). We conclude that multiple PP treatments leads to more reproducible
desensitization and lower humoral rejection rates than a single high-dose of IVIG, but that no regimen was
completely effective in preventing humoral rejection.
Lefaucheur C, Nochy D, Hill GS, Suberbielle-Boissel C, Antoine C, Charron D, Glotz D.Determinants of poor graft
outcome in patients with antibody-mediated acute rejection. Am J Transplant. 2007 Apr;7(4):832-41
This study analyzes the incidence and course of antibody-mediated rejection (AMR) in a cohort of 237 renal
transplant patients followed for 30 +/- 20 months. Among these, 32 patients were considered to be at risk for AMR
and received intravenous immunoglobulin (IVIg), either as preconditioning (Group A, n = 18) or at the time of
transplant (Group B, n = 14). The prevalence of AMR was 27.8% in Group A, 57.1% in Group B and 3.9% in the
remainder of the population. Although graft loss remains greater among AMR than for acute cellular rejection
(ACR) or the overall transplant population, we have identified a good outcome group (GFR > 15 mL/min/1.73
Afssaps – décembre 2010 10

m(2)) (n = 13), whose renal function at the end of follow-up was comparable to that of the general transplant
population. The factors associated with bad outcome are: (1) immunologic: presence and/or persistence of donorspecific
anti-HLA antibodies post-transplantation and (2) histologic: neutrophilic glomerulitis, peritubular capillary
dilatation with neutrophil infiltrates and interstitial edema at the time of first biopsy; and at the time of late biopsy
(3-6 months): lesions of vascular rejection, and monocyte/macrophage infiltrates in glomeruli and dilated
peritubular capillaries. Persistence of C4d does not predict outcome. This study outlines for the first time the
immunologic and histologic profiles of AMR patients with poor prognosis.
Anglicheau D, Loupy A, Suberbielle C, Zuber J, Patey N, Noël LH, Cavalcanti R, Le Quintrec M, Audat F, Méjean
A, Martinez F, Mamzer-Bruneel MF, Thervet E, Legendre C. Posttransplant prophylactic intravenous
immunoglobulin in kidney transplant patients at high immunological risk: a pilot study.
Am J Transplant. 2007 May;7(5):1185-92.
The effects of posttransplant prophylactic intravenous immunoglobulin (IVIg) were investigated in renal transplant
recipients at high immunological risk. Thirty-eight deceased-donor kidney transplant recipients with previous
positive complement-dependent cytotoxicity crossmatch (n=30), and/or donor-specific anti-HLA antibodies (n=14)
were recruited. IVIg (2 g/kg) was administrated on days 0, 21, 42 and 63 with quadruple immunosuppression.
Biopsy-proven acute cellular and humoral rejection rates at month 12 were 18% and 10%, respectively.
Glomerulitis was observed in 31% and 60% of patients at months 3 and 12, respectively, while allograft
glomerulopathy rose from 3% at month 3 to 28% at 12 months. Interstitial fibrosis/tubular atrophy increased from
18% at day 0 to 51% and 72% at months 3 and 12 (p

Situation temporairement acceptable
Désimmunisation des patients en attente de greffe rénale sous réserve
de l’inclusion des patients dans le registre de la base CRISTAL
0. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
La dose optimale recommandée est : 2 g/kg (sur 2 à 5 jours) toutes les 3 semaines, dans l’attente du
greffon. Le plus souvent 3 voire 4 cures sont nécessaires.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®) ;
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Afssaps- décembre 2010 1

Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques
acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Afssaps- décembre 2010 2

Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Afssaps- décembre 2010 3

Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Dans le cadre de la désimmunisation des patients en attente de greffe rénale, Jordan et
collaborateurs ont présenté en 2003, les résultats obtenus chez 42 patients en attente de
transplantation cadavérique ou avec donneur vivant. Chez 35 d’entre eux, le taux d’anticorps dirigés
contre le donneur a complètement disparu et les patients ont pu être transplantés le plus souvent avec
un cross match négatif. Les résultats de ces greffes paraissaient bons avec une survie du greffon de
89% à deux ans et une fonction rénale satisfaisante.
En 2004, les mêmes auteurs ont publié les résultats d’un essai randomisé en double-aveugle versus
placebo chez 92 patients ayant plus de 50% de taux d’anticorps. Le traitement par IgIV a permis d’en
greffer 35% versus 17% dans le groupe placebo. Les résultats en termes de survie du greffon à 2 ans
étaient identiques dans les 2 groupes.
Cette situation concerne actuellement une dizaine de patients par an en France.
Toutes les IgIV peuvent être utilisées car les patients sont dialysés.
Les patients doivent être inclus dans le registre de la base CRISTAL (cf Agence de Bio-
Médecine).
Effet des IgIV chez des patients immunisés en attente de greffe rénale
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Jordan
(2004)
Comparative
versus placebo
Double aveugle
N = 92
Patients subissant une
désensibilisation avant
greffe
IgIV : n = 46
2 g/kg 1 fois/mois pdt 4
mois
Cures supplémentaires
chez les sujets
transplantés : 1 fois/mois
pdt 4 mois
Placebo : n = 46
(1 patient du gpe traité n’a
pas reçu d’IgIV et 2
patients du gpe placebo
ont reçu des IgIV)
Postgreffe
:
2 ans
Patients transplantés : NS
Gpe IgIV : (16/46) 35 %
Placebo : (8/46) 17%
(p = 0,069)
Episodes de rejet : S
Gpe IgIV : 9 /17
Placebo : 1 /10
Echec à M30
Gpe IgIV : (4/16) 25 %
Placebo : (3/8) 38 %
Survie du greffon à 2 ans : NS
Gpe IgIV : 80 %
Placebo : 75 %
Stegall
(2006)
Comparative ouverte
N = 61
3 protocoles
n = 32 : protocole 1
Protocole 1 :
En prégreffe :
EP + IgIV faibles doses
(100 mg/kg) + anti-CD20
En post-greffe :
Survie des patients à M30 : NS
Gpe IgIV : 4 décès
Placebo : 8 décès
Taux de réponse (↓ DSA et CMX négative):
S (p< 0.01)
Protocole 2 : 5/13 (38%)
Protocole 1 : 84 %
Afssaps- décembre 2010 4

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Jordan
(2003)
Glotz
(2002)
Glotz
(2004)
Mahmoud
(2007)
Glotz
(1993)
Lefaucheur
(2007)
n = 13 : protocole 2
n = 16 : protocole 3
Série de cas
N = 45 patients avec
AC anti-HLA élevés
candidats à
- une greffe rénale (26
greffes avec donneur
vivant et
15 avec rein de
cadavre)
- ou greffe cardiaque
(2 cas)
Ouverte
N = 15
Série de cas
N = 12
patients ayant répondu
à
une
désimmunisation par
IgIV
10 patients
transplantés
Série de cas
N = 11 patients
dialysés en attente de
transplantation rénale
Série de cas
N = 5 patients en
attente de greffe
rénale
Rétrospective
comparative
N = 237 patients
transplantés rénaux
. Gpe A : n = 18
patients
très
sensibilisés (PRA >
50%) traités avant la
greffe et en post-greffe
.Gpe B : n = 14
patients CMX + et
DSA+ traités en post-
IgIV + EP de J1 à J3
Protocole 2 :
IgIV : 2 g/kg ou 3 g/kg sur
1 à 3 j
Si non-répondeur (CMX+) :
protocole 1
Protocole 3 :
idem protocole 1 +
thymoglobuline +
surveillance intensive des
DSA post-greffe
Donneur vivant :
IgIV : 2 g /kg (dose max de
140 g)
puis 2g/kg 1 mois posttransplantation
Rein de cadavre :
IgIV : 2 g/kg/mois (dose
max 140 g) maximum 4x
avant la transplantation
puis 2 g/kg en association
avec les corticoïdes ou
avec OKT3 (n = 5) en cas
de rejet chez les patients
C4d +
IgIV : 2 g/kg/mois pendant
3 mois
Protocole
immunosuppresseur : IgIV,
thymoglobuline (jusqu’à
J10), tacrolimus (à partir de
J10), mycophénolate
mofétil et corticoïdes.
IgIV : 0,5 g /kg /j les jours
d’absence de dialyse (6
cures sur 2 sem)
IgIV :
0,4 g /kg /j pdt 4j
IgIV :
Groupe A : n = 18
IgIV en prégreffe :
2 g/kg sur 48h x3 à 4 sem
d’intervalle
En postgreffe :
IgIV : 2 g/kg sur 2 j à J0 et
J1,
+ MMF : 2 g/j
+ corticoïdes
+ thymoglobuline pdt 10j
suivie par tacrolimus
Protocole 3 : 88%
Taux de rejet avec CMX négative (p < 0.05)
protocole 1 : 37 %,
protocole 2 : 80 %
protocole 3 : 29 %
Conclusion
Protocole 1 et 3 plus efficaces pour éviter les
rejets humoraux
Réponse positive au test de compatibilité
croisée (CMX) : 42 / 45.
42 patients greffés (annulation totale de la
positivité CMX pour 35 patients sur 42 et
inhibition partielle pour 7)
Episode de rejet : 13/42 (31%)
Echec (perte du greffon) : n = 3
Taux de survie (patient et greffon) à M24
- patients : 97.1%
- greffon : 89.1 %
1 an 2/15 non transplantés
11/15 ont reçu un rein de cadavre
2/15 ont reçu un rein d’un vivant CMX +
1 rejet de greffe et 1 thrombose entrainant
une perte de la greffe
Suivi
moyen
de 16
mois
- 1 greffon perdu par thrombose artérielle
- 1 perte de rein par rejet
- Succès dans les 8 autres cas (fonction
rénale normale et pas d’épisode de rejet)
Titre des AC :
- Aucun changement : n = 6
- ↓ (entre 5 et 15 %) : NS n = 4
↑ inexpliquée pour 1 patient (de 25 à 35 %)
3 mois Suppression prolongée de la majorité des AC
dans 4 cas sur 5
30
mois
Rejet humoral : n = 21
A : 27.8% (5/18)
B : 57.1% (8/14)
C : 3.9% (8/205)
Survie du greffon :
n = 13 /21 (62%)
Echec
n = 8 / 21 (dont 7 dialysés)
Décès : NS
Rejets humoraux : n = 1 (cancer du poumon)
Afssaps- décembre 2010 5

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
greffe en prophylaxie
du rejet de greffe
. Gpe C : n = 205
patients non traités
(sensibilisés + non
sensibilisés)
Groupe B : n = 14
IgIV en posttransplantation
en
prophylaxie de rejet de
greffe : 2 g/kg sur 2 j 3x à
J0-J1, J20-21, J40-41
+ MMF : 2 g/j + corticoïdes
+ thymoglobuline pdt 10j
suivie par tacrolimus
Reste des patients : n =10 /203
Jordan
(2003)
Rétrospective
N = 57
patients avec
immunisation
importante (moyenne
AC : 67 +/- 25 %) ayant
eu une
désimmunisation par
IgIV
n = 38 avec un
donneur vivant
n = 19 : rein de
cadavre
Traitement du rejet
humoral: n = 21
IgIV : 2 g/kg/mois x4 +
corticoïdes (19/21)
+ EP (6/19)
+ OKT3 (3/19)
+ ritux (1/19)
IgIV : au moins 2 g/kg (max
4 x 2 g /kg)
puis en en cas de rejet chez
les patients C4d + (n = 18)
2g/kg association avec les
corticoïdes +outhymoglobuline
Les patients CD4-
(n = 4) sont traités par
corticoïdes
4 ans Taux de survie à 4 ans :
- patients: 96.5%
- greffon : 82.5%
Taux de réponse post-traitement de rejet
humoral des patients Cd4+ (n = 18)
13/18 (72%)
Echec du traitement de rejet humoral
5/57 (8.8%) : patients résistants à tout
traitement
n = 30 patients n’ont pas
eu de biopsie
Perte du greffon
n = 10
(7 dans le gpe cd4+ ; 1 dans le gpe Cd4- et 2
dans le gpe sans biopsie)
AC = anticorps ESRD: end stage renal disease PRA : panel rejection Ac
DSA : donor specific alloantibody
OKT3 : Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3)
Bibliographie
Gpe : groupe
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1990.
1. Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, Toyoda M, Davis C, Shapiro R, Adey D, Milliner D, Graff R,
Steiner R, Ciancio G, Sahney S, Light J. Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and
improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of the NIH IG02 trial. J Am Soc
Nephrol. 2004 Dec;15(12):3256-62.
2. Stegall MD, Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S. A comparison of plasmapheresis versus high-dose IVIG
desensitization in renal allograft recipients with high levels of donor specific alloantibodyAm J Transplant. 2006 Feb;6(2):346-51.
Comment in: Am J Transplant. 2006 Jul;6(7):1510-1.
3. Jordan SC, Vo A, Bunnapradist S, Toyoda M, Peng A, Puliyanda D, Kamil E, Tyan D. Intravenous immune globulin treatment
inhibits crossmatch positivity and allows for successful transplantation of incompatible organs in living-donor and cadaver
recipients. Transplantation. 2003 Aug 27;76(4):631-6.
4. Glotz D, Antoine C, Julia P, Suberbielle-Boissel C, Boudjeltia S, Fraoui R, Hacen C, Duboust A, Bariety J. Desensitization
and subsequent kidney transplantation of patients using intravenous immunoglobulins (IVIg). Am J Transplant. 2002
Sep;2(8):758-60. Comment in: Am J Transplant. 2002 Sep;2(8):691-2.
Afssaps- décembre 2010 6

5. Glotz D, Antoine C, Julia P, Pegaz-Fiornet B, Duboust A, Boudjeltia S, Fraoui R, Combes M, Bariety J.Intravenous
immunoglobulins and transplantation for patients with anti-HLA antibodies. Transpl Int. 2004 Jan;17(1):1-8.
5. Mahmoud KM, Sobh MA, El Shenawy F, Isamil AM, El-Magd MA, Hassan NA, El-Agroudy AE, Sheashaa HA, Opelz G,
Ghoneim MA. Management of sensitized patients awaiting renal transplantation: does sequential therapy of intravenous
immunoglobulin and simvastatin offer a solution? Eur J Pharmacol. 2007 Apr 30;561(1-3):202-5.
6. Glotz D, Haymann JP, Sansonetti N, Francois A, Menoyo-Calonge V, Bariety J, Druet P. Suppression of HLA-specific
alloantibodies by high-dose intravenous immunoglobulins (IVIg). A potential tool for transplantation of immunized patients.
Transplantation. 1993 Aug;56(2):335-7.
7. Lefaucheur C, Nochy D, Hill GS, Suberbielle-Boissel C, Antoine C, Charron D, Glotz D.Determinants of poor graft outcome in
patients with antibody-mediated acute rejection. Am J Transplant. 2007 Apr;7(4):832-41
8. Jordan SC, Vo AA, Nast CC, Tyan D. Use of high-dose human intravenous immunoglobulin therapy in sensitized patients
awaiting transplantation: the Cedars-Sinai experience. Clin Transpl. 2003:193-8.
Groupe de travail
Dr ALADJIDI Nathalie, hémato-onco-pédiatre, Bordeaux
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIFFOLEAU Anne, biologiste, Nantes
Dr DEBRE Marianne, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Dr DONADIEU Jean, hémato-onco-immuno-pédiatre, Paris
Dr FAIN Olivier, interniste Paris
Pr GLOTZ Denis, néphrologue, Paris
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Dr LARROCHE Claire, interniste, Paris
Pr LECOMPTE Thomas, hématologue, Nancy
Dr MADELAINE Isabelle, pharmacien, Paris
Pr POLLACK Benoît, hématologue, Grenoble
Dr ROTHSCHILD Chantal, hématologue, Paris
Pr SIE Pierre, Hématologue, Toulouse
Pr WAHL Denis, hématologue, Nancy
Groupe de lecture
Pr GODEAU Bertrand, interniste, Paris
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Paris,
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Pr LEBRANCHU Yvon, néphrologue, Tours
Pr LEGENDRE Christophe, néphrologue, Paris
Pr VIALLARD Jean-François, interniste, Bordeaux
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien, représentante
des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante
des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier, représentant des HCL,
Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine, pharmacien,
représentante de la Juste prescription de l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps- décembre 2010 7

La Commission d’AMM du 22 juillet 2010 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, Toyoda M, Davis C, Shapiro R, Adey D, Milliner D,
Graff R, Steiner R, Ciancio G, Sahney S, Light J.Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower
allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease:
report of the NIH IG02 trial. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3256-62.
Reported are the reduction of anti-HLA antibody levels and improvement of transplant rates by intravenous
immunoglobulin (IVIG) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Between 1997 and 2000, a
total of 101 adult patients with ESRD who were highly sensitized to HLA antigens (panel reactive antibody [PRA]
> or =50% monthly for 3 mo) enrolled onto an NIH-sponsored trial (IG02). Patients received IVIG or placebo.
Subjects received IVIG 2 g/kg monthly for 4 mo or an equivalent volume of placebo with additional infusions at 12
and 24 mo after entry if not transplanted. If transplanted, additional infusions were given monthly for 4 mo.
Baseline PRA levels were similar in both groups. However, IVIG significantly reduced PRA levels in study
subjects compared with placebo. Sixteen IVIG patients (35%) and eight placebo patients (17%) were
transplanted. Rejection episodes occurred in 9 of 17 IVIG and 1 of 10 placebo subjects. Seven graft failures
occurred (four IVIG, three placebo) among adherent patients with similar 2-yr graft survival rates (80% IVIG, 75%
placebo). With a median follow-up of 2 yr after transplant, the viable transplants functioned normally with a mean
+/- SEM serum creatinine of 1.68 +/- 0.28 for IVIG versus 1.28 +/- 0.13 mg/dl for placebo. Adverse events rates
were similar in both groups. We conclude that IVIG is better than placebo in reducing anti-HLA antibody levels
and improving transplantation rates in highly sensitized patients with ESRD. Transplant rates for highly sensitized
patients with ESRD awaiting kidney transplants are improved with IVIG therapy.
Stegall MD, Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S. A comparison of plasmapheresis versus high-dose IVIG
desensitization in renal allograft recipients with high levels of donor specific alloantibody. Am J Transplant. 2006
Feb;6(2):346-51.
Several protocols allow for the successful transplantation of sensitized renal allograft recipients, yet no one best
method has emerged. The aim of the current study was to compare the efficacy of high-dose IVIG with two
different plasmapheresis (PP)-based regimens in kidney transplant recipients with high levels of donor specific
alloantibody (DSA) defined as a positive T-cell cytotoxicity crossmatch. With the primary goal of achieving a
negative crossmatch, we employed three protocols sequentially between April 2000 and May 2005: (i) PP, lowdose
IVIG, anti-CD20 antibody (n = 32); (ii) high-dose IVIG (n = 13); and (iii) PP, low-dose IVIG, anti-CD20
antibody and pre-transplant Thymoglobulin combined with post-transplant DSA monitoring (n = 16). IVIG
decreased DSA activity in all treated patient, yet only 38% (5/13) achieved a negative crossmatch. In contrast, a
negative crossmatch was achieved in 84% in PP group and 88% in the PP/monitoring group (p < 0.01 vs. IVIG).
Even with a negative crossmatch, the rejection rates were 80% (IVIG), 37% (PP) and 29% (PP/monitoring),
respectively, (p < 0.05 IVIG vs. PP). We conclude that multiple PP treatments leads to more reproducible
desensitization and lower humoral rejection rates than a single high-dose of IVIG, but that no regimen was
completely effective in preventing humoral rejection.
Jordan SC, Vo A, Bunnapradist S, Toyoda M, Peng A, Puliyanda D, Kamil E, Tyan D. Intravenous immune
globulin treatment inhibits crossmatch positivity and allows for successful transplantation of incompatible
organs in living-donor and cadaver recipients. Transplantation. 2003 Aug 27;76(4):631-6.
BACKGROUND: Sensitization to human leukocyte antigens (HLA) is a significant barrier to transplantation.
Currently, no proven therapy exists to improve access to transplantation for highly sensitized patients. Here, we
report a novel approach using intravenous immune globulin to modulate anti-HLA antibody and improve the
chances for successful transplantation. PATIENTS AND METHODS: Forty-five highly HLA-sensitized patients
presented as candidates for living-donor kidney transplantation (n=28), cadaveric kidney transplantation (n=15),
or heart transplantation (n=2). All patients had a positive CDC crossmatch (CMX) with their donors. In living-donor
recipients, intravenous immune globulin (IVIG) was added to the CMX evaluation to determine whether blocking
antibodies present in IVIG could inhibit cytotoxicity. For those who showed in vitro inhibition with IVIG (n=26), IVIG
was administered (usually as a single dose, 2 g/kg) and the CDC CMX was repeated against the prospective
Afssaps – décembre 2010 8

donor immediately after IVIG infusion. If negative, the patient underwent transplantation with their living-donor
kidney within 24 to 72 hr. A similar but modified protocol was performed for cadaver donor candidates, all of
whom were highly sensitized and had had CMX positivity with multiple donors, negating transplantation.
Reductions in CMX positivity, posttransplantation serum creatinine level, number and severity of rejection
episodes, and patient and graft survival rates were determined. RESULTS: Forty-two patients underwent
transplantation. IVIG treatment completely abrogated the donor-specific CMXs in 35 of 42 patients. In the
remaining 7 patients, the CDC CMX was inhibited, but flow cytometry CMXs remained positive. A total of 13
(31%) of 42 recipients developed rejection episodes 3 to 49 days after transplantation. Three grafts (7%) were
lost to rejection. Mean serum creatinine level at 24 months was 1.4+/-0.4 mg/dL. Patient and graft survival rates
were 97.6% and 89.1%, respectively, at 24 months. CONCLUSIONS: The in vitro IVIG CMX technique predicts
the ability of IVIG to reduce anti-HLA antibody levels in highly sensitized patients. Subsequent in vivo IVIG
treatment of responders eliminates the positive CDC CMX and allows for successful transplantation. Thus a
positive CMX result is not necessarily a contraindication for transplantation and allows access to transplantation
for patients for whom it was previously contraindicated.
Desensitization and subsequent kidney transplantation of patients using intravenous immunoglobulins (IVIg).
Glotz D, Antoine C, Julia P, Suberbielle-Boissel C, Boudjeltia S, Fraoui R, Hacen C, Duboust A, Bariety J. Am J
Transplant. 2002 Sep;2(8):758-60. Comment in: Am J Transplant. 2002 Sep;2(8):691-2.
Transplantation of patients possessing antibodies against allo-HLA antigens can be delayed for years. We have
shown that administration of intravenous immunoglobulins (IVIg) can induce a profound and sustained decrease
in the titers of anti-HLA antibodies. We report here the first series of patients desensitized, then transplanted
using IVIg therapy. Fifteen patients have been included and treated with IVIg, given as 3 monthly courses of 2g/kg
body weight. Thirteen of those 15 patients (87%) were effectively desensitized and underwent immediate
transplantation. Eleven were transplanted with a cadaveric donor, and two with a living donor against which the
pretreatment cross-match was positive. One graft was lost from thrombosis and one from rejection. All other
patients had uneventful courses, without any episodes of rejection, with a follow-up of more than 1 year. Thus,
IVIg therapy allows safe and prompt kidney transplantation of immunized patients.
Glotz D, Antoine C, Julia P, Pegaz-Fiornet B, Duboust A, Boudjeltia S, Fraoui R, Combes M, Bariety
J.Intravenous immunoglobulins and transplantation for patients with anti-HLA antibodies. Transpl Int. 2004
Jan;17(1):1-8.
Transplantation for patients possessing allo-antibodies against HLA antigens can be delayed for years, and, once
the graft has been transplanted, its survival is significantly reduced. We and others have shown that
administration of intravenous immunoglobulins (IVIgs) can induce a profound and sustained decrease in the titres
of the anti-HLA antibodies, thus greatly enhancing the chances of those patients to obtain a transplant. In a
number of cases, pre-treatment sera contained anti-donor antibodies that disappeared after IVIg administration. A
similar approach, combining plasmapheresis and low-dose IVIgs, has shown similar results and has been
successfully applied to ABO-incompatible transplantations. Patient and graft survival are excellent, despite a
rather high rate of rejections, most notably humoral ones. These protocols thus demonstrate that the presence of
anti-donor antibody, once an absolute contra-indication to transplantation, can, nowadays, be considered as an
immunological hurdle that can be managed through appropriate immunological manipulation.
Mahmoud KM, Sobh MA, El Shenawy F, Isamil AM, El-Magd MA, Hassan NA, El-Agroudy AE, Sheashaa HA,
Opelz G, Ghoneim MA.Management of sensitized patients awaiting renal transplantation: does sequential therapy
of intravenous immunoglobulin and simvastatin offer a solution? Eur J Pharmacol. 2007 Apr 30;561(1-3):202-5.
The value of intravenous immunoglobulin and simvastatin as potential modalities for the treatment of sensitized
patients was studied. We aimed to test their efficacy as solo agents to inhibit anti-human leukocyte antigen (HLA)
antibodies. We tested samples from 11 adult hemodialysis patients who were waiting for renal allotransplantation
at our center, all of whom had persistently positive crossmatches with their living related donors and panel
reactive antibody titers more than 20%. All patients received intravenous immunoglobulin (500 mg/kg/day on
alternate days for 6 doses). Panel reactive antibody titer measurement and crossmatch testing were carried out
after each dose and before each subsequent one. Two months later, 8 patients received simvastatin (20 mg/day)
for 2 months. Panel reactive antibody measurement titer and crossmatch testing were carried out every 2 weeks.
Only 4 patients showed an insignificant reduction in panel reactive antibody activity (P=0.36). None of them
attained a negative crossmatch. Furthermore, simvastatin also resulted in an insignificant reduction of HLA
antibodies in 3 patients (P=0.32). We concluded that intravenous immunoglobulin or simvastatin alone cannot
effectively inhibit preformed anti-HLA antibodies to allow successful renal transplantation. Further trials of the use
Afssaps – décembre 2010 9

of intravenous immunoglobulin and simvastatin with other modalities to desensitize these patients may be
warranted.
Glotz D, Haymann JP, Sansonetti N, Francois A, Menoyo-Calonge V, Bariety J, Druet P.Suppression of HLAspecific
alloantibodies by high-dose intravenous immunoglobulins (IVIg). A potential tool for transplantation of
immunized patients.Transplantation. 1993 Aug;56(2):335-7.
Renal transplantation in patients presenting end-stage renal failure can be hampered by the presence of
alloantibodies against HLA antigens. In 4 out of 5 patients with HLA-specific alloantibodies waiting for a renal
allograft, treatment with high-dose i.v. Ig resulted in a prolonged suppression (over 3 months) of most of the
panel-reactive anti-HLA antibodies (PRA). Intravenous polyclonal human Ig (IVIg) and F(ab')2 fragments from IVIg
inhibited the binding of patients' plasma and IgG fractions to peripheral blood lymphocytes from normal donors as
well as their cytotoxicity, suggesting that the in vivo effect of IVIg was mediated by the presence, in the IVIg
preparation, of anti-idiotypes directed against idiotypes borne on the anti-HLA antibodies. Thus, treatment with
IVIg can be a valuable tool toward the transplantation of immunized patients.
Lefaucheur C, Nochy D, Hill GS, Suberbielle-Boissel C, Antoine C, Charron D, Glotz D.Determinants of poor graft
outcome in patients with antibody-mediated acute rejection. Am J Transplant. 2007 Apr;7(4):832-41
This study analyzes the incidence and course of antibody-mediated rejection (AMR) in a cohort of 237 renal
transplant patients followed for 30 +/- 20 months. Among these, 32 patients were considered to be at risk for AMR
and received intravenous immunoglobulin (IVIg), either as preconditioning (Group A, n = 18) or at the time of
transplant (Group B, n = 14). The prevalence of AMR was 27.8% in Group A, 57.1% in Group B and 3.9% in the
remainder of the population. Although graft loss remains greater among AMR than for acute cellular rejection
(ACR) or the overall transplant population, we have identified a good outcome group (GFR > 15 mL/min/1.73
m(2)) (n = 13), whose renal function at the end of follow-up was comparable to that of the general transplant
population. The factors associated with bad outcome are: (1) immunologic: presence and/or persistence of donorspecific
anti-HLA antibodies post-transplantation and (2) histologic: neutrophilic glomerulitis, peritubular capillary
dilatation with neutrophil infiltrates and interstitial edema at the time of first biopsy; and at the time of late biopsy
(3-6 months): lesions of vascular rejection, and monocyte/macrophage infiltrates in glomeruli and dilated
peritubular capillaries. Persistence of C4d does not predict outcome. This study outlines for the first time the
immunologic and histologic profiles of AMR patients with poor prognosis.
Jordan SC, Vo AA, Nast CC, Use of high-dose human intravenous immunoglobulin therapy in sensitized patients
awaiting transplantation: the Cedars-Sinai experience. Tyan D. Clin Transpl. 2003 : 193-8.
Cedars Sinai Medical Center has developed a protocol using high-dose (2 mg/kg) IVIG to desensitize and
transplant patients who are broadly sensitized to HLA antigens. Since 2000, we have evaluated and transplanted
57 broadly sensitized patients (19 with deceased donor and 38 with living donor kidneys) following IVIG
treatment. The incidence of allograft rejection was 38.5% and 4-year patient and graft survival rates were 96.5%
and 82.5%, respectively. We have also used IVIG in combination with pulse steroids to treat antibody-mediated
rejection episodes in 18 patients with C4d deposition in rejection biopsies. Thirteen responded to treatment and 5
grafts were lost in this group with severe antibody-mediated rejection. These results suggest that in many cases
high-dose IVIG treatment can neutralize or mitigate antibody responses to eliminate positive donor-specific
crossmatches and permit transplantation of broadly sensitized patients and offers a means to treat antibodymediated
rejection successfully
Afssaps – décembre 2010 10

Situation non acceptable
Neutropénie auto-immune
La neutropénie auto-immune assez commune chez les jeunes enfants, est due à des anticorps dirigés
contre des cibles antigéniques spécifiques des polynucléaires neutrophiles (PNN). Cette forme devient
habituellement moins sévère avec l'âge.
Elle est définie par le nombre absolu de PNN au-delà de l’âge d’un an :
- légère : 1 000 à 1 500/mm 3 ,
- modérée : 500 à 1000/mm 3 ,
- sévère : < 500/mm 3 .
Elle est rare chez l’adulte, pauci-symptomatique, chronique et sans régression spontanée.
La plupart des études rapportant l’utilisation d’IgIV datent des années 1980. Les publications portent
sur des cas rapportés avant la mise à disposition du GCSF, excepté une étude allemande de 1998
(BUX) portant sur 240 enfants. Dans cette étude les IgIV ne sont pas comparées au GCSF.
Il n’y a plus d’intérêt à administrer des IgIV dans cette situation depuis l’arrivée du GCSF, qui
représente le traitement de référence.
Effet des IgIV dans les neutropénies autoimmunes
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Résultats
Bux
(1998)
Ouverte
N = 240
Enfants de 5-15 mois
Ouverte
N = 6
Enfants < 2 ans
50 % d’efficacité :
↑ transitoire des neutrophiles pdt 1
sem
Réponse en moyenne après 3g/kg
d’IgIV au bout de 5 à 7 j en moyenne
avec une durée de l’effet de 14j
(moyenne).
Hilgartner
(1987)
Kurtzberg
(1987)
Beris
(1985)
Ventura
(1986)
Sorensen
(1988)
Ouverte
N = 16
Age : 9 mois à 22 ans
n = 2 patients avec
neutropénie auto-immune
N =2
. N1 : agranulocytose
auto-immune
. N2 : neutropénie autoimmune
avec infections
récidivantes
N = 3
enfants corticorésistants
ou de contre-indication
aux corticoïdes
N = 2
n = 1 : enfant de 12 ans
neutropénique avec
infections récidivantes
IgIV :
n =20 : 0.4 à 1 g/ kg pdt 3
à 5 j
IgIV :
1g/kg/j jusqu’au taux de
neutrophiles > 1000/mm 3
environ 5 j puis
1g/kg/dose en maintien
pdt 14 j
IgIV :
N1 = 1: 0, 4 g/kg/j pdt 5 j
N2 = 1 : 1g/kg/j pdt 2 j
IgIV :
N1 :18 g/j pdt 4 j
N2 :18 g/j pdt 2 j
8
mois
3-4
IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 5 j tous les
< 2500/mm 3
2-3 semaines quand le mois
taux de neutrophiles ↓ et
IgIV :
8
1 g/kg/j pdt 3 j et 1 g/kg mois
toutes les 4 sem
(maintien)
+ corticoïdes 20-30 mg/j
pdt 6 mois
N1 : ↑ transitoire des neutrophiles
N2 : idem mais ↑ plus modérée
↑ neutrophiles >2500/mm 3
N1 : maintien du taux de neutrophiles
pdt 8 mois
N2 : rechute au bout de 6 mois
↑ transitoire des neutrophiles
Maintien du taux chez 1/3 après 8
doses d’IgIV.
↑ neutrophiles > 8000/ mm 3
A 8 mois : taux de neutrophiles :
1000-2000/mm 3
Afssaps – décembre 2010 1

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Résultats
Bussel
(1983)
N = 2
Enfants (14 mois et 13
mois) neutropéniques
avec
infections
récidivantes
IgIV :
N1 : 0.5g/kg/ j pdt 3 j puis
0.5 g/kg/sem pdt 3 sem
N2 : 0.45 g/kg/j
5
mois
↑ neutrophiles >3000/mm 3 dans les 7
j suivant la dose d’IgIV
N1 : ↓ neutrophiles en 3 sem puis ↑
après dose d’IgIV
N2 : stabilisation des neutrophiles à
1000/mm 3
↓ AC anti neutrophiles chez N1 et N2
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1983.
1. Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240
cases.Blood. 1998 Jan 1;91(1):181-6
2. Hilgartner MW, Bussel J. Use of intravenous gamma globulin for the treatment of autoimmune neutropenia of childhood and
autoimmune hemolytic anemia. Am J Med. 1987 Oct 23;83(4A):25-9.
I.1.
I.2. 3. Kurtzberg J, Friedman HS, Chaffee S, Falletta JM, Kinney TR, Kurlander R, Matthews TJ, Schwartz RS. Efficacy of
intravenous gamma globulin in autoimmune-mediated pediatric blood dyscrasias.AM J MED. 1987 OCT 23;83(4A):4-9.
4. Béris P, Audétat F, Beyner F, Pittet D, Jeannet M, Miescher PA.High intravenous doses of immunoglobulins for treatment of
autoimmune neutropenias. Schweiz Med Wochenschr. 1985 Oct 26;115(43):1512-4.
5. Ventura A, Florean P, Pascone R, Perini R, Pocecco M, Lepore L. Intravenous immunoglobulin in immune neutropenia. Helv
Paediatr Acta. 1986 Mar;41(6):495-500.
6. Sorensen RU, Kallick MD. J Clin Apher. Clinical uses of intravenous immune globulin: immunoglobulin replacement therapy
and treatment of autoimmune cytopenias. 1988;4(2-3):97-103.
7. Bussel J, Lalezari P, Hilgartner M, Partin J, Fikrig S, O'Malley J, Barandun S. Reversal of neutropenia with intravenous
gammaglobulin in autoimmune neutropenia of infancy. Blood. 1983 Aug;62(2):398-400.
Groupe de travail
Dr ALADJIDI Nathalie, hémato-onco-pédiatre,
Bordeaux
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIFFOLEAU Anne, biologiste, Nantes
Dr DEBRE Marianne, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Dr DONADIEU Jean, hémato-onco-immuno-pédiatre,
Paris
Pr FAIN Olivier, interniste, Paris
Pr GLOTZ Denis, néphrologue, Paris
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Dr LARROCHE Claire, interniste, Paris
Dr MADELAINE Isabelle, Pharmacien, Paris
Pr POLLACK Benoît, hématologue, Grenoble
Dr ROTHSCHILD Chantal, hématologue, Paris
Pr SIE Pierre, hématologue, Toulouse
Pr WAHL Denis, interniste et vasculaire, Nancy
Groupe de lecture
Pr DHOTE Robin, interniste, Paris
Pr GODEAU Bertrand, interniste, Paris
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille,
Pr KESSLER Michèle, néphrologue , Nancy
Pr LECOMPTE Thomas, hématologue, Nancy
Pr LEVERGER Guy, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux
Pr TRON François, hématologue, Rouen
Pr VIALLARD Jean-François, interniste, Bordeaux
Pr LE PARC Jean-Marie, rhumatologue, Paris
Afssaps – décembre 2010 2

Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 3

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy:
analysis of 240 cases. Blood. 1998 Jan 1;91(1):181-6
Primary autoimmune neutropenia (AIN) is caused by granulocyte-specific autoantibodies and occurs
predominantly in infancy. Clinical presentation and diagnosis have not been well established, resulting in
burdening diagnostic investigations and unnecessary treatment with granulocyte colony-stimulating factor (G-
CSF). In the present study, clinical, laboratory, and immunologic data of 240 infants with primary AIN were
evaluated. Suspected association with parvovirus B19 infection was investigated using serologic and DNA-based
methods. Primary AIN was mainly diagnosed at the age of 5 to 15 months but was observed as early as day 33 of
life. In 90% of the cases, AIN was associated with benign infections despite severe neutropenia. Spontaneous
remission, shown by 95% of the patients, usually occurred within 7 to 24 months. Autoantibodies in the patient's
sera were not always present, and screening had to be repeated several times until antibody detection
succeeded. About 35% of the autoantibodies showed preferential binding to granulocytes from NA1 and NA2
homozygous donors. Bone marrow was typically normocellular or hypercellular, with a variably diminished
number of segmented granulocytes. A significant association with parvovirus B19 infection was not found.
Symptomatic treatment with antibiotics was sufficient in most patients. Eighty-nine percent of the patients
received antibiotics (cotrimoxazole) for prophylaxis of infections. For severe infections or for surgical preparation,
G-CSF, corticosteroids, and intravenous IgG were administered, resulting in increased neutrophil counts in 100%,
75%, and 50% of the patients treated, respectively. In combination with the detection of granulocyte-specific
antibodies, the typical clinical picture allowed diagnosis of AIN without burdening investigations. Treatment with
G-CSF was found to be a reliable alternative to temporarily increase the neutrophil count.
Hilgartner MW, Bussel J. Use of intravenous gamma globulin for the treatment of autoimmune neutropenia of
childhood and autoimmune hemolytic anemia. Am J Med. 1987 Oct 23;83(4A):25-9.
Intravenous gamma globulin (IVIG) was used to treat autoimmune neutropenia of childhood and autoimmune
hemolytic anemia, two autoimmune disorders not previously treated with this modality. Six children younger than
two years of age, who presented with severe infections and persistent absolute neutrophil counts (300/mm3),
were treated with 1 g of gamma globulin per kilo body weight until counts reached more than 1,000/mm3. The
average response occurred with a dose of 3.0 g/kg within five to seven days and lasted an average of 14 days
before counts decreased to baseline levels. Four patients with autoimmune hemolytic anemia were also treated
with IVIG, 1 g/kg for five to seven days (average dose of 5 g/kg), for severe Coombs'-positive hemolytic anemia.
Response of the hemolytic anemia to IVIG was excellent in one patient and good in two patients. No response
occurred in the fourth patient. Response was slower in these patients than in patients treated for immune
thrombocytopenic purpura (ITP). The average total amount of gamma globulin required for a response is
markedly different: 1 g/kg for ITP, 3.0 g/kg for autoimmune neutropenia, and 5 g/kg for hemolytic anemia.
Possible mechanisms of action include blockade of reticuloendothelial system Fc receptors, suppression of
autoantibody production, and/or interference in the binding of autoantibodies to target cells.
Afssaps – décembre 2010 4

Kurtzberg J, Friedman HS, Chaffee S, Falletta JM, Kinney TR, Kurlander R, Matthews TJ, Schwartz RS. Efficacy
of intravenous gamma globulin in autoimmune-mediated pediatric blood dyscrasias. Am J Med. 1987 Oct
23;83(4A):4-9.
Sixteen pediatric patients diagnosed with a variety of autoimmune-mediated hematocytopenias were treated with
one to 50 courses of intravenous gamma globulin (IVIG), pH 4.25, over the course of one to 30 months. Thirteen
patients had immune thrombocytopenic purpura (ITP), two had autoimmune neutropenia, and one had
autoimmune hemolytic anemia. In one patient, chronic ITP was associated with systemic lupus erythematosis,
and in a second patient, acute ITP was the presenting manifestation of infection with human immunodeficiency
virus. Initial therapy consisted of 400 mg/kg/dose daily for five days for the first seven patients treated, and 1,000
mg/kg/dose daily for two days for the remaining nine patients. In 15 of 16 patients, there was a response to IVIG
therapy. In nine of 16 patients, maintenance IVIG therapy for two to more than 30 months was required. Minimal
toxicity was experienced in four of 210 separate infusions. Data are presented to support the use of IVIG in the
management of childhood autoimmune disorders.
Béris P, Audétat F, Beyner F, Pittet D, Jeannet M, Miescher PA. High intravenous doses of immunoglobulins for
treatment of autoimmune neutropenias. Schweiz Med Wochenschr. 1985 Oct 26;115(43):1512-4.
Two patients respectively with acute agranul ocytosis and with chronic neutropenia were treated with high-dose
immunoglobulins. In the first case, immunologic tests revealed the presence of antigranulocytic autoantibodies: all
other tests (antinuclear antibodies, anti-DNA antibodies, immune complexes, latex) were negative. In the second
case, all the above mentioned tests were negative. In both patients, neutrophil number returned to normal after
the second immunoglobulin injection. Eight months after treatment, the neutrophil count was normal in the first
patient and anti-granulocyte tests had become negative. In the second patient there was a late recurrence of
neutropenia. The diagnosis of autoimmune neutropenia is difficult to confirm. In the case of peripheral "idiopathic"
neutropenia, with infectious complications, high-dose immunoglobulin administration thus appears justified
regardless of the results of the immunologic tests. This therapy also has the advantage of avoiding side effects of
steroid treatment or of splenectomy.
Ventura A, Florean P, Pascone R, Perini R, Pocecco M, Lepore L. Intravenous immunoglobulin in immune
neutropenia. Helv Paediatr Acta. 1986 Mar;41(6):495-500.
I.3.
Three patients with immune neutropenia successfully treated with high dose intravenous IgG (IV IgG) are
described. In the first case, the neutropenia had not responded to standard steroid therapy; in the second case,
very high doses of steroids were required in order to obtain and maintain remission. In the last case, the steroids
were contraindicated because of an underlying immunologic disorder. We suggest that these 3 forms of immune
neutropenia might be a good indication for IV IgG treatment.
Sorensen RU, Kallick MD. Clinical uses of intravenous immune globulin: immunoglobulin replacement therapy
and treatment of autoimmune cytopenias. J Clin Apher. 1988;4(2-3):97-103.
Intravenous immune globulin (IVIG) is indicated for IgG replacement in antibody deficiency syndromes and as
immunoregulatory therapy in some autoimmune diseases. Two case histories illustrate both aspects of IVIG
therapy. 1. Patient 1 is a 24-year-old male with agammaglobulinemia. He was successively treated with monthly
IMIG, paternal plasma, and then over the last 5 years, IVIG. On IgG doses of 250 mg/kg q/4 weeks, IgG trough
levels remained below 200 mg IgG/dl. IgG half-life was reduced. Although asymptomatic for prolonged periods of
time, he eventually developed clinically evident inflammatory bowel disease. Optimal IVIG replacement therapy
requires normal IgG half-life and adequate IgG trough levels. 2. Patient 2 is a 12-year-old girl with autoimmune
neutropenia, recurrent skin infections, and ileitis unresponsive to antibiotics and to steroid therapy. IVIG at a dose
of 3,000 mg/IgG/kg over 3 days significantly increased her neutrophil count. Subsequently, she has required
1,000 mg/kg of IVIG q/4 weeks for maintenance. Antineutrophil autoantibodies have persisted. There is synergism
of IVIG with high doses of corticosteroids. The mechanism of action of IVIG seems to involve a blockage of the
RES system. IVIG therapy is safe even at high doses for most patients. However, anaphylactic reactions have
been observed in IgA-deficient patients with IgE anti-IgA antibodies. The full spectrum of therapeutic applications
of IVIG is still being explored. For some patients self-infusion of IVIG at home is an appealing treatment
alternative.
Bussel J, Lalezari P, Hilgartner M, Partin J, Fikrig S, O'Malley J, Barandun SReversal of neutropenia with
intravenous gammaglobulin in autoimmune neutropenia of infancy.. Blood. 1983 Aug;62(2):398-400.
Afssaps – décembre 2010 5

Intravenous gammaglobulin (IVIgG) was used to treat autoimmune neutropenia of infancy in two males with
repeated infections. The neutrophil count increased significantly in both patients with the initial IVIgG therapy; 1
patient went into remission. The neutrophil count in the other remained above baseline for 3 wk, and a
subsequent booster infusion also caused the neutrophil count to increase. The patients have remained clinically
well since their treatment began. Serial studies of antineutrophil antibody and serum lysozyme, performed to
elucidate the mechanism of action, suggested decreased neutrophil destruction, perhaps by Fc receptor
blockade, as well as decreased synthesis of antineutrophil antibody. Neutrophil function was not impaired after
the neutrophil count increased. Many patients with immune neutropenia have a benign course, but those who
have significant infections could be treated, acutely or prophylactically, with intravenous gammaglobulin.
Afssaps – décembre 2010 6

Situation non acceptable
Echecs récidivants de FIV avec ou sans anticorps anti-phospholipides
Dans cette situation, il faut d’abord rechercher la cause des avortements. Les IgIV n’ont pas fait la
preuve certaine de leur efficacité. Les études sont contradictoires.
Effet des IgIV dans les avortements précoces récidivants
Auteurs Type d’étude Posologie Résultats
Clark
(2006)
Stephen
son
(2000)
Méta-analyse
3 essais randomisés chez 172
femmes en échecs de FIV
Comparative versus placebo
N = 51
échecs de FIV
IgIV :
0.5 g/kg
le jour du transfert d’embryon
ou dans les 72h avant
% de naissance : ↑ S du % de
naissance : p = 0.012
% de naissance : 15% IgIV gpe
versus 12% : NS
Balasch
(1996)
Elram
(2005)
Coulam
(1994)
Ouverte
N = 12
échecs d’implantation de
l’embryon
Ouverte
N = 10
au moins 7 échecs de FIV les
couples partagent au moins 3
HLA loci - test de cross-match
négatif
Ouverte
N = 29
échecs de FIV
- femmes produisant > 3
embryons / cycle après
stimulation : n = 16
- < 3 embryons / cycle : n = 13
IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 5 j de
stimulation ovarienne 5 à 7 j
avant transfert d’embryon
IgIV :
30 g x 2 : 1 dose avant la
ponction des ovules puis la
2 ème dose dès l’existence
d’un poul foetal
IgIV :
0.5 g /kg après implantation
tous les 28 j jusquà
l’accouchement ou 28-32 ème
sem
% d’implantation : 0 implantation
% de naissance : 7/10 succès dont 2
grossesses gémellaires
9/16 : grossesses
1/13 : grossesse
S : p = 0.02
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1996.
1. Clark DA, Coulam CB, Stricker RB. Is intravenous immunoglobulins (IVIG) efficacious in early pregnancy failure? A critical
review and meta-analysis for patients who fail in vitro fertilization and embryo transfer (IVF). J Assist Reprod Genet. 2006
Jan;23(1):1-13.
2. Elram T, Simon A, Israel S, Revel A, Shveiky D, Laufer N.Treatment of recurrent IVF failure and human leukocyte antigen
similarity by intravenous immunoglobulin. Reprod Biomed Online. 2005 Dec;11(6):745-9.
3. Coulam CB, Goodman C. Increased pregnancy rates after IVF/ET with intravenous immunoglobulin treatment in women with
elevated circulating C56+ cells. Early Pregnancy. 2000 Apr;4(2):90-8.
Afssaps – décembre 2010 1

4. Balasch J, Creus M, Fábregues F, Font J, Martorell J, Vanrell JA. Intravenous immunoglobulin preceding in vitro fertilizationembryo
transfer for patients with repeated failure of embryo transfer. Fertil Steril. 1996 Mar;65(3):655-8.
5. Stephenson MD, Fluker MR. Treatment of repeated unexplained in vitro fertilization failure with intravenous immunoglobulin:
a randomized, placebo-controlled Canadian trial..Fertil Steril. 2000 Dec;74(6):1108-13.
Groupe de travail
Dr ALADJIDI Nathalie, hémato-onco-pédiatre,
Bordeaux
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIFFOLEAU Anne, biologiste, Nantes
Dr DEBRE Marianne, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Dr DONADIEU Jean, hémato-onco-immuno-pédiatre,
Paris
Pr FAIN Olivier, interniste Paris
Pr GLOTZ Denis, néphrologue, Paris
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Dr LARROCHE Claire, interniste, Paris
Dr MADELAINE Isabelle, pharmacien, Paris
Pr POLLACK Benoît, hématologue, Grenoble
Dr ROTHSCHILD Chantal, hématologue, Paris
Pr SIE Pierre, Hématologue, Toulouse
Pr WAHL Denis, interniste et vasculaire, Nancy
Groupe de lecture
Pr DHOTE Robin, interniste, Paris
Pr GODEAU Bertrand, interniste, Paris
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Pr KESSLER Michèle, néphrologue , Nancy
Pr LECOMPTE Thomas, hématologue, Nancy
Pr LEVERGER Guy, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux
Pr TRON François, hématologue, Rouen
Pr VIALLARD Jean-François, interniste, Bordeaux
Pr LE PARC Jean-Marie, rhumatologue, Paris
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 2

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Clark DA, Coulam CB, Stricker RB. Is intravenous immunoglobulins (IVIG) efficacious in early pregnancy failure?
A critical review and meta-analysis for patients who fail in vitro fertilization and embryo transfer (IVF). J Assist
Reprod Genet. 2006 Jan;23(1):1-13.
PROBLEM: Intravenous Immunoglobulins (IVIG) are widely used off label in the treatment of early reproductive
failure. As IVIG is expensive, and may have side-effects, evidence of efficacy is needed. Previous results have
suggested that the pre-conception treatment of primary recurrent abortion patients might be effective, but the data
set has been too small for adequate statistical power. More recently it has been suggested that IVIG may improve
the success rate of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF) in patients with prior IVF failures, but clinical
trials have given conflicting results that need explanation. Systematic reviews generating inconclusive results
have focused on methodological rigor to the exclusion of biological plausibility. METHODS: Review of current
basic science of design, measurement, and evaluation of clinical trials and basic science mechanisms providing a
rationale for treatment. Meta-analysis of published randomized controlled and cohort-controlled trials (updated
with two unpublished data sets) evaluating IVIG treatment in IVF failure patients. Live birth rate was used as the
most relevant endpoint. The ability of different sources of IVIG to suppress natural killer (NK) cell activity was
determined using a standard (51)Cr-release assay in vitro. RESULTS AND CONCLUSIONS: Meta-analysis of
three published randomized controlled trials (RCTs) of IVIG in IVF failure patients shows a significant increase in
the live birth rate per woman (p = 0.012; Number Needed to Treat for 1 additional live birth, NNT = 6.0 women).
Using live birth rate per embryo transferred, and adding data from two cohort-controlled trials to the meta-analysis
further supports this conclusion (overall p = 0.000015, NNT = 3.7 women). Relevant variables appear to include
properties and scheduling of the IVIG, and selection of patients with abnormal immune test results. Different IVIG
preparations vary significantly in their ability to suppress NK activity in vitro. A rationale for use of IVIG is provided
by a review of mechanisms of IVIG action and mechanisms underlying failure of chromosomally normal embryos.
Elram T, Simon A, Israel S, Revel A, Shveiky D, Laufer N. Treatment of recurrent IVF failure and human
leukocyte antigen similarity by intravenous immunoglobulin. Reprod Biomed Online. 2005 Dec;11(6):745-9.
This study sought to assess the efficacy of intravenous immunoglobulin (IVIg) in improving pregnancy rates and
outcome, in a select group of patients with repeated IVF failure and human leukocyte antigen (HLA) similarity.
Couples suffering from recurrent IVF failure, defined as at least seven attempts at embryo transfer with no
successful implantations, who were found to share at least three HLA loci, and a negative cross-match test, were
included in the study. The treatment consisted of two 30 g IVIg doses: one before oocyte retrieval, and a second
as soon as a fetal pulse was identified on ultrasound. Ten couples comprised the study group. In total, these
couples had undergone 98 IVF cycles with no successful pregnancies prior to initiation of the study. Following a
total of 18 IVIg courses, seven women conceived, two women twice. Up to date, five women have delivered at
least one live fetus, at 27 weeks or later. One woman is currently in the early third trimester of a twin pregnancy,
and one woman had a late abortion at 19 weeks. The results suggest that couples with recurrent IVF failure and
HLA similarity, may benefit from IVIg treatment.
Coulam CB, Goodman C. Increased pregnancy rates after IVF/ET with intravenous immunoglobulin treatment in
women with elevated circulating C56+ cells. Early Pregnancy. 2000 Apr;4(2):90-8.
.
Intravenous (IV) immunoglobulin (Ig) has been previously shown to increase pregnancy rates after previously
failed in vitro fertilization (IVF) embryo (ET) attempts in women who are efficient embryo producers (fertilize at
least 50% of oocytes retrieved and generate at least 3 embryos/cycle). Women experiencing implantation failure
have a higher frequency of elevated percentage of circulating CD56+ (natural killer) cells (>12%) than fertile
women (3-12%). To evaluate the effects of IVIg on pregnancy rates in women with elevated percentage of
circulating CD56+ cells, 32 women who had previously failed IVF/ET (>12 embryos transferred without
pregnancy) were studied. Pregnancy and live birth rates with and without IVIg were compared in the same
woman. All 32 women had previously failed to conceive after at least 12 ET, were efficient embryo producers and
had persistently elevated plasma concentrations of CD56+ cells. Each woman received IVIg 500mg/kg prior to
ET. If serum hCG concentrations were positive for pregnancy, IVIg was continued at 500mg/kg/mo until 28 weeks
gestation. Pregnancy rates with and without IVIg were 56% and 9% (P

with IVIg and 0% without IVIg (P or = 50% of oocytes retrieved
and/or produced > or = 3 embryos each cycle and 13 had fertilization of < 50% of oocytes retrieved and/or
produced < 3 embryos each cycle. Each woman had received at least 12 transferred embryos (95th percentile for
successful IVF patients) or had experienced two or more biochemical pregnancies without ultrasonic confirmation
of implantation during previous IVF/embryo transfer attempts. All women received i.v. Ig 500 mg/kg prior to the
next embryo transfer. Only one of the 13 (8%) women with suboptimal fertilization and embryo yield became
pregnant in the treatment cycle. Of 16 women who had previously had fertilization of at least 50% of oocytes
retrieved and produced at least three embryos, nine (56%) became pregnant in the treatment cycle. The
difference in pregnancy rates between the two groups is significant (P = 0.02). Intravenous Ig is useful in the
treatment of unexplained IVF failure in women who have oocyte fertilization rates > or = 50% and generate at
least three embryos per cycle.
Balasch J, Creus M, Fábregues F, Font J, Martorell J, Vanrell JA. Intravenous immunoglobulin preceding in
vitro fertilization-embryo transfer for patients with repeated failure of embryo transfer. Fertil Steril. 1996
Mar;65(3):655-8.
OBJECTIVE: To determine the effectiveness of immunotherapy with high-dose IV immunoglobulin preceding IVF-
ET for patients with repeated failure of ET. DESIGN: Prospective, observational. SETTING: Assisted
Reproduction Unit of the Hospital Clínic i Provincial in Barcelona, a tertiary care setting. PATIENTS: Twelve
consecutive tubal infertility patients experiencing repeated unexplained IVF-ET failure including at least three ETs
replacing three to four fresh embryos each. Two women shared three or more human leukocyte antigens (HLA)
with the husband. INTERVENTION: During the subsequent new IVF-ET cycle, each patient received 400 mg/kg
IV immunoglobulin daily for 5 days during ovarian stimulation, that is, 5 to 7 days before ET. MAIN OUTCOME
MEASURES: Clinical pregnancies. RESULTS: No implantation occurred. There were no side effects.
CONCLUSIONS: High-dose IV immunoglobulin is not a useful tool for IVF-ET failure.
Stephenson MD, Fluker MRTreatment of repeated unexplained in vitro fertilization failure with intravenous
immunoglobulin: a randomized, placebo-controlled Canadian trial..Fertil Steril. 2000 Dec;74(6):1108-13.
OBJECTIVE: To evaluate the effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) on pregnancy outcome in couples with
repeated unexplained in vitro fertilization (IVF) failure. DESIGN: Prospective, randomized, double blind, placebocontrolled
clinical trial. SETTING: A university-based and a free-standing IVF program. PATIENT(S): Fifty-one
couples with a history of repeated unexplained IVF failure who were preparing for another fresh IVF cycle or
replacement of cryopreserved embryos. INTERVENTION(S): Eligible women underwent a standard IVF
stimulation using a long luteal phase GnRH analog protocol. Cryopreserved embryos were replaced after
endometrial preparation with oral micronized estradiol and subsequent vaginal progesterone. The women were
randomly selected to receive IVIG (500 mg/kg) or an equivalent volume of normal saline. The first infusion was
given on the day of embryo transfer or during the preceding 72 hours. The second infusion was given 4 weeks
Afssaps – décembre 2010 4

later if a clinical pregnancy was confirmed by ultrasound. MAIN OUTCOME MEASURE(S): Live-birth rates.
RESULT(S): Overall, the live-birth rates were 4/26 (15%) for the IVIG group and 3/25 (12%) for the placebo group
(P=0. 52). There were 39 fresh IVF cycles, which yielded a clinical pregnancy rate of 28%, with live-birth rates of
4/21 (19%) for the IVIG group and 3/18 (17%) for the placebo group (P=0.59). CONCLUSION(S): In this
randomized clinical trial, IVIG did not improve the live-birth rate in couples with repeated unexplained IVF failure,
stringently defined by known determinants of IVF outcome.
Afssaps – décembre 2010 5

Situation non acceptable
Syndrome d’activation macrophagique (SAM) secondaire à une infection
à EBV, SAM dans le cadre d’un lupus en poussées (hors-infection), SAM
associé à un cancer notamment un lymphome
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est caractérisé par une activation non spécifique du
système monocyte-macrophage dont la traduction est une infiltration tissulaire par des macrophages
activés.
Deux groupes de SAM sont individualisés :
- les SAM primaires ou génétiquement déterminés, rares chez l’adulte et dont la plus fréquente
est la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale,
- les SAM secondaires ou acquis concernant les enfants et les adultes, compliquant de
nombreuses pathologies : infections, néoplasies, maladies inflammatoires ou auto-immunes
systémiques ou médicaments.
Le SAM qu’il soit familial ou acquis est la résultante d’une réponse immune hautement stimulée mais
inefficace, mettant parfois en jeu le pronostic vital si elle n’est pas freinée par un traitement approprié.
Le traitement de référence est :
. SAM secondaire à une infection à EBV : étoposide (VP 16),
. SAM associé à un cancer notamment un lymphome : chimiothérapie,
. SAM associé à un lupus en poussées hors infection : corticothérapie.
Groupe de travail
Dr ALADJIDI Nathalie, hémato-onco-pédiatre,
Bordeaux
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIFFOLEAU Anne, biologiste, Nantes
Dr DEBRE Marianne, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Dr DONADIEU Jean, hémato-onco-immuno-pédiatre,
Paris
Pr FAIN Olivier, interniste, Paris
Pr GLOTZ Denis, néphrologue, Paris
Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy
Dr LARROCHE Claire, interniste, Paris
Dr MADELAINE Isabelle, pharmacien, Paris
Pr POLLACK Benoît, hématologue, Grenoble
Dr ROTHSCHILD Chantal, hématologue, Paris
Pr SIE Pierre, Hématologue, Toulouse
Pr WAHL Denis, interniste et vasculaire, Nancy
Groupe de lecture
Pr DHOTE Robin, interniste, Paris
Pr GODEAU Bertrand, interniste, Paris
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille,
Pr KESSLER Michèle, néphrologue , Nancy
Pr LECOMPTE Thomas, hématologue, Nancy
Pr LEVERGER Guy, hémato-immuno-pédiatre, Paris
Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux
Pr TRON François, hématologue, Rouen
Pr VIALLARD Jean-François, interniste, Bordeaux
Pr LE PARC Jean-Marie, Rhumatologue, Paris
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 1

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Afssaps – décembre 2010 2

Situation non acceptable
Sclérose En Plaques secondairement progressive
En l’état actuel des connaissances, basé sur la littérature et sur l’avis des experts, l’usage des IgIV ne
peut être recommandé dans les SEP secondairement progressives.
Le principal essai de bonne qualité randomisé comparant en double-aveugle les IgIV versus placebo
(ESIMS Hommes 2004 et Fazekas 2005) a inclus 318 patients. L’analyse des critères d’évaluation
principaux et secondaires ne met en évidence aucun résultat significatif.
Effet des IgIV dans la sclérose en plaques secondairement progressive
Auteurs Type d’étude Posologie Durée
Critères d’évaluation
du
suivi
Pöhlau Comparative I.1. IgIV :
24 mois
(2007) multicentrique* 0,4 g/kg/mois
I.1.1. Critère principal
randomisée pdt 24 mois
Délai d’aggravation durable de la maladie (via EDSS)
en double aveugle
IgIV versus pla : ≠ S ( p = 0,0406)
versus placebo
74 sem versus 62 sem
* 15 centres en
Allemagne
N = 231 SEP dont
34 SEP-PP
197 SEP-SP
I.1.2. Critère secondaire
Taux de rechute (1, 2 ou plus de 2 rechutes)
IgIV (patients SEP-SP) versus pla : ≠ NS
IgIV : 37%
Hommes
(2004)
ESIMS
Comparative
multicentrique
randomisée en
double aveugle
versus placebo
N = 318 SEP-SP
IgIV :
1 g/kg/mois
(dose maximale 80
g)
Pendant 27 mois
(27
administrations)
Pla : 36%
27 mois Critère principal
EDSS : ≠ NS
RR =1,1 [0,80-1,53] IC 95%
I.1.3.
I.1.4. Critère secondaire
Taux de rechute annuelle = 0,46
IgIV versus pla à 2 ans : 48,4% versus 52,2%
OR =0,86 IC 95% [0,55-1,34] ≠ NS
Fazekas
(2005)
ESIMS
Comparative
versus placebo
N = 318
SEP-SP
IgIV :
1 g/kg/mois
IRM à 12 et 24 mois : lésions en T2 (volume et nbre) NS
IgIV versus pla à 24 mois : 0,05 [-1,47-1,58] IC 95%
-0,99 [-6,93-4,96] IC 95%
27 mois IRM : évaluation des lésions T2 et lésions T1 avant
traitement, trous noirs à 12 et 24 mois
- lésions T2 : volume NS
- trous noirs : volume NS
↓ S PCF plus faible car perte du volume cérébral plus
faible dans le groupe IgIV
Afssaps – décembre 2010 1

Sorensen
(2004)
Comparative
randomisée en
double aveugle
versus placebo
N= 76 SEP
(SEP-RR et SEP-
SP)
Avec rechute
sévère 1 à 14 jours
avant étude
IgIV :
1 g/kg/jour
puis MP IV
1g/3 jours
consécutifs
6 mois Z- Score : ≠ NS
IgIV versus placebo
après 3 mois p = 0,89
après 6 mois p = 0,42
EDSS : ≠ NS
IgIV versus pla :
- à 3 mois p = 0,23
- à 6 mois p = 0,71
MSIS : ≠ NS
IgIV versus pla :
- à 3 mois p = 0,24
- à 6 mois p = 0,33
Absence de rechute à 6 mois :
IgIV = 67% versus placebo = 55%
(p = 0,30)
Petereit Randomisée IgIV :
(2006) N = 34 SEP-SP 1g/kg/ mois
SEP- RR : SEP récurrente-rémittente
EDSS : Expanded Disability Status Scale
SEP- SP : SEP secondairement progressive
SEP-PP : SEP progressive primaire
ARR : Annual Relapse Rate (taux de rechute
annuel)
FSS : Functional System Score
MMT: Manual Muscle Testing
MSIS : Multiple Sclerosis Impairment Scale
Taux de rechute : ≠ NS
27 mois Pas de ↓ du taux de rechute ni de l’EDSS, ni de la
production des cytokines
NRS : Neurological Rating Scale
Z-Score : valeur mesurée – valeur moyenne/ écart type de
la moyenne (permet d'exprimer un résultat en nombre de
déviations standards par rapport à la moyenne d'une
population de référence)
PCF : partial cerebral fraction : volume ventriculaire/
volume du cerveau
MP IV : méthylprednisolone IV
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 2000.
1. Pöhlau D, Przuntek H, Sailer M, Bethke F, Koehler J, König N, Heesen C, Späth P, Andresen I. Intravenous immunoglobulin
in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Mult Scler.
2007 Nov;13(9):1107-17.
2. Hommes OR, Sorensen PS, Fazekas F, Enriquez MM, Koelmel HW, Fernandez O, Pozzilli C, O'Connor P. Intravenous
immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial.
Lancet. 2004 Sep 25-Oct 1;364(9440):1149-56.
3. Fazekas F, Sorensen PS, Filippi M, Ropele S, Lin X, Koelmel HW, Fernandez O, Pozzilli C, O'Connor P, Enriquez MM,
Hommes OR; ESIMS. MRI results from the European Study on Intravenous Immunoglobulin in Secondary Progressive Multiple
Sclerosis (ESIMS). Mult Scler. 2005 Aug;11(4):433-40.
4. Sorensen PS, Haas J, Sellebjerg F, Olsson T, Ravnborg M; TARIMS Study Group.IV immunoglobulins as add-on treatment to
methylprednisolone for acute relapses in MS. Neurology. 2004 Dec 14;63(11):2028-33.
5. Petereit HF, Reske D, Pukrop R, Maas-Enriquez M, Japp G, Jongen PJ, Kölmel HW, Merkelbach S, Hartung HP, Heiss WD,
Hommes OR. No effect of intravenous immunoglobulins on cytokine-producing lymphocytes in secondary progressive multiple
sclerosis. Mult Scler. 2006 Feb;12(1):66-71.
Groupe de travail
Pr ANTOINE Jean-Christophe, neurologue, Saint-
Etienne
Dr BAKCHINE Serge, neurologue, Paris
Pr CHABRIAT Hugues, neurologue, Paris
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Afssaps – décembre 2010 2

Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr DIQUET Bertrand, pharmacologue, Angers
Pr JACQUOT Christian, pharmacologue, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, neurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 3

La Commission d’AMM du 4 décembre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Pöhlau D, Przuntek H, Sailer M, Bethke F, Koehler J, König N, Heesen C, Späth P, Andresen I. Intravenous
immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled
multicentre study. Mult Scler. 2007 Nov;13(9):1107-17.
In patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS), IVIG was shown to reduce the relapse rate and
progression of disability. In patients with chronic progressive MS, a beneficial effect of IVIG was not documented
in placebo controlled studies. This trial investigated the influence of IVIG in primary (PPMS) and secondary
(SPMS) chronic progressive MS. Two-hundred and thirty-one patients stratified for PPMS (n=34) and SPMS
(n=197) were randomly assigned to IVIG 0.4 g/kg per month or to placebo for 24 months. Primary endpoints were
1) the time to sustained progression of disease identified as worsening of the expanded disability status scale
(EDSS) sustained for 3 months, and 2) the improvement of neurological functions defined by a patient's best
EDSS score. Secondary endpoints were the proportion of patients with sustained progression, the relapse rate,
the assessment of fine motor skills, visual evoked potentials, contrast sensitivity, depression and quality of life.
Analysis of the intention-to-treat (ITT) population of combined PPMS and SPMS patients showed that the mean
time to sustained progression was 74 weeks in the IVIG compared with 62 weeks in the placebo group
(P=0.0406). When PPMS and SPMS patients were analysed separately, the time to sustained progression was
also longer in the IVIG group, but the difference was not significant. There was no IVIG-mediated improvement in
neurological functions.In the combined per protocol (PP) treated patients, IVIG treatment prolonged time to
sustained progression by 13 weeks (P=0.0396). PPMS patients, but not SPMS patients showed a slight
favourable IVIG effect on the best EDSS score.In the combined ITT population there were less patients with
sustained progression in the IVIG than in the placebo group (P=0.028). The difference was significant in PPMS
(P=0.016), but not in SPMS patients. In the combined PP population, there was a trend for a favorable IVIG effect
on the rates of patients with sustained progression. In patients with PPMS, this IVIG effect reached significance
(P=0.036). Other secondary endpoints did not show significant differences between treatment groups. Eighteen
patients with PPMS and 102 patients with SPMS withdrew from the study for various reasons. Treatment was
generally well tolerated. It was concluded that monthly IVIG infusion could delay progression of disease in
patients with PPMS, and that there was a trend in favour of IVIG treatment in patients with SPMS.
Hommes OR, Sorensen PS, Fazekas F, Enriquez MM, Koelmel HW, Fernandez O, Pozzilli C, O'Connor P.
Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial.
Lancet. 2004 Sep 25-Oct 1;364(9440):1149-56.
BACKGROUND: Several double-blind placebo-controlled trials of relapsing-remitting multiple sclerosis have
shown beneficial effects of intravenous immunoglobulin (IVIG) on relapse rate and disability. The European Study
on Intravenous Immunoglobulin in Multiple Sclerosis set out to test IVIG in the secondary progressive phase of
the disease. METHODS: 318 patients with clinically definite secondary progressive multiple sclerosis (mean age
44 years [SD 7]) were randomly assigned IVIG 1 g/kg per month (n=159) or an equivalent volume of placebo
(albumin 0.1%; n=159) for 27 months. After baseline investigation, clinical assessments were made every 3
months and MRI was repeated after 12 months and 24 months. The primary outcome was confirmed worsening
of disability as defined by the time to first confirmed progression on the expanded disability status scale (EDSS).
Analyses were by intention to treat. FINDINGS: 19 patients in the IVIG group and 39 in the placebo group
terminated study treatment prematurely but were included in the analyses. IVIG treatment had no beneficial effect
on time to confirmed EDSS progression (hazard ratio 1.11 [95% CI 0.80-1.53] for IVIG versus placebo). The
annual relapse rate was 0.46 in both groups. No significant differences between the treatment groups were found
in any of the other clinical outcome measures or in the change of T2-lesion load over time. The treatment was
generally well tolerated, although deep venous thrombosis, pulmonary embolism, or both occurred in seven
patients with risk factors for thromboembolism (IVIG six, placebo one). INTERPRETATION: Treatment with IVIG
in this study did not show any clinical benefit and therefore cannot be recommended for patients with secondary
progressive multiple sclerosis.
Fazekas F, Sorensen PS, Filippi M, Ropele S, Lin X, Koelmel HW, Fernandez O, Pozzilli C, O'Connor P, Enriquez
MM, Hommes OR; ESIMS. MRI results from the European Study on Intravenous Immunoglobulin in Secondary
Progressive Multiple Sclerosis (ESIMS). Mult Scler. 2005 Aug;11(4):433-40.
Afssaps – décembre 2010 4

BACKGROUND: Monthly application of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) to patients with secondary
progressive multiple sclerosis (MS) showed no clinical benefit in the European Study on Immunoglobulin in MS
(ESIMS). Magnetic resonance imaging (MRI) results may provide insights into the morphologic consequences of
such treatment. METHODS: A total of 318 patients (mean age 44 +/- 7 years) were enrolled in 31 European and
Canadian centres and treated monthly with 1 g/kg body weight of IVIG or equivalent amounts of albumin 0.1% for
27 months. MRI was performed at baseline and after 12 and 24 months and comprised of conventional dual-echo
T2-weighted and T1-weighted scans before and after application of 0.1 mmol/kg Gd-DTPA. RESULTS: Similar to
clinical variables, MRI measures at baseline were well comparable between treatment groups except for a
somewhat lower mean number of contrast-enhancing lesions and number of active scans in IVIG-treated patients.
Over the trial period there was almost no change of the T2-lesion load and the 'black hole' volume in both
treatment groups and the cumulative number of contrast-enhancing lesions were similar. There was only a trend
for fewer new or enlarged T2-lesions in IVIG patients, which disappeared after correction for the imbalance in the
number of contrast-enhancing lesions at baseline. Brain volume in terms of a partial cerebral fraction decreased
significantly less with IVIG than placebo treatment (final visit: -0.62 -/+ 0.88% versus -0.88 +/- 0.91%; P=0.009).
This difference remained statistically significant with correction for active lesions at baseline (P=0.02) and was
seen primarily in male patients and those with an Expanded Disability Status Scale score > or = 6 and no
relapses in the two years before the study. CONCLUSION: The absence of significant differences in conventional
MRI measures between both treatment groups parallels the negative clinical results of ESIMS. The causes for
and possible long-term clinical effects of a lower rate of brain volume loss in IVIG patients should be explored
further.
Sorensen PS, Haas J, Sellebjerg F, Olsson T, Ravnborg M; TARIMS Study Group.IV immunoglobulins as add-on
treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS.
Neurology. 2004 Dec 14;63(11):2028-33.
OBJECTIVE: To investigate if IV immunoglobulins (IVIg) in combination with methylprednisolone make recovery
from a relapse faster and more complete than methylprednisolone alone. Design/ METHODS: The authors
studied 76 patients with multiple sclerosis (MS) who had an acute relapse with involvement of visual function,
upper limb motor function, or gait, and with onset of symptoms between 24 hours and 14 days before. Patients
were treated with either IVIg 1 g/kg or placebo (0.1% human albumin), given 24 hours before treatment with IV
methylprednisolone 1 g on 3 consecutive days. RESULTS: Both groups improved, but the authors observed no
significant difference between IVIg and placebo patients regarding the primary endpoint, the mean change in the
Z-score of the individually chosen targeted neurologic deficit (the most affected system) from baseline to 12
weeks (p = 0.89). A slightly better, but not significant remission was seen in the IVIg group in global scores, i.e.,
Expanded Disability Status Scale (p = 0.23) and Multiple Sclerosis Impairment Scale (p = 0.24), and in time to
next relapse (p = 0.22). CONCLUSIONS: The results do not justify routine application of IV immunoglobulins as
add-on therapy to IV methylprednisolone in the treatment of acute multiple sclerosis attacks.
Petereit HF, Reske D, Pukrop R, Maas-Enriquez M, Japp G, Jongen PJ, Kölmel HW, Merkelbach S, Hartung HP,
Heiss WD, Hommes OR. No effect of intravenous immunoglobulins on cytokine-producing lymphocytes in
secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2006 Feb;12(1):66-71.
Intravenous immunoglobulins (IVIG) have been effective in reducing multiple sclerosis (MS) disease activity and
improving disability scores. However, the mechanism by which this beneficial effect is achieved remains unclear.
An effect of IVIG on pro- and anti-inflammatory cytokines which are thought to play a role in the disease process -
has been postulated in a number of animal and ex vivo studies. Hence, we performed a study on 34 patients with
secondary progressive (SP) MS being treated with monthly IVIG or placebo for two years according to the
protocol of the ESIMS study. Clinical outcome measures and cytokine production (interferon gamma, tumour
necrosis factor alpha, interleukin-4 and -10) were recorded in all patients and compared with respect to the
treatment group. Against our expectations, IVIG did not reduce the relapse rate or the progression of disability or
cytokine production. Our data argue against an enduring immunomodulating effect of IVIG, at least in SPMS.
Afssaps – décembre 2010 5

Situation non acceptable
Prévention des infections chez le grand prématuré
Prophylaxie des infections nosocomiales
Les études les plus nombreuses ont été faites pour l’indication prophylaxie des infections
nosocomiales et partent de l’hypothèse que les infections nosocomiales sont plus fréquentes en
néonatologie et plus spécifiquement chez le prématuré. Les immunoglobulines sont transmises par la
mère à partir de la 32ème semaine.
Les IgIV sont inefficaces en prévention des infections nosocomiales à staphylocoque. La Cochrane de
2004 a montré que l’administration d’IgIV versus placebo chez des prématurés s’accompagne d’une
diminution minime de 3 à 4 % des septicémies et des infections graves mais reste sans effet sur les
comorbidités associées (hémorragie intra-ventriculaire, entérocolite) et la mortalité. L’étude française
prospective multicentrique de Magny a montré une légère augmentation du taux de mortalité dans le
groupe traité.
Prophylaxie des infections à VRS
Les IgIV sont inefficaces dans la prophylaxie des infections à VRS. Les immunoglobulines spécifiques
anti-VRS ont démontré une efficacité en prophylaxie mais n’ont jamais été commercialisées en
France.
Le traitement de référence est un anticorps monoclonal : le palivizumab (Synagis®), qui a l’AMM dans
la prévention des infections à VRS et n’a aucune activité démontrée en curatif.
Effet des IgIV dans la prévention des infections chez le grand prématuré
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Fuller
(2006)
Stevens
(2000)
Magny
(1991)
Ohlsson
(2004)
Fanaroff
(1994)
Sandberg
(2000)
COCHRANE
4 études randomisées,
contrôlées en double
aveugle vs placebo
Infections.respiratoires à
VRS
Cohorte historique
multicentrique
N=1029
Age

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
vs placebo
N=81
Age< 33 sem.
[IgG] cordon< 4g/L
VRS : virus respiratoire syncytial
Inf. : infection
14, 21 et 81
Resp : respiratoire
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1991.
1. Fuller H, Del Mar C. Immunoglobulin treatment for respiratory syncytial virus infection. Cochrane Database Syst Rev. 2006
Oct 18;(4):CD004883
2. Stevens TP, Sinkin RA, Hall CB, Maniscalco WM, McConnochie KM. Respiratory syncytial virus and premature infants born
at 32 weeks' gestation or earlier: hospitalization and economic implications of prophylaxis. Arch. Pediatr Adolesc Med. 2000
Jan;154(1):55-61.
3. Magny JF, Bremard-Oury C, Brault D, Menguy C, Voyer M, Landais P, Dehan M, Gabilan JC. Intravenous immunoglobulin
therapy for prevention of infection in high-risk premature infants: report of a multicenter, double-blind study. Pediatrics. 1991
Sep;88(3):437-43.
4. Ohlsson A, Lacy JB. Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low-birth-weight infants. Cochrane
Database Syst Rev. 2004;(1)
5. Sandberg K, Fasth A, Berger A, Eibl M, Isacson K, Lischka A, Pollak A, Tessin I, Thiringer K. Preterm infants with low
immunoglobulin G levels have increased risk of neonatal sepsis but do not benefit from prophylactic immunoglobulin G. J
Pediatr. 2000 Nov;137(5):623-8.
6.Fanaroff AA, Korones SB, Wright LL, Wright EC, Poland RL, Bauer CB, Tyson JE, Philips JB 3rd, Edwards W, Lucey JF, et al.
A controlled trial of intravenous immune globulin to reduce nosocomial infections in very-low-birth-weight infants. National
Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. N Engl J Med. 1994 Apr 21;330(16):1107-13.
Groupe de travail
Pr BERNARD Louis, infectiologue, Paris
Dr BARRE Jérôme, pharmacologue, Paris
Pr BEYTOUT Jean, infectiologue, Clermont-Ferrand
Pr BINGEN Edouard, microbiologiste, Paris
Pr CHIDIAC Christian, infectiologue, Lyon
Dr DANIS Martin, parasitologue, Paris
Pr DEBORD Thierry, infectiologue, Paris
Pr DUBREUIL Luc, microbiologiste, Lille
Pr FLORET Daniel, réanimateur pédiatrique, Lyon
Dr GALPERINE Tatiana, infectiologue, Paris
Dr GAUZIT Rémy, réanimateur, Paris
Dr HEARD Isabelle, biologiste, Paris
Dr KOUZAN Serge, pneumologue, Bethune
Dr LECOMPTE Thanh, infectiologue, Nancy
Dr LEPORT Catherine, interniste, Paris
Dr MAZUE Guy, vétérinaire, Paris
Dr MERAD- TAOUFIK Mansouriah, interniste, Paris
Pr MORINET Frédéric, microbiologiste, Paris
Dr PAREZ Nathalie, pédiatre, Paris
Dr PEAN Yves, biologiste, Paris
Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique,
Paris
Pr ROUVEIX Bernard, Paris
Pr SALMON, infectologue, Paris
Dr SOLLET Jean-Pierre, réanimateur, Paris
Dr SOUSSY Claude-James, bactériologue, Paris
Pr STAHL Jean-Paul, infectiologue, Grenoble
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien,
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
HCL, Lyon
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Afssaps – décembre 2010 2

Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique,
Paris
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
Afssaps – décembre 2010 3

La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Virus respiratoire syncitial
Fuller H, Del Mar C.Immunoglobulin treatment for respiratory syncytial virus infection. Cochrane Database Syst
Rev. 2006 Oct 18;(4):CD004883
BACKGROUND: Respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis and pneumonia hospitalize hundreds of
thousands of infants every year. Treatment is largely supportive therapy, (for example, oxygen, fluids and
occasionally mechanical ventilation). Ribavirin, an antiviral agent, is licensed for severe RSV infection, although
systematic reviews find it of no benefit. Passive protection against RSV can be achieved through monthly
intramuscular injection of the humanized monoclonal anti-RSV antibody palivizumab (Synagis), and yields a 55%
reduction in RSV hospitalisation in susceptible infants. This review assesses immunoglobulin treatment of RSV
infection rather than its role as a prophylactic measure. OBJECTIVES: To assess the efficacy of adding human or
humanized immunoglobulin therapy to supportive therapy in infants hospitalized with laboratory-determined RSV
infection. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)
(The Cochrane Library, Issue 1, 2006), MEDLINE (1966 to Week 4, January 2006) and EMBASE (1980 to
September 2005). We also ran searches of reference lists of relevant trials and review articles and searches of
personal files. We did not impose any language restrictions. SELECTION CRITERIA: We selected randomised
controlled trials (RCTs) that compared immunoglobulin treatment with a placebo control in children hospitalized
for RSV infection with bronchiolitis or pneumonia or other lower respiratory tract infection (LRTI) with laboratorydocumented
RSV infection. The primary outcomes of interest were mortality, length of hospitalisation, length of
ventilation and oxygen dependence. Secondary outcome measures were pulmonary function and rehospitalisations
for recurrent breathing difficulties in subsequent years. Any adverse effects of the treatments
were also noted, for example, hypersensitivity reactions. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Data were
extracted but cross-comparison was not possible due to the shortage of studies and lack comparative
measurements. MAIN RESULTS: Four papers fitted the search criteria. None demonstrated statistically significant
benefit of intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment added to supportive care compared with supportive care
alone. The evidence does not support a role for RSVIG in such a setting, with the doses used in the studies.
AUTHORS' CONCLUSIONS: The evidence on the role of respiratory syncytial virus immunoglobulin (RSVIG) in
treating RSV severe infections is limited. Future research might consider using stronger titres of neutralising
antibodies; and further analyse severely ill children (who might respond differentially compared to those less ill,
but yet hospitalised).
Stevens TP, Sinkin RA, Hall CB, Maniscalco WM, McConnochie KM. Respiratory syncytial virus and premature
infants born at 32 weeks' gestation or earlier: hospitalization and economic implications of prophylaxis. Arch
Pediatr Adolesc Med. 2000 Jan;154(1):55-61.
OBJECTIVES: To assess the risk of hospitalization associated with respiratory syncytial virus (RSV) and to
estimate the economic impact of RSV prophylaxis with either RSV immune globulin (RSV-Ig) or RSV monoclonal
antibody (palivizumab) on a cohort of preterm infants born at 32 weeks' gestation or earlier. DESIGN: Historical
cohort study. SETTING: A 12-county neonatal network served by the regional center in Rochester, NY.
PARTICIPANTS: One thousand twenty-nine infants born at 32 weeks' gestation or earlier followed up until 1 year
of corrected age. MAIN OUTCOME MEASURES: Rate of hospitalization with an RSV-associated illness; cost per
hospitalization prevented resulting from either form of RSV prophylaxis. RESULTS: The probability of
hospitalization with an RSV-associated illness for infants born at 32 weeks' gestation or earlier was estimated at
11.2%. The incidence of RSV hospitalization increased with decreasing gestational age (13.9% vs 4.4% for
infants born at < or =26 weeks' gestation vs those born at 30-32 weeks' gestation). Infants requiring respiratory
support at 36 weeks of postconceptual age (PCA) or older had a higher hospitalization rate (16.8% vs 6.2%),
longer hospital stays, and higher hospital charges than infants requiring respiratory support at less than 36 weeks
of PCA. For infants requiring respiratory support at less than 36 weeks of PCA, the incidence of RSV
hospitalization still increased with decreasing gestational age (10.2% vs 4.3% for infants < or =26 weeks'
gestation vs those 30-32 weeks' gestation). Analysis indicated that both forms of RSV prophylaxis would increase
the net cost of care for all groups. Palivizumab was more cost-effective than RSV-Ig for preventing RSV
hospitalization among infants who required respiratory support at less than 36 weeks of PCA, especially those
Afssaps – décembre 2010 4

orn at 26 weeks' gestation or earlier. Overall, RSV-Ig was more cost-effective than palivizumab for infants
requiring respiratory support at 36 weeks of PCA or older. CONCLUSIONS: This analysis suggests that available
forms of RSV prophylaxis would increase the net cost of care not only for the entire cohort but for each of the
subgroups studied. However, the RSV hospitalization rate and the cost-effectiveness of prophylaxis varied
markedly by subgroup.
Prévention des infections nosocomiales
Magny JF, Bremard-Oury C, Brault D, Menguy C, Voyer M, Landais P, Dehan M, Gabilan JC.Intravenous
immunoglobulin therapy for prevention of infection in high-risk premature infants: report of a multicenter, doubleblind
study. Pediatrics. 1991 Sep;88(3):437-43.
The effectiveness of intravenously administered immunoglobulin (Ig) therapy for prophylaxis of infection was
evaluated in high-risk preterm infants. Two hundred thirty-five premature newborns were randomly assigned, in a
double-blind controlled trial, to treatment and placebo groups. Thirty-five infants (29%) of the Ig group and 29
(25%) of the placebo group had one or more episodes of certain infection. Thirty infants (25%) of the Ig group and
18 (16%) of the placebo group had one or more episodes of probable infection. No significant differences were
observed in the incidence of certain or probable infection in treated and control infants. Nevertheless, among the
infants who had one or more certain or probable episodes of infection, more of them belonged to the Ig group
than to the placebo group. The possible deleterious effect of the administration of large amounts of polyspecific Ig
is discussed.
Ohlsson A, Lacy JB. Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low-birth-weight
infants. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1)
BACKGROUND: Nosocomial infections continue to be a significant cause of morbidity and mortality among
preterm and/or low birth weight infants. Maternal transport of immunoglobulins to the fetus mainly occurs after 32
weeks gestation and endogenous synthesis does not begin until several months after birth. Administration of
intravenous immunoglobulin provides IgG that can bind to cell surface receptors, provide opsonic activity, activate
complement, promote antibody dependent cytotoxicity, and improve neutrophilic chemo luminescence.
Intravenous immunoglobulin thus has the potential of preventing or altering the course of nosocomial infections.
OBJECTIVES: To assess the effectiveness/safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) administration
(compared to placebo or no intervention) to preterm (< 37 weeks gestational age at birth) and/or low birth weight
(LBW) (< 2500 g BW) infants in preventing nosocomial infections. SEARCH STRATEGY: MEDLINE, EMBASE,
and The Cochrane Library Databases were searched in September 2003 using the keywords: immunoglobulin
and infant-newborn and random allocation or controlled trial or randomized controlled trial (RCT). The reference
lists of identified RCTs and personal files were searched. No language restrictions were applied. SELECTION
CRITERIA: The criteria used to select studies for inclusion in this overview were: 1) Design: RCTs in which
administration of IVIG was compared to a control group that received a placebo or no intervention. 2) Population:
preterm (< 37 weeks gestational age) and/or LBW (

major adverse effects of IVIG were reported in any of the studies. REVIEWER'S CONCLUSIONS: IVIG
administration results in a 3% reduction in sepsis and a 4% reduction in any serious infection, one or more
episodes, but is not associated with reductions in other important outcomes: sepsis, NEC, IVH, or length of
hospital stay. Most importantly, IVIG administration does not have any significant effect on mortality from any
cause or from infections. Prophylactic use of IVIG is not associated with any short term serious side effects. From
a clinical perspective a 3-4% reduction in nosocomial infections without a reduction in mortality or other important
clinical outcomes is of marginal importance.The decision to use prophylactic IVIG will depend on the costs and
the values assigned to the clinical outcomes. There is no justification for further RCTs testing the efficacy of
previously studied IVIG preparations to reduce nosocomial infections in preterm and/or LBW infants. The results
of these meta-analyses should encourage basic scientists and clinicians to pursue other avenues to prevent
nosocomial infections.
G. Sandberg K, Fasth A, Berger A, Eibl M, Isacson K, Lischka A, Pollak A, Tessin I, Thiringer K. Preterm infants
with low immunoglobulin G levels have increased risk of neonatal sepsis but do not benefit from prophylactic
immunoglobulin J Pediatr. 2000 Nov;137(5):623-8.
OBJECTIVE: In a prospective, randomized, placebo-controlled, multicenter study, we evaluated the prevention of
neonatal infections with intravenous immunoglobulin G (IVIgG) prophylaxis for preterm infants (gestational age
4 g/L (n = 238) served as a separate comparison group. Neonatal
infections according to European Society of Pediatric Infectious Disease criteria were monitored until 28 days of
life. RESULTS: Infants with IgG levels < or =4 g/L at birth who received IVIgG had no significant reduction in
infectious episodes or mortality rate when compared with those given placebo. However, infants with a serum
concentration of IgG >4 g/L at birth had significantly fewer infectious episodes (culture-proven sepsis) than infants
with low serum concentrations of IgG (< or =4 g/L) when compared at the same gestational ages (26 to 29 weeks,
P

CLAIRYG®
ENDOBULINE®
GAMMAGARD®
KIOVIG®
OCTAGAM®
PRIVIGEN ®
SANDOGLOBULINE®
SANDOGLOBULINE 120 mg/ml®
TEGELINE®
. Myosite à inclusions sans atteinte œsophagienne
. Formes inflammatoires des myosites à inclusions
. Encéphalomyélite aiguë disséminée
. Encéphalite auto-immune de Rasmussen
. Epilepsie de l’enfant : formes résistantes
. Polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale IgM anti-MAG
. Polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale non MAG
. Sclérose En Plaques (hors SEP secondairement progressive)
. Erythroblastopénie auto-immune
. Anémie hémolytique auto-immune
. Avortements précoces récidivants en dehors du syndrome des
antiphospholipides et des FIV
. Syndrome d’activation macrophagique (SAM) secondaire à une pathologie
infectieuse et maladie de Still compliquée de SAM
. Maladie de Still (adulte et enfant)
. Syndrome dégénératif secondaire aux histiocytoses langerhanciennes
. Syndrome de Lyell
. Dermatite atopique sévère
. Choc streptococcique
Afssaps – décembre 2010 1

• Myosite à inclusions sans atteinte œsophagienne
Les myosites à inclusions appartiennent au groupe des myosites (ou myopathies inflammatoires)
primitives, au même titre que les dermatomyosites et les polymyosites. Ces trois affections ont en
commun une atteinte inflammatoire des muscles striés.
Les essais cliniques évaluant l’effet des IgIV dans cette pathologie ont été réalisés sur de courtes
durées et de faibles effectifs. Les résultats sont inconstamment significatifs en fonction des échelles
d’évaluation utilisées. Il existerait une tendance à l’amélioration de la fonctionnalité des muscles et les
résultats seraient plutôt en faveur d’une amélioration de la déglutition.
Effet des IgIV dans les myosites à inclusions
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Dalakas
(1997)
Comparative
double-aveugle
contre placebo
crosss-over
N = 19
IgIV :
2 g /kg (2x1 g /kg/j) 1 fois
/mois pdt 3 mois
Période de sevrage
thérapeutique d’au
moins 1 mois
Puis permutation des
traitements
- Temps de déglutition mesuré sous
échographie :
Amélioration S de la fonction de déglutition dans
le groupe IgIV par rapport au placebo (p < 0,05)
-Echelle MRC (evaluation de la force musculaire)
et score de MVIC :
Amélioration NS de la fonctionnalité
Dalakas
(2001)
Walter
(2000)
Comparative
double-aveugle
contre placebo
N = 36
Comparative
double-aveugle
contre placebo
cross-over
N = 22
MRC : Medical Research Council
Prednisone
+ IgIV (2 g/kg en 2 doses
quotidiennes de 1 g/kg) :
n = 19
versus prednisone +
placebo : n = 17
IgIV :
2 g /kg 1 fois /mois pdt 6
mois avec permutations
les 6 mois suivants
Groupe 1 : IgIV puis
placebo
Groupe 2 : Placebo puis
IgIV
4 mois - Force musculaire, échelle MRC
Résultats NS
- Données concernant la déglutition non
communiquées
1 an - NSS (évaluation par le patient de 14 activités
dont la déglutition) : amélioration S des scores
dans chaque groupe entre score initial et score
post IgIV (gr1 de 24,4 à 30,6 ; gr2 de 30,5 à 33,1)
- Echelle MRC (force musculaire) : NS
MVIC : Maximum Voluntary Isomeric Contraction NSS :Neuromuscular Symptom Score
Bibliographie
1. Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K.Treatment of inclusion-body myositis with IVIg: a
double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1997 Mar;48(3):712-6.
2. Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, Spector S, Sivakumar K, Cupler E.A controlled study of intravenous immunoglobulin
combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology. 2001 Feb 13;56(3):323-7.
3. Walter MC, Lochmüller H, Toepfer M, Schlotter B, Reilich P, Schröder M, Müller-Felber W, Pongratz D. High-dose
immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo-controlled study. J Neurol. 2000
Jan;247(1):22-8.
Résumés-abstracts
Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K. Treatment of inclusion-body myositis with
IVIg: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1997 Mar;48(3):712-6.
We randomized 19 patients with inclusion-body myositis (IBM) to a double-blind, placebo-controlled, crossover
study using monthly infusions of 2 g/kg intravenous immunoglobulin (IVIg) or placebo for 3 months. Patients
Afssaps – décembre 2010 2

crossed over to the alternate treatment after a washout period. We evaluated responses at baseline and at the
end of each treatment period using expanded (0-10) MRC scales, the Maximum Voluntary Isometric Contraction
(MVIC) method, symptom and disability scores, and quantitative swallowing studies. We calculated the
differences in scores between IVIg and placebo from baseline to end of treatment. Of the 19 patients, 9 (mean
age, 61.2 years; mean disease duration, 5.6 years) were randomized to IVIg and 10 (mean age, 66.1 years; mean
disease duration, 7.4 years) to placebo. During IVIg the patients gained a mean of 4.2 (-16 to +39.8) MRC points,
and during placebo lost 2.7 (-10 to +8) points (p < 0.1). These gains were not significant. Similar results were
obtained with the MRC and MVIC scores when the patients crossed to the alternate treatment. Six patients had a
functionally important improvement by more than 10 MRC points that declined when crossed over to placebo.
Limb-by-limb analysis demonstrated that during IVIg the muscle strength in 39% of the lower extremity limbs
significantly increased compared with placebo (p < 0.05), while a simultaneous decrease in 28% of other limbs
was detected. The clinical importance of these minor gains is unclear. The duration of swallowing functions
measured in seconds with ultrasound improved statistically in the IVIg-randomized patients (p < 0.05) compared
with placebo. Although the study did not establish efficacy of IVIg, possibly because of the small sample size, the
drug induced functionally important improvement in 6 (28%) of the 19 patients. Whether the modest gains noted
in certain muscle groups justify the high cost of trying IVIg in IBM patients at a given stage of the disease remains
unclear.
Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, Spector S, Sivakumar K, Cupler E. A controlled study of intravenous
immunoglobulin combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology. 2001 Feb 13;56(3):323-7.
OBJECTIVE: To investigate whether the combination of intravenous immunoglobulin (IVIg) with prednisone
improves muscle strength and alters endomysial inflammation in patients with sporadic inclusion body myositis (s-
IBM). BACKGROUND: In a previous controlled trial in s-IBM, IVIg did not significantly improve strength in spite of
modest benefits in some muscle groups. The possibility that prednisone may have a synergistic effect with IVIg
prompted another controlled trial. METHODS: Thirty-six patients with biopsy-proven IBM were randomized to
receive IVIg or placebo monthly for 3 months. Before infusions, all patients were started on high-dose prednisone
for 3 months. Primary outcome measures were differences in the 1) Quantitative Muscle Strength (QMT) testing;
and 2) modified Medical Research Council (MRC) scores, between the patients randomized to IVIg + prednisone
compared with those randomized to placebo + prednisone. Repeated open muscle biopsies were performed at
random in 24 patients to determine changes in the number of autoinvasive T cells and necrotic muscle fibers.
RESULTS: Nineteen patients were randomized to IVIg + prednisone and 17 to placebo + prednisone. No
significant change was noted in muscle strength, assessed by QMT and MRC, from baseline to the 2nd, 3rd, or
4th month after treatment between the two groups. The number of necrotic fibers was reduced in the IVIg
randomized group (p < 0.01), and the mean number of CD2+ cells was significantly decreased in both groups (p <
0.0001), denoting a steroid effect. CONCLUSION: IVIg combined with prednisone for a 3-month period was not
effective in IBM. Endomysial inflammation was significantly reduced after treatment, but the reduction was not of
clinical significance.
Walter MC, Lochmüller H, Toepfer M, Schlotter B, Reilich P, Schröder M, Müller-Felber W, Pongratz DHigh-dose
immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo-controlled study. J Neurol.
2000 Jan;247(1):22-8.
Sporadic inclusion body myositis (s-IBM) is an acquired inflammatory muscle disease of unknown cause. In
general, s-IBM presents with slowly progressive, asymmetric weakness, and atrophy of skeletal muscle. There is
a mild transitory or nil responsiveness to standard immunosuppressive treatment. A controlled cross-over study of
22 s-IBM patients over 3 months showed a partial improvement in those treated with high-dose intravenous
immunoglobulin therapy (IVIG) versus placebo. The present study included 22 patients aged 32-75 years and with
a mean duration of disease of 5.2+/-3.6 years. They were randomized by a double-blind, placebo-controlled,
cross-over design to monthly infusions of 2 g/kg bodyweight IVIG or to placebo for 6 months each, followed by the
alternative treatment. After 6 and 12 months the response to treatment was evaluated, using a modified Medical
Research Council scale, Neuromuscular Symptom Score (NSS), the patient's own assessment of improvement,
arm outstretched time, and electromyography. No serious side effects were seen, in particular no viral infection
and no major cardiac or neurological complications. Overall there was no progression of the disease in 90% of
patients, unlike that which might have been expected in untreated patients. A mild and significant improvement
(11%) in clinical symptoms was found using NSS, but not with other test procedures. There was a trend to mild
improvement in treated patients when using other tests. Individual responses to treatment was heterogeneous.
The validity of this study may be reduced by mismatch of groups with regard to age at onset and variability in
disease expression. The findings of this study largely confirm those of a previous IVIG trial. Treatment with IVIG
may be mildly effective in s-IBM by preventing disease progression or inducing mild improvement. Long-term
studies are needed to evaluate further the benefit of IVIG therapy in s-IBM.
Afssaps – décembre 2010 3

• Formes inflammatoires des myosites à inclusions
Les myosites à inclusions appartiennent au groupe des myosites (ou myopathies inflammatoires)
primitives, au même titre que les dermatomyosites et les polymyosites. Ces trois affections ont en
commun une atteinte inflammatoire des muscles striés.
L’insuffisance des données dans les formes récentes très inflammatoires des myosites à inclusions
(en dehors des formes dysphagiques) ne permet pas de conclure sur le bénéfice/risque de l’utilisation
des IgIV dans cette situation.
La myosite à inclusions est une maladie lente : la dégénérescence musculaire n’est sensible à aucun
traitement médicamenteux. Trois études contrôlées versus placebo montrent que l’atteinte musculaire
pure n’est pas sensible aux IgV (Dalakas 1997 et 2001, Walter 2000).
De même lorsque la phase inflammatoire disparait laissant place à une atteinte distale, plus aucun
traitement ne marche.
En pratique, il apparaît que les formes récentes avec une forte composante inflammatoire répondent
transitoirement pendant 6-12 mois aux corticoïdes et aux IgIV en seconde intention, mais aucune
étude contrôlée ne met en évidence ce bénéfice.
Effet des IgIV dans les formes inflammatoires des myosites à inclusions
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Cherin
(2002)
Cherin
(1993)
Cherin
(1991)
Ouverte
N = 35
Après échec de :
- prednisone (n = 35),
- méthotrexate (n = 24),
- azathioprine (n = 13),
- cyclophosphamide (n =
4),
- cyclosporine (n = 7),
- chlorambucil (n = 1),
- plasmaphérèse (n = 8),
- lymphophérèse (n = 1),
- irradiation corporelle
totale (n = 1)
Ouverte
N = 30 (22 PM et 8 DM)
Après échec de :
- corticoïdes (n = 29),
- immunosuppresseurs (n
= 28),
- plasmaphérèse (n = 8),
- irradiation corporelle
totale (n = 1),
- lymphophérèse (n = 1)
Ouverte
N = 20 (12 PM, 6 DM, 2
myosites + connectivite)
Après échec de :
- prednisone (n = 19),
- méthotrexate (n = 10),
- azathioprine (n = 6),
- cyclophosphamide (n =
3),
- chlorambucil (n = 1),
- plasmaphérèse (n = 8),
- lymphophérèse (n = 1)
- irradiation corporelle
totale (n = 1)
IgIV :
1 g /kg pdt 2
j, renouvelés
ts les mois
pdt 4 à 6
mois
IgIV :
3 à 6 cures
mensuelles
de 2 g /kg /j
IgIV :
1 g /kg /j pdt
2 j ( n = 13)
ou 0,4 g /kg /j
pdt 5 j ( n = 7)
51,4 +/- 13,1 mois
pour les 25
patients
répondeurs
DM = dermatomyosite AC = anticorps S : significatif
PM = polymyosite
BU = Bethesda Unit
- 25/35 (71,4 %): amélioration clinique
S à court terme
- Amélioration S de la force musculaire
(p < 0,01)
-↓ S des CPK avant la 4 ème cure
d’IgIV (p < 0,01)
- Amélioration clinique significative :
18/30
- Score global de la force musculaire :
↑ S du après la 3 ème cure (p < 0,01)
- Amélioration clinique : 15/20
- Absence d’amélioration : 4/20
- Aggravation : 1/20
- ↓ CPK jusqu’à la 4 ème cure puis
stable
- Score de la force musculaire ↑ S du
après 3 cures (p < 0,01)
- ↓ doses de corticoïdes après la 3 ème
cure (p< 0,05)
Afssaps – décembre 2010 4

Bibliographie
1. Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Genereau T, Simon A, Maisonobe T, Eymard B, Herson S.Results and long-term
followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study with thirty-five adult patients.
Arthritis Rheum.2002 Feb;46(2):467-74.
2. Chérin P, Herson S. Immunoglobulins or plasma exchange? New treatment methods in polymyositis and dermatomyositis:
plasma exchange and intravenous immunoglobulins. Ann Med Interne (Paris). 1993;144(8):521-5.
3. Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau P.Efficacy of intravenous gammaglobulin
therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis : an open study with 20 adult patients. Am J Med. 1991
Aug;91(2):162-8
4. Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K.Treatment of inclusion-body myositis with IVIg: a
double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1997 Mar;48(3):712-6.
5. Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, Spector S, Sivakumar K, Cupler E.A controlled study of intravenous immunoglobulin
combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology. 2001 Feb 13;56(3):323-7.
6. Walter MC, Lochmüller H, Toepfer M, Schlotter B, Reilich P, Schröder M, Müller-Felber W, Pongratz D. High-dose
immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo-controlled study. J Neurol. 2000
Jan;247(1):22-8.
7. Mastaglia FL, Phillips BA, Zilko PJ. Immunoglobulin therapy in inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1998 Jul;65(1):107-10
8. Koski CL, Patterson JV. Intravenous immunoglobulin use for neurologic diseases. J Infus Nurs. 2006 May-Jun;29(3
Suppl):S21-8.
9. Herson S, Cherin P, Coutellier A.The association of plasma exchange synchronized with intravenous gamma globulin therapy
in severe intractable polymyositis. J Rheumatol. 1992 May;19(5):828-9.
10. Jann S, Beretta S, Moggio M, Adobbati L, Pellegrini G.High-dose intravenous human immunoglobulin in polymyositis
resistant to treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Jan;55(1):60-2.
Résumés-abstracts
Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Genereau T, Simon A, Maisonobe T, Eymard B, Herson S. Results
and long-term followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study
with thirty-five adult patients. Arthritis Rheum.2002 Feb;46(2):467-74.
OBJECTIVE: Polymyositis is a rare inflammatory muscular disease of unknown cause. Corticosteroids and
immunosuppressive drugs are the first choice of therapy but are not always effective and may cause serious side
effects. Many studies have shown that polyvalent intravenous immunoglobulin (IVIG) may be of interest for the
treatment of dermatomyositis. We carried out an open, prospective study to evaluate the efficacy of IVIG in
subjects with polymyositis that was refractory to traditional treatments, and we evaluated the benefits of this
therapy over a long-term period of followup. METHODS: Thirty-five adult white patients (20 female, 15 male,
mean age 43.5 years [SD 16.8]) with chronic, refractory polymyositis were treated with high doses of IVIG, after
the patients had received the following traditional treatments: prednisone (n = 35), methotrexate (n = 24),
azathioprine (n = 13), cyclophosphamide (n = 4), cyclosporine (n = 7), chlorambucil (n = 1), plasmapheresis (n =
8), lymphopheresis (n = 1), and total body irradiation (n = 1). There had been no changes in the patients'
treatment in the 2 months before the initiation of IVIG therapy, and doses were not increased during IVIG
treatment. We used preparations of polyvalent human IVIG with increased concentrations of intact IgG. The
patients received 1 gm/kg/day for 2 consecutive days per month. The mean course of treatment was 4-6 months.
The clinical assessment involved the evaluation of proximal muscle power, muscle disability scale score, and
esophageal disorders. The biochemical evaluations carried out before each treatment period were compared by
Student's t-test and nonparametric Wilcoxon test. Results were considered to be significant at P = 0.05.
RESULTS: In the short-term, significant clinical improvement was noted in 25 of the 35 patients (71.4%). Mean
muscle power was estimated before and after IVIG therapy and was found to be significantly improved (P < 0.01).
All patients had a significant biochemical response. Mean creatine kinase levels during IVIG therapy decreased
significantly before the fourth IVIG perfusion (P < 0.01). Side effects, usually minor, were noted in 6 patients. This
benefit allowed the initial prednisone dose to be reduced by >50% in all patients. The mean (+/- SD) followup time
for the 25 patients who responded favorably to IVIG treatment was 51.4 +/- 13.1 months. Twelve of these 25
patients remained in full remission following their initial course of IVIG, resulting in complete stoppage of
medication in 5 patients or low doses of steroids in 7 patients. The condition of 6 patients remained improved and
no other drugs were prescribed, but the patients remained dependent on IVIG infusions. Seven of the 25 patients
who responded well to IVIG treatment relapsed at an average of 17.1 months (range 4-23 months) after the
Afssaps – décembre 2010 5

discontinuation of IVIG. CONCLUSION: IVIG is an interesting therapy for the treatment of polymyositis, with
results showing that the condition of approximately 70% of the patients tested improved. After the discontinuation
of the IVIG therapy, the efficacy remained stable in 50% of the patients, with a followup of over 3 years.
Chérin P, Herson S. Immunoglobulins or plasma exchange? New treatment methods in polymyositis and
dermatomyositis: plasma exchange and intravenous immunoglobulins. Ann Med Interne (Paris). 1993;144(8):521-
5.
Plasma exchange (PE) and intravenous polyvalent immunoglobulins (IVIG) offer a new therapeutic approach to
polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM). Plasma exchange. The largest open study of PE was reported by
Herson et al., in 57 patients with inflammatory myopathies (33 DM, 24 PM) who were resistant to classical
treatments. The patients were described as having acute (< 6 mois, n = 38) or subacute or chronic (n = 19)
disease. There were 41 females and 16 males with a mean age of 40.4 +/- 20.5 years. The mean number of PE
was 14.8 +/- 9.2. The score of muscle function improved in 54% of the patients. A significant improvement in the
muscle test was only seen in the acute forms, particularly in severe cases with impaired swallowing. The
difference was not significant in the subacute and chronic forms. Intravenous immunoglobulins. Several recent
publications have emphasized the importance of polyvalent IVIG in the treatment of inflammatory myopathies. In
our experience, 30 patients (21 females, 9 males, mean age 44.5 +/- 18) with PM (n = 22) or DM (n = 8) were
given IVIG after unsuccessful classical therapies including corticosteroids (n = 29), immunosuppressors (n = 28),
PE (n = 8), total body irradiation (n = 1), and lymphopheresis (n = 1). Three to 6 monthly cures of 2 g/kg/cure
polyvalent IVIG were given. Clinical improvement was significant as evaluated by muscle tests in 18 of the 30
patients. Global scores for the 30 patients rose from 44.2 +/- 12.7 to 65.3 +/- 17.9 points (for a theoretical
maximum of 88 points) after the third cure (p < 0.01).
Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, Ziza JM, Godeau P. Efficacy of intravenous
gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis: an open study with 20 adult
patients.
Am J Med. 1991 Aug;91(2):162-8
PURPOSE: Polymyositis and dermatomyositis are inflammatory muscular diseases of unknown cause. Many
interventions are available to treat patients with these conditions including corticosteroids, immunosuppressive
drugs, plasmapheresis, and total body irradiation. However, these therapies are not always effective, and they
may be associated with certain serious side effects. An attempt was made to evaluate the efficacy of polyvalent
intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients with polymyositis or dermatomyositis refractory to traditional
treatment. PATIENTS AND METHODS: Twenty patients (16 women and 4 men; mean age 43 [16 SD] years), 14
with chronic refractory polymyositis and six with dermatomyositis, received high doses of IVIG because of the
failure of traditional treatments (prednisone [19], methotrexate [10], azathioprine [6], cyclophosphamide [3],
cyclosporine [3], chlorambucil [1], plasmapheresis [8], lymphopheresis [1], and total body irradiation [1]). In one
patient with positive results on picornavirus serologic testing, IVIG was the first treatment choice. IVIG therapy
was given with prednisone in 15 patients, with methotrexate in six patients, and with plasmapheresis in one
patient. There were no changes in treatment in the 2 months before the introduction of IVIG therapy and no
increases in dose during this treatment. Preparations of polyvalent human intravenous gammaglobulins with
increased intact immunoglobulin G were used. Thirteen patients received 1 g/kg daily for 2 days each month, and
seven patients received 0.4 g/kg daily for 5 days each month. The mean duration of treatment was 4 months.
RESULTS: Clinical assessment, which consisted of the measurement of proximal muscle power, and biochemical
studies were carried out before each treatment period. Significant clinical improvement was noted in 15 of the 20
patients. Mean muscle power estimated for the 20 patients before and after IVIG therapy was statistically
significantly reduced (p less than 0.01). Eighteen patients showed biochemical improvement, and two patients
with normal initial serum creatine kinase levels showed clinical improvement. Mean creatine kinase levels for the
20 patients during IVIG therapy showed a statistically significant decrease from the first IVIG perfusions (p less
than 0.01). Side effects of IVIG therapy were noted in four patients; however, these effects were mild. During IVIG
therapy, steroid doses were significantly reduced from the second or the third IVIG infusion (p less than 0.05).
CONCLUSION: IVIG is an efficacious new therapy for polymyositis and dermatomyositis and should play a role in
the treatment of these diseases, replacing or reducing steroid and immunosuppressive medications.
Mastaglia FL, Phillips BA, Zilko PJ. Immunoglobulin therapy in inflammatory myopathies.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 Jul;65(1):107-10
A prospective open label trial of add on therapy with intravenous immunoglobulin (i.v.Ig) was carried out in 16
patients with inflammatory myopathy who had continued to deteriorate or had relapsed on conventional therapy.
The response was assessed using isometric myometry, functional scales, MRC grading, and serum creatine
kinase concentrations with a three month run in period before commencement of i.v.Ig. Five of seven patients with
isolated dermatomyositis or polymyositis and all four patients with an overlap syndrome responded to i.v.Ig with
Afssaps – décembre 2010 6

partial or complete remission of disease and normalisation of serum creatine kinase concentrations. None of five
patients with inclusion body myositis showed any functional improvement although myometry scores improved in
some muscles in one case. It is concluded that i.v.Ig is an effective therapeutic option in patients with drug
resistant polymyositis or dermatomyositis. However, further controlled trials are required to confirm the efficacy of
this form of treatment and to establish optimal doses and administration regimes.
Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K. Treatment of inclusion-body myositis with
IVIg: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1997 Mar;48(3):712-6.
We randomized 19 patients with inclusion-body myositis (IBM) to a double-blind, placebo-controlled, crossover
study using monthly infusions of 2 g/kg intravenous immunoglobulin (IVIg) or placebo for 3 months. Patients
crossed over to the alternate treatment after a washout period. We evaluated responses at baseline and at the
end of each treatment period using expanded (0-10) MRC scales, the Maximum Voluntary Isometric Contraction
(MVIC) method, symptom and disability scores, and quantitative swallowing studies. We calculated the
differences in scores between IVIg and placebo from baseline to end of treatment. Of the 19 patients, 9 (mean
age, 61.2 years; mean disease duration, 5.6 years) were randomized to IVIg and 10 (mean age, 66.1 years; mean
disease duration, 7.4 years) to placebo. During IVIg the patients gained a mean of 4.2 (-16 to +39.8) MRC points,
and during placebo lost 2.7 (-10 to +8) points (p < 0.1). These gains were not significant. Similar results were
obtained with the MRC and MVIC scores when the patients crossed to the alternate treatment. Six patients had a
functionally important improvement by more than 10 MRC points that declined when crossed over to placebo.
Limb-by-limb analysis demonstrated that during IVIg the muscle strength in 39% of the lower extremity limbs
significantly increased compared with placebo (p < 0.05), while a simultaneous decrease in 28% of other limbs
was detected. The clinical importance of these minor gains is unclear. The duration of swallowing functions
measured in seconds with ultrasound improved statistically in the IVIg-randomized patients (p < 0.05) compared
with placebo. Although the study did not establish efficacy of IVIg, possibly because of the small sample size, the
drug induced functionally important improvement in 6 (28%) of the 19 patients. Whether the modest gains noted
in certain muscle groups justify the high cost of trying IVIg in IBM patients at a given stage of the disease remains
unclear.
Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, Spector S, Sivakumar K, Cupler E. A controlled study of intravenous
immunoglobulin combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology. 2001 Feb 13;56(3):323-7.
OBJECTIVE: To investigate whether the combination of intravenous immunoglobulin (IVIg) with prednisone
improves muscle strength and alters endomysial inflammation in patients with sporadic inclusion body myositis (s-
IBM). BACKGROUND: In a previous controlled trial in s-IBM, IVIg did not significantly improve strength in spite of
modest benefits in some muscle groups. The possibility that prednisone may have a synergistic effect with IVIg
prompted another controlled trial. METHODS: Thirty-six patients with biopsy-proven IBM were randomized to
receive IVIg or placebo monthly for 3 months. Before infusions, all patients were started on high-dose prednisone
for 3 months. Primary outcome measures were differences in the 1) Quantitative Muscle Strength (QMT) testing;
and 2) modified Medical Research Council (MRC) scores, between the patients randomized to IVIg + prednisone
compared with those randomized to placebo + prednisone. Repeated open muscle biopsies were performed at
random in 24 patients to determine changes in the number of autoinvasive T cells and necrotic muscle fibers.
RESULTS: Nineteen patients were randomized to IVIg + prednisone and 17 to placebo + prednisone. No
significant change was noted in muscle strength, assessed by QMT and MRC, from baseline to the 2nd, 3rd, or
4th month after treatment between the two groups. The number of necrotic fibers was reduced in the IVIg
randomized group (p < 0.01), and the mean number of CD2+ cells was significantly decreased in both groups (p <
0.0001), denoting a steroid effect. CONCLUSION: IVIg combined with prednisone for a 3-month period was not
effective in IBM. Endomysial inflammation was significantly reduced after treatment, but the reduction was not of
clinical significance.
Walter MC, Lochmüller H, Toepfer M, Schlotter B, Reilich P, Schröder M, Müller-Felber W, Pongratz DHigh-dose
immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo-controlled study. J Neurol.
2000 Jan;247(1):22-8.
Sporadic inclusion body myositis (s-IBM) is an acquired inflammatory muscle disease of unknown cause. In
general, s-IBM presents with slowly progressive, asymmetric weakness, and atrophy of skeletal muscle. There is
a mild transitory or nil responsiveness to standard immunosuppressive treatment. A controlled cross-over study of
22 s-IBM patients over 3 months showed a partial improvement in those treated with high-dose intravenous
immunoglobulin therapy (IVIG) versus placebo. The present study included 22 patients aged 32-75 years and with
a mean duration of disease of 5.2+/-3.6 years. They were randomized by a double-blind, placebo-controlled,
cross-over design to monthly infusions of 2 g/kg bodyweight IVIG or to placebo for 6 months each, followed by the
alternative treatment. After 6 and 12 months the response to treatment was evaluated, using a modified Medical
Research Council scale, Neuromuscular Symptom Score (NSS), the patient's own assessment of improvement,
arm outstretched time, and electromyography. No serious side effects were seen, in particular no viral infection
Afssaps – décembre 2010 7

and no major cardiac or neurological complications. Overall there was no progression of the disease in 90% of
patients, unlike that which might have been expected in untreated patients. A mild and significant improvement
(11%) in clinical symptoms was found using NSS, but not with other test procedures. There was a trend to mild
improvement in treated patients when using other tests. Individual responses to treatment was heterogeneous.
The validity of this study may be reduced by mismatch of groups with regard to age at onset and variability in
disease expression. The findings of this study largely confirm those of a previous IVIG trial. Treatment with IVIG
may be mildly effective in s-IBM by preventing disease progression or inducing mild improvement. Long-term
studies are needed to evaluate further the benefit of IVIG therapy in s-IBM.
Koski CL, Patterson JV. Intravenous immunoglobulin use for neurologic diseases. J Infus Nurs. 2006 May-
Jun;29(3 Suppl):S21-8.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) has been used primarily for immune deficiency patients, and its greatest
expansion is seen more and more in the treatment of autoimmune disorders, especially in neurology. The benefits
of IVIG treatment include its availability in all treatment centers and its ease of administration in an outpatient
setting. This article gives an overview of some autoimmune neurologic diseases and explores the clinical
evidence supporting the use of IVIG.
Herson S, Cherin P, Coutellier A. The association of plasma exchange synchronized with intravenous gamma
globulin therapy in severe intractable polymyositis.
J Rheumatol. 1992 May;19(5):828-9.
Jann S, Beretta S, Moggio M, Adobbati L, Pellegrini G. High-dose intravenous human immunoglobulin in
polymyositis resistant to treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Jan;55(1):60-2.
Two patients were treated with treatment-resistant polymyositis with intravenous immunoglobulin over four days
at a dose of 0.4 g/kg/day. Clinical recovery followed within two months. Serum creatine kinase (CK) activity
decreased to normal, and a clear improvement in muscle strength was observed. One patient showed neither
clinical relapses nor increase in serum CK activity after 20 months. The other showed a mild increase in serum
CK activity after 24 months and was successfully retreated with intravenous immunoglobulin. There were no
significant adverse side effects.
Afssaps – décembre 2010 8

• Encéphalomyélite aiguë disséminée
Egalement appelée encéphalite post-infectieuse, il s’agit d’une atteinte inflammatoire multifocale
touchant principalement la substance blanche du système nerveux central (mécanisme auto-immun).
Les formes graves sont traitées en priorité par les échanges plasmatiques, les formes moins graves
sont parfois traitées des corticoïdes.
La recherche bibliographique sur l’utilisation des IgIV dans cette pathologie ne trouve que des études
ouvertes réalisées sur des petits effectifs.
Effet des IgIV dans les encéphalomyélites aiguës disséminées (ADEM)
Auteurs Type d’étude Posologie Critères d’évaluation
Shahar
(2002)
Sahlas
(2000)
Ouverte
N = 16
enfants
N = 2
IgIV :
2 g/kg sur 2 j
Méthylprednisolone :
20-30 mg/kg sur 5 j
. Methylprednisolone IV
+ IgIV : 30 g/j pdt 5j
10/16 : réponse à la méthylprednisolone IV (patients
ADEM)
1/ 16 myélopathie sévère: échec à la corticothérapie orale,
a reçu des IgIV : récupération totale
6/16 : myelopathie sévère multifocale, ont récupéré en 1
sem après méthylprednisolone IV puis
2/6 : + IgIV 1/2 réponse
3/6 : + IgIV : 2/3 : pas de réponse
-Cas n°1 : amélioration fonctionnelle durable des
symptômes
Assa
(1999)
. Methylprednisolone : 1g
IV/j pdt 4 j + IgIV : 50 g/j
pdt 2 j
N =2 IgIV :
2 g/kg sur 5 j
- Cas n°2 : récupération de l’autonomie au bout d’un mois
Cas n°1 et n°2 : amélioration fonctionnelle durable des
symptômes à 6 mois
Bibliographie
1. Shahar E, Andraus J, Savitzki D, Pilar G, Zelnik N. Outcome of severe encephalomyelitis in children: effect of high-dose
methylprednisolone and immunoglobulins. J Child Neurol. 2002 Nov;17(11):810-4
2. Sahlas DJ, Miller SP, Guerin M, Veilleux M, Francis G. Treatment of acute disseminated encephalomyelitis with intravenous
immunoglobulin.Neurology. 2000 Mar 28;54(6):1370-2.
3. Assa A, Watemberg N, Bujanover Y, Lerman-Sagie T. Demyelinative brainstem encephalitis responsive to intravenous
immunoglobulin therapy. Pediatrics. 1999 Aug;104(2 Pt 1):301-3.
4. Hahn JS, Siegler DJ, Enzmann D. Intravenous gammaglobulin therapy in recurrent acute disseminated encephalomyelitis.
Neurology. 1996 Apr;46(4):1173-4 : No abstract
5. Kleiman M, Brunquell P. Acute disseminated encephalomyelitis: response to intravenous immunoglobulin.
J Child Neurol. 1995 Nov;10(6):481-3.
Résumés-abstracts
Shahar E, Andraus J, Savitzki D, Pilar G, Zelnik N. Outcome of severe encephalomyelitis in children: effect of
high-dose methylprednisolone and immunoglobulins. J Child Neurol. 2002 Nov;17(11):810-4
Acute encephalomyelitis in children refers to an insult of cortical white matter leading to acute disseminated
encephalomyelitis, insult of the spinal cord leading to multifocal myelopathy, or a combined form of
encephalomyelitis. We report here the clinical presentations and outcome of 16 children with severe acute
encephalomyelitis analyzing the effect of high-dose methylprednisolone or intravenous immunoglobulins,
administered separately or in combination. Five children developed acute disseminated encephalomyelitis alone,
Afssaps – décembre 2010 9

eight developed severe multifocal myelopathy accompanied in two of them by radiculoneuropathy, and three
developed the most severe form of combined encephalomyeloradiculoneuropathy. The indications for treatment
with either high-dose methylprednisolone, intravenous immunoglobulin, or a combination of the two were severe
acute disseminated encephalomyelitis, visual loss, or severe flaccid weakness accompanied by bladder and
bowel incontinence. Overall, 10 children had remarkably responded to high-dose methylprednisolone alone and
recovered within 10 days. One patient with severe myelopath, developing paraplegia, who failed oral
corticosteroids completely recovered following intravenous immunoglobulin. Of the isolated acute disseminated
encephalomyelitis group, all patients were initially treated with high-dose intravenous methylprednisolone and
recovered within 10 days, including visual remission in the child with severe optic neuritis. All six children with
solitary severe multifocal myelopathy were treated with high-dose methylprednisolone alone and recovered within
the first week. Two patients had severe myeloradiculoneuropathy and were therefore treated with combined highdose
methylprednisolone and intravenous immunoglobulin: one remains paraplegic, whereas the second was
ventilated for 3 weeks and recovered after 2 months. The three children with the most severe form of
encephalomyeloradiculoneuropathy were treated with combined high-dose methylprednisolone and intravenous
immununoglobulin; two remain severely handicapped, of whom one is paraplegic, and the third unexpectedly
recovered within 3 months. Therefore, our experience indicates that either high-dose methylprednisolone or
intravenous immunoglobulin, given separately or combined, may be efficacious in severe debilitating pediatriconset
acute encephalomyelitis. In children with the most severe form of encephalomyeloradiculoneuropathy, we
suggest initially administering high-dose methylprednisolone and intravenous immunoglobulin combined, given
the poorer outcome of our patients with combined severe central and peripheral demyelination.
Sahlas DJ, Miller SP, Guerin M, Veilleux M, Francis G. Treatment of acute disseminated encephalomyelitis with
intravenous immunoglobulin. Neurology. 2000 Mar 28;54(6):1370-2.
Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) is a presumed immune-mediated, demyelinating disease of the
CNS for which the standard treatment is high-dose steroids. We describe two patients with ADEM in whom
treatment with IV methylprednisolone coincided with deterioration in their clinical status. They were subsequently
treated with IV immunoglobulin and exhibited dramatic clinical improvement, with return to their previous level of
functioning.
Assa A, Watemberg N, Bujanover Y, Lerman-Sagie T. Demyelinative brainstem encephalitis responsive to
intravenous immunoglobulin therapy. Pediatrics. 1999 Aug;104(2 Pt 1):301-3.
We describe 2 patients with acute demyelinating brainstem encephalitis who were treated with intravenous
immunoglobulin (IVIG). Both patients improved rapidly, concomitant with the course of therapy. To the best of our
knowledge, these are the first reported cases of brainstem demyelinating lesions in children treated with IVIG. Our
experience suggests that IVIG should be considered as first-line treatment for similar cases.
Afssaps – décembre 2010 10

• Encéphalite auto-immune de Rasmussen
L'encéphalite focale de Rasmussen, ou syndrome de Rasmussen, est une maladie rare, d'évolution
chronique, d'origine probablement auto-immune dégénérative et entrainant une atteinte neurologique
évoluant de façon péjorative avec des crises d'épilepsie sévères et fréquentes, une hémiparésie puis
une hémiplégie et une perte de la parole.
On ne trouve dans la littérature que quelques études ouvertes, de faibles effectifs, peu convaincantes
et ne permettant pas d’évaluer le bénéfice/risque des IgIV dans cette pathologie.
Effet des IgIV dans les encéphalites auto-immunes, dont l’encéphalite de Rasmussen
Auteurs Type
Posologie Suivi Critères d’évaluation
d’étude
Granata
(2003)
Ouverte
N = 15
IgIV : n = 11
7/10 enfants : 2g/kg sur 2-
5j/mois pdt 20 mois environ.
1 adulte de 23 ans reçoit
périodiquement des IgIV
depuis le début de sa maladie
Corticostéroïdes : n = 14
(Prednisone : 1mg/kg/j : n =
9/14)
(délai moyen entre début de la
maladie et administration de
corticostéroïdes : 27.3 mois)
Cyclophosphamide
1-27 ans IgIV :
2/10 : ↓ fréquence des crises d’épilepsie
de 50%
Corticostéroïdes
6/11 : ↓ temporaire de la fréquence des
crises
3/9 : ont reçu le traitement dans les 6 mois
suivant le début de la maladie : meilleurs
résultats
Cyclophosphamide : pas d’effet
Chirurgie : 11/13 : arrêt des crises
2/13 : ↓ fréquence des crises
Leach
(1999)
Hart
(1994)
Ouverte
N = 2
Ouverte
N = 19
Chirurgie
IgIV :
0.4g/kg/j pdt 5j puis
traitement de maintien
0.4g/kg/mois
IgIV : n = 9
Corticostéroïdes : n = 17
1 an 2/2 : amélioration :
↓ des crises d’épilepsie
↓ des hémiparésies
Récupération des facultés intellectuelles
notamment de mémoire au bout de 4-5
cycles d’IgIV forte dose avec persistance
de l’effet lors de la phase de maintien
↓ fréquence des crises d’épilepsie sur un
court-terme : 8/9 et 10/17
Topçu
(1999)
Ouverte
N = 6
Amélioration moindre des hémiparésies
Amélioration temporaire du contrôle des
crises : n = 3
Bibliographie
1. Granata T, Fusco L, Gobbi G, Freri E, Ragona F, Broggi G, Mantegazza R, Giordano L, Villani F, Capovilla G, Vigevano F,
Bernardina BD, Spreafico R, Antozzi C. Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen's encephalitis.
Neurology. 2003 Dec 23;61(12):1807-10
2. Leach JP, Chadwick DW, Miles JB, Hart IK. Improvement in adult-onset Rasmussen's encephalitis with long-term
immunomodulatory therapy. Neurology. 1999 Mar 10;52(4):738-42
3. Hart YM, Cortez M, Andermann F, Hwang P, Fish DR, Dulac O, Silver K, Fejerman N, Cross H, Sherwin A. Medical treatment
of Rasmussen's syndrome (chronic encephalitis and epilepsy): effect of high-dose steroids or immunoglobulins in 19 patients.
Neurology.1994 Jun;44(6):1030-6
4. Topçu M, Turanli G, Aynaci FM, Yalnizoglu D, Saatçi I, Yigit A, Genç D, Söylemezoglu F, Bertan V, Akalin N. Rasmussen
encephalitis in childhood. Childs Nerv Syst. 1999 Aug;15(8):395-402;
Afssaps – décembre 2010 11

Résumés-abstracts
Granata T, Fusco L, Gobbi G, Freri E, Ragona F, Broggi G, Mantegazza R, Giordano L, Villani F, Capovilla G,
Vigevano F, Bernardina BD, Spreafico R, Antozzi C. Experience with immunomodulatory treatments in
Rasmussen's encephalitis. Neurology. 2003 Dec 23;61(12):1807-10
The authors investigated immunomodulatory treatments in 15 patients with Rasmussen encephalitis (RE) (14 with
childhood and one with adolescent onset RE). Positive time-limited responses were obtained in 11 patients using
variable combinations of corticosteroids, apheresis, and high-dose IV immunoglobulins. Although surgical
exclusion of the affected hemisphere is the only treatment that halts disease progression, immunomodulation can
be considered when early surgery is not feasible, in late-onset patients with slower disease progression, and in
the few cases of bilateral disease.
Leach JP, Chadwick DW, Miles JB, Hart IK. Improvement in adult-onset Rasmussen's encephalitis
with long-term immunomodulatory therapy. Neurology. 1999 Mar 10;52(4):738-42
OBJECTIVE: To study the immediate and chronic effects of high-dose, long-term human i.v. immunoglobulin (h
i.v.Ig) therapy in two patients with advanced adult-onset Rasmussen's encephalitis (RE). BACKGROUND:
Despite advances in our understanding of the autoimmune pathogenesis of RE, medical options for chronic
treatment are limited. METHODS: In an open-label treatment trial, treatment started with monthly cycles of highdose
h i.v.Ig (0.4 g/kg/d for 5 days) followed by maintenance therapy (0.4 g/kg 1 day each month) after the
patients' conditions began to improve. Outcome measures included clinical, psychological, functional, and
laboratory assessments before and at relevant intervals throughout 1 year of treatment. RESULTS: In both
patients, unrelenting pretreatment deterioration halted, and after this they displayed striking improvements in
seizure control, hemiparesis, and cognition that produced useful recovery of function. Improvements were
delayed until after 2 to 4 monthly cycles of high-dose h i.v.Ig and continued when patients switched to
maintenance treatment. Their recoveries were accompanied by increased cerebral perfusion on interictal SPECT
and suppression of inflammatory markers in CSF. CONCLUSIONS: h i.v.Ig can be a useful, possibly diseasemodifying,
long-term therapy for adult-onset RE that should be considered before radical surgery is performed.
Because improvements can be delayed, we propose guidelines for intensive and prolonged trials of
immunomodulatory therapy in adults with this syndrome.
Hart YM, Cortez M, Andermann F, Hwang P, Fish DR, Dulac O, Silver K, Fejerman N, Cross H,
Sherwin A Medical treatment of Rasmussen's syndrome (chronic encephalitis and epilepsy): effect of
high-dose steroids or immunoglobulins in 19 patients. Neurology.1994 Jun;44(6):1030-6
We treated 19 patients with Rasmussen's syndrome (chronic encephalitis and epilepsy)--a rare progressive
disorder of unknown etiology causing focal epilepsy, hemiparesis, and intellectual deterioration--with intravenous
immunoglobulins, high-dose steroids, or both, to control seizures and improve the end point of the disease. Ten of
17 patients receiving steroids, and eight of nine patients receiving immunoglobulins, had some reduction of
seizure frequency in the short term. Improvement in hemiparesis was slight. The effect of these drugs in
ameliorating the end point of the disease in the long term remains unknown, and further multicenter studies with
standardized protocols are warranted.
Topçu M, Turanli G, Aynaci FM, Yalnizoglu D, Saatçi I, Yigit A, Genç D, Söylemezoglu F, Bertan V, Akalin
N.Rasmussen encephalitis in childhood. Childs Nerv Syst. 1999 Aug;15(8):395-402;
Six patients admitted to the Department of Pediatric Neurology at Hacettepe University Children's Hospital
between 1992 and 1997 with a clinical diagnosis of Rasmussen encephalitis received surgical treatment for their
intractable epilepsy. MRI, SPECT and WADA tests were performed in patients with an epileptic focus
demonstrated on routine or long-term video EEG monitoring. Viral studies using the PCR methodology were
performed in cases with histopathological evidence of Rasmussen encephalitis. The ages of these patients
ranged between 7 and 16 years, and the mean age at onset of seizures was 7.1+/-2.2 years. In four patients
seizures presented as epilepsia partialis continua and were refractory to anticonvulsive drug therapy. In three
cases intravenous immunoglobulin therapy yielded temporary and partial improvement in seizure control. The
mean presurgical follow-up duration was 2.04+1.74 years, and early surgical intervention for epilepsy was
performed in one case. The surgical approach selected for the treatment of epilepsy was resective surgery with
electrocorticography. The mean postoperative follow-up duration was 32.3+17.2 months. Seizures were fully
controlled in one patient, in whom surgery was performed 3 months after the seizures first started. Early surgical
intervention may provide histopathological evidence for diagnosis as well as effective seizure control.
Afssaps – décembre 2010 12

• Epilepsie de l’enfant : formes résistantes
L’effet des IgIV dans les épilepsies réfractaires de l’enfant, y compris le syndrome de Landau-Kleffner,
le syndrome de West et le syndrome de Lennox-Gastaut, n’a été évalué qu’au cours d’études
ouvertes de faibles effectifs et pour la plupart relativement anciennes.
Ce type d’évaluation devrait faire l'objet d'un PHRC mais la méthodologie est extrêmement complexe
en raison de l'hétérogénéité de ces patients et de leur rareté dans chaque groupe.
Effet des IgIV dans les formes résistantes d’épilepsie chez l’enfant
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Fois
(1990)
Echenne
(1991)
Billiau
(2007)
Ouverte
N = 31
Ouverte
N = 23
. n = 19 syndrome de
West
. n = 4 patients plus
âgés avec des crises
d’épilepsie ayant
précédées le
syndrome de Lennox-
Gastaut
Ouverte
N = 13 enfants d’âge
moyen : 6.9 ans
IgIV :
0.4g/kg puis
10 doses max tous
les 15 j –3 sem
IgIV
0,4 g/kg pdt 5 j
toutes les 6 sem
Puis 1g/kg/j pdt 2 j
toutes les 3 sem pdt
6 mois
IgIV :
0.4 g/kg pdt 4j /3
sem
Fréquence des crises : ↓ transitoire : n=12
Rémission pdt 30 mois : n= 1
Absence d’amélioration clinique : n=15
Amélioration transitoire de l’EEG et état clinique : n=3
Normalisation complète : n=5
↓ fréquence des crises de 50 % : n=7
↓ fréquence des crises de 25-50% : n=4
Gross-Tsur
(1993)
Ouverte
N =9
IgIV :
0.2g/kg tous les 15 j
EEG : pas de modifications
26 mois - Fréquence des crises, EEG et fonction cognitive :
Rémission complète : n= 4 (pdt 9 mois : n=1 et pdt 22-26
mois : n=3)
Réponse partielle avec plus de 50% de ↓ de la
fréquence des crises d’épilepsie : n=3
Etzoni
(1991)
Ouverte
N =8
IgIV :
0.2g/kg 3x /sem
toutes les 3 sem
Absence de réponse : n=2
Amélioration clinique et EEG : n=4
Réponse partielle : n=1
Absence de réponse : n=3
Turkay
(1996)
Duse
(1996)
Baziel
(1994)
Ouverte
N = 6
Revue de 29 études
non contrôlées
N = 373
Revue de 24 études
non contrôlées
EEG : électroencéphalogramme
IgIV :
Fréquence des crises :
0.2g/kg/3sem
Amélioration totale : n=4
Amélioration partielle : n=2
IgIV Bonne réponse : n=174
IgIV :
0.3 à 6.8g/kg
0.15 à 12
mois
- ↓ fréquence des crises d’épilepsie : 52%
- Amélioration EEG : 45%
- Rémission complète des crises : 23%
- Amélioration du comportement : 63%
Afssaps – décembre 2010 13

Bibliographie
1. Fois A, Vascotto M. Use of intravenous immunoglobulins in drug-resistant epilepsy.Childs Nerv Syst. 1990 Nov;6(7):400-5.
2. Echenne B, Dulac O, Parayre-Chanez MJ, Chiron C, Taillebois L, Cognot C, Andary M, Clot J, Baldy-Moulinier M. Treatment
of infantile spasms with intravenous gamma-globulins. Brain Dev. 1991 Sep;13(5):313-9.
3. Billiau AD, Witters P, Ceulemans B, Kasran A, Wouters C, Lagae L. Epilepsia. Intravenous immunoglobulins in refractory
childhood-onset epilepsy: effects on seizure frequency, EEG activity, and cerebrospinal fluid cytokine profile. 2007
Sep;48(9):1739-49.
4. Gross-Tsur V, Shalev RS, Kazir E, Engelhard D, Amir N.Intravenous high-dose gammaglobulins for intractable childhood
epilepsy..Acta Neurol Scand. 1993 Sep;88(3):204-9.
5. Etzioni A, Jaffe M, Pollack S, Zelnik N, Benderly A, Tal Y. High dose intravenous gamma-globulin in intractable epilepsy of
childhood. Eur J Pediatr. 1991 Jul;150(9):681-3
6. Türkay S, Baskin E, Dener S, Gültekin A, Tanzer F, Sekreter E. Immune globulin treatment in intractable epilepsy of
childhood. Turk J Pediatr. 1996 Jul-Sep;38(3):301-5.
7. Duse M, Notarangelo LD, Tiberti S, Menegati E, Plebani A, Ugazio AG. Intravenous immune globulin in the treatment of
intractable childhood epilepsy. Clin Exp Immunol. 1996 May;104 Suppl 1:71-6.
8. Baziel GM, van Engelen BG, Renier WO, Weemaes CM, Gabreels FJ, Meinardi H. Immunoglobulin treatment in epilepsy, a
review of the literature. Epilepsy Res. 1994 Dec;19(3):181-90.
9. Villani F, Avanzini G. The use of immunoglobulins in the treatment of human epilepsy. Neurol Sci. 2002 Apr;23
Suppl 1:S33-7.
10. Arias M, Dapena D, Arias-Rivas S, Sesar A, Vázquez F, Prieto A, Suárez-Peñaranda JM. Rasmussen encephalitis in the
sixth decade: magnetic resonance image evolution and immunoglobulin response.
11. Dulac O. Rasmussen's syndrome. Curr Opin Neurol. 1996 Apr;9(2):75-7
12. Mikati MA, Shamseddine AN. Management of Landau-Kleffner syndrome. Paediatr Drugs. 2005;7(6):377-89.
13. Illum N, Taudorf K, Heilmann C, Smith T, Wulff K, Mansa B, Platz P. Intravenous immunoglobulin: a single-blind trial in
children with Lennox-Gastaut syndrome. Neuropediatrics. 1990 May;21(2):87-90.
Résumés-abstracts
Fois A, Vascotto M. Use of intravenous immunoglobulins in drug-resistant epilepsy. Childs Nerv Syst. 1990
Nov;6(7):400-5.
Among the 257 pediatric patients examined, 104 were classified as having drug-resistant epilepsy (DRE). In all of
them genetic, metabolic, chromosomal and infectious causes were investigated, and brain imaging with computed
tomography scans and nuclear magnetic resonance were obtained. Since treatment with gammaglobulins (GGs)
has been reported to be useful in pediatric cases of epilepsy, informed consent for GGs treatment was obtained in
43 patients with DRE. The etiology or evidence of brain lesions was identified in 16 of them. In 31 of these
patients, neither conventional drug treatment, nor a trial with adrenocorticotropic hormone was successful. Intact
monomeric GGs, 400 mg/kg, were given intravenously. A second dose was given after 15 days and, thereafter,
every 21 days for a maximum of ten injections (protocol A), or every 2nd day for a maximum of five doses
(protocol B). In every patient, the type of epilepsy was identified according to the classification of the International
League Against Epilepsy. The frequency of seizures was recorded for a period beginning at least 6 months before
the administration of GGs. Immunological evaluation was also performed before and after the treatment with GGs.
A transient decrease of the seizure frequency was noted in 12 subjects. In another patient with infantile idiopathic
myoclonic epilepsy, seizures disappeared for 30 months. In 1 case a persistent 80% reduction in the number of
seizures was observed. A persistent disappearance of seizures was noted in a subject with complex partial
seizures (CPS) that followed an idiopathic infantile spasm syndrome.
Echenne B, Dulac O, Parayre-Chanez MJ, Chiron C, Taillebois L, Cognot C, Andary M, Clot J, Baldy-Moulinier M.
Treatment of infantile spasms with intravenous gamma-globulins. Brain Dev. 1991 Sep;13(5):313-9.
In a prospective study, 23 children with infantile spasms received intravenous gammaglobulins in high doses. 19
patients present a West syndrome. 4 older patients were included in the study because infantile spasms had
preceded their Lennox-Gastaut syndrome. None of the patients had recently undergone corticosteroid therapy.
No effect was observed in 15 patients, while transitory clinical and/or electroencephalographic improvement was
noted in 3. Complete normalization was obtained in the remaining 5 patients, of whom 4 had severe brain lesions.
Afssaps – décembre 2010 14

No correlation existed between the therapeutic results and immunological abnormalities, a deficiency in IgG
subclasses in particular. On the whole, the therapeutic results were disappointing. But the existence of some
cases in which spectacular electroencephalographic and/or clinical improvement was obtained leads us to
suggest that IV gamma-globulins be used as auxiliary treatment in infantile spasms.
Billiau AD, Witters P, Ceulemans B, Kasran A, Wouters C, Lagae L. Epilepsia. 2007 Sep;48(9):1739-49.
Intravenous immunoglobulins in refractory childhood-onset epilepsy: effects on seizure frequency, EEG activity,
and cerebrospinal fluid cytokine profile.
PURPOSE: Several studies have reported favorable effects of intravenous immunoglobulins (IVIG) in refractory
epilepsy. Evidence substantiating an immunomodulatory action is scarce. In an open-label study, we
prospectively investigated the effect of IVIG on clinical, EEG and serum/CSF immunological parameters in
patients with refractory childhood-onset epilepsy. METHODS: Thirteen patients (median age 6.9 years; range 1.6-
25.8) with refractory seizures despite 3-4 antiepileptic drug regimens were given IVIG (Sandoglobulin, ZLB-
Behring, add-on, 4 x 400 mg/kg/3 weeks). Seizure frequency, 24-h video-EEG, and CSF/serum immunological
parameters and cytokine profiles (IL-6/IL-8/IL-12/IL-10) were documented before and after completion of the
course. RESULTS: Seizure frequency was reduced by > or = 50% in four, and by 25%-50% in three patients. In
contrast, variation in automatically recorded spike counts (1-h-wake and -sleep) did not correlate with clinical
improvement. Serum immunological parameters showed variable deviations in eight patients (e.g., IgG(2)
deficiency) and CSF immunoblotting showed oligoclonal bands in two patients. Blood-brain barrier permeability
was normal in 12 patients. IL-6 and IL-8 were clearly detectable in CSF of all patients; the levels were significantly
higher than those in plasma but remained unaffected by IVIG treatment. CONCLUSIONS: Despite unchanged
EEG spike counts, substantial reductions in seizure frequency occurred in 7 of 13 patients, suggesting that IVIG
hinder progression of central epileptic activity into clinical seizures. Intrathecal presence of IL-8 and IL-6 was
documented in all patients, but was unaffected by IVIG, suggesting that their production is directly related to
electrical seizure activity and that IVIG may act through interference with immune pathways downstream to IL-6
and IL-8.
Gross-Tsur V, Shalev RS, Kazir E, Engelhard D, Amir N. Intravenous high-dose gammaglobulins for intractable
childhood epilepsy. Acta Neurol Scand. 1993 Sep;88(3):204-9.
Immunological mechanisms have been implicated in the pathogenesis of epileptic seizures in some patients and
in experimental animal models of epilepsy. A beneficial effect of high dose intravenous gammaglobulin (IVIG) has
been demonstrated for some children with intractable epilepsy. In this study we treated 9 children ages 1.1-9.2
years (mean 5.0 years) with intractable epilepsy not responsive to conventional antiepileptic drugs (AEDs) and
steroid therapy. Eight children had Lennox-Gastaut syndrome and 1 had complex partial seizures with secondary
generalization. Each child received 3 doses of IVIG (200 mg/kg of polyvalent immunoglobulin) on Days 1, 15 and
36. Concomitant AEDs were not changed. Four children had complete remission, 3 had partial response with a
more than 50% reduction in seizure frequency and 2 had no response. Onset of response varied from immediate
to 7 months after the last injection. No toxicity was noted. Duration of remission was 9 months in 1 case. The
other 3 cases have remained in remission to date with a follow up period of 22-26 months. We conclude that IVIG
is a safe therapy which appears to be effective in some children with intractable seizures. Children with shorter
duration of their seizure disorder (< 1 year) and relatively preserved cognitive function (IQ > 70) appear to have a
more favorable response. Larger scale controlled trials are needed to determine the optimal timing and dosage,
as well as to identify specific subgroups which may benefit most from IVIG treatment.
Etzioni A, Jaffe M, Pollack S, Zelnik N, Benderly A, Tal Y. High dose intravenous gamma-globulin in intractable
epilepsy of childhood. Eur J Pediatr. 1991 Jul;150(9):681-3
Eight children aged between 1.3 and 13 years suffering from epilepsy refractory to conventional anticonvulsive
therapy were treated with high dose intravenous gamma globulin (200 mg/kg, 3 times per week, repeated after 3
weeks). Immunological studies after therapy showed normal results. In four children, clinical and EEG findings
markedly improved. In one other case a partial response was noted. No improvement was observed in the
remaining three cases. We confirm that although the mechanism is still obscure, high doses of i.v. gammaglobulin
may have a beneficial effect in a significant number of children with intractable epilepsy.
Türkay S, Baskin E, Dener S, Gültekin A, Tanzer F, Sekreter E. Immune globulin treatment in intractable epilepsy
of childhood. Turk J Pediatr. 1996 Jul-Sep;38(3):301-5.
Six children suffering from epilepsy refractory to conventional anti-convulsive therapy were treated with high-dose
intravenous immune globulin (IVIG) (200 mg/kg three times per week, repeated after three weeks). In four
children clinical and EEG findings markedly improved, while a partial response was noted in the other cases.
Afssaps – décembre 2010 15

These results suggest that high-dose intravenous immune globulin may have a beneficial effect in the treatment
of intractable epilepsy.
Duse M, Notarangelo LD, Tiberti S, Menegati E, Plebani A, Ugazio AG.Intravenous immune globulin in the
treatment of intractable childhood epilepsy. Clin Exp Immunol. 1996 May;104 Suppl 1:71-6.
Many clinical and experimental data strongly support the role of immune mechanisms in the pathogenesis of
childhood epilepsy. Following Pechadre's first observations with intramuscular immune globulin (IMIG),
intravenous immune globulin (IVIG) has been employed in some forms of intractable childhood epilepsy (ICE),
mainly in West syndrome (WS) and Lennox Gastaut syndrome (LGS), with good results. So far, 373 children
suffering from ICE have been treated in 29 studies and 174 have responded favourably. Although these studies
are heterogeneous and controls are lacking, most authors report similar responsiveness ranging from 30% to
50%. Several mechanisms have been suggested to account for the efficacy of IVIG in ICE including antiviral
effect, substitutive therapy in patients with concomitant humoral immunodeficiency, idiotype-anti-idiotype
interaction or a neuromodulant effect. To better define the real efficacy of IVIG in ICE in paediatric patients, a
randomized, multicenter, double-blind clinical trial was started in 1993, including only patients suffering from WS
and LGS. To date, only one double-blind trial had been carried out (with both adult and paediatric patients); it
showed a clear trend in favour of IVIG treatment but lacked statistical significance, perhaps because of the small
and heterogeneous sample. Controlled multicentre studies on well-defined populations are needed and patients
with WS and LGS are probably the best candidates.
Baziel GM, van Engelen BG, Renier WO, Weemaes CM, Gabreels FJ, Meinardi H. Immunoglobulin treatment in
epilepsy, a review of the literature. Epilepsy Res. 1994 Dec;19(3):181-90.
The purpose of this study is to ascertain possible efficacy and to understand possible mechanisms of action of
intramuscular or intravenous immunoglobulin (IVIg) in the treatment of intractable epilepsy, through a review of all
identifiable articles on this topic. In 24 studies, none with a placebo controlled design, 368 patients with epilepsy
receiving IVIg were identified. Patients' ages ranged from < 1 to 35 years, mean 7.3 years. Female/male ratio was
0.6. All patients were reported to suffer from intractable epilepsy. The average percentage of patients with an
IgG2 deficiency was 25%. The total dose of IVIg varied between 0.3 and 6.8 g/kg for a period of 0.15 to 12
months. Whenever reported, adverse effects of IVIg were minimal. None of the studies reported the need of
cessation of IVIg administration due to adverse effects. On the average, the mean clinical seizure reduction and
the mean EEG improvement were 52% and 45%, respectively. On the average the percentage of patients with
complete seizure remission and the percentage of patients with behavioral improvement were 23% and 63%,
respectively. Cumulative meta-analysis of the identified articles is not possible due to the lack of controlled
studies, the heterogeneity of the available studies, and the possible publication bias of unpublished negative data.
Given these pitfalls, this literature study nevertheless allows some conclusions: (i) There is no formal proof of
efficacy of IVIg treatment in epilepsy, and the present review underscores the need of controlled clinical trials
before firm conclusions concerning efficacy can be drawn. The uncontrolled clinical observations discussed in this
'state-of-the-art' review generate suggestive evidence at best. They suggest that IVIg might be effective in some
patients with intractable epilepsy, and may be considered as a safe add-on medication in various types of
idiopathic and symptomatic intractable epilepsy. (ii) Review of the literature did not help in explaining intractable
epilepsy or the mechanism of action of IVIg, but did permit some inferences that could serve to design future
clinical and experimental approaches to IVIg administration in epilepsy.
Villani F, Avanzini G.The use of immunoglobulins in the treatment of human epilepsy. Neurol Sci. 2002 Apr;23
Suppl 1:S33-7.
The use of immunoglobulin (IVIg) in intractable epilepsy is one of its oldest applications in medicine, starting from
the empirical observation of its beneficial effect on seizures. Immune system dysfunction may play a role in
epilepsy by triggering, maintaining or, unexpectedly, improving intractable seizures. Several laboratory and
clinical investigations are in favor of an immunological basis for different forms of experimental and human
epilepsies. A wide range of immune abnormalities have been reported, suggesting the existence of different
subtypes of epileptic syndromes with different abnormalities of the immune system. In this view, IVIg with its
broad immunomodulatory mechanism of action could be effective in different forms of immune-dysregulated
intractable epilepsies. Non-immunological mechanisms of action have been also suggested, based either on
human epilepsy data or on animal experimental data. The possible anticonvulsant properties and the ability of
IVIg to interfere with the final common pathway of seizures at a cellular level, with a significant increase in seizure
threshold, have been demonstrated in different experimental epilepsy model. Although IVIg may represent a
valuable resource in some drug-refractory epilepsies and its effectiveness has important pathogenetic
implications, controlled studies with the systematic monitoring of immunological markers are needed to define
Afssaps – décembre 2010 16

Mikati MA, Shamseddine AN.Management of Landau-Kleffner syndrome. Paediatr Drugs. 2005;7(6):377-89.
Landau-Kleffner syndrome (LKS) is an acquired epileptic aphasia disorder in which children, usually 3-
8 years of age who have developed age-appropriate speech, experience language regression with
verbal auditory agnosia, abnormal epileptiform activity, behavioral disturbances, and sometimes overt
seizures. There are no controlled clinical trials investigating the therapeutic options for LKS. Only
open-label data are available. Early diagnosis and initiation of prompt medical treatment appear to be
important to achieving better long-term prognosis. Several antiepileptic drugs have been reported to
be beneficial in treating this syndrome. These include valproic acid (valproate sodium), diazepam,
ethosuximide, clobazam, and clonazepam. Reports on the efficacy of lamotrigine, sultiame, felbamate,
nicardipine, vigabatrin, levetiracetam, vagal nerve stimulation, and a ketogenic diet are few and more
experience is needed. Carbamazepine and possibly phenobarbital and phenytoin have been reported
to occasionally exacerbate the syndrome. As initial therapy, valproic acid or diazepam is often
empirically chosen. Subsequently, other antiepileptic drugs, corticosteroids, or intravenous
immunoglobulin (IVIG) therapy are often used. Corticosteroid therapy should probably not be delayed
more than 1-2 months after the initial diagnosis. Various corticosteroid regimens including oral
prednisone and, recently, high doses of intravenous pulse corticosteroids, as well as corticotropin
(adrenocorticotropic hormone) have been reported to be effective in LKS. Oral corticosteroids are
used more often and usually need to be maintained for a long period of time to prevent relapses. The
use of IVIG has been associated with an initial dramatic response in only a few patients. In our
experience, a long-term worthwhile improvement has been noted in only 2 of 11 patients. These two
patients had an immediate response to IVIG initially and after relapses before eventually achieving a
long-term sustained remission. Surgical treatment by multiple subpial transection, which is reserved
for patients who have not responded to multiple medical therapies, has been followed in selected
cases by a marked improvement in language skills and behavior. However, a widely accepted
consensus about suitable candidates for this surgery and about its efficacy is still lacking. Speech
therapy, including sign language, and a number of classroom and behavioral interventions are helpful
in managing LKS, and should be used in all patients.
Illum N, Taudorf K, Heilmann C, Smith T, Wulff K, Mansa B, Platz P. Intravenous immunoglobulin: a single-blind
trial in children with Lennox-Gastaut syndrome. Neuropediatrics. 1990 May;21(2):87-90.
The antiepileptic effect of intravenous immunoglobulin (Sandoglobulin, Sandoz) was investigated in Lennox-
Gastaut syndrome by an add-on, placebo-controlled, single-blind trial. Ten patients, aged 4-14 years, with
insufficient response to conventional anticonvulsive therapy received placebo and Sandoglobulin 400 mg/kg two
times each with an interval of two weeks. The washout period was four weeks and the total observation period 14
weeks, during which parents daily registered number and type of seizures. EEG, in vitro lymphocyte
transformation tests and concentrations of immunoglobulins including IgG subclasses were evaluated before and
after active treatment. Two children showed an immediate reduction in their high-frequency and invariable seizure
activity from 42% to 100% and a less abnormal EEG. In addition, general well-being and intellectual performance
was improved. The strongest response was observed in one child with a concomitant finding of a low level of
IgG2, the only abnormal immunologic test in this study. The remaining 8 children, who had either a high or a low
but variable seizure frequency showed no immediate change as EEG and their general condition was unaffected.
We conclude that intravenous immunoglobulin had an immediate and pronounced effect on break-through seizure
activity and a simultaneous neurophysiologic effect in 20% of our patients with Lennox-Gastaut syndrome. The
effect was not confined to patients with immunologic abnormalities.
Afssaps – décembre 2010 17

• Polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale IgM anti-
MAG (Glycoprotéine associée à la myéline)
Les polyneuropathies dysimmunitaires chroniques sont rares et leur mécanisme physiopathologique
est encore largement méconnu. Des critères cliniques, électrophysiologiques et le cas échéant
immunologiques et neuropathologiques permettent d'individualiser 3 groupes : les polyradiculonévrites
chroniques idiopathiques inflammatoires, les neuropathies motrices multifocales avec blocs de
conduction persistants et les polyneuropathies associées à une gammapathie monoclonale.
Une revue Cochrane de 2006 a identifié dans la littérature 5 essais randomisés contrôlés ayant inclus
un total de 97 patients traités avec IgIV, INF-alpha ou échanges plasmatiques. Aucun de ces
traitements n’a montré d’effet significatif. Les IgIV pourraient avoir un effet bénéfique à court-terme,
non clairement démontré.
Effet des IgIV dans les polyneuropathies associées à une gammapathie monoclonale IgM anti-MAG
Auteurs Type d’étude Critères d’évaluation
Lunn
(2006)
Cochrane
5 essais randomisés
contrôlés avec
N = 97 patients ayant été
traités avec IgIV, INF-alpha
ou échanges plasmatiques
Tous les critères d’évaluation : NS
- Echelle d’évaluation de l’incapacité d’origine neurologique
Ou score modifié de Rankin12 mois après la randomisation
- Temps de marche sur 10 m
- Paramètres électrophysiologiques à 6 et 12 mois
- Taux de paraprotéine IgM
- Taux d’AC anti-myéline à 6 mois
Les IgIV ont montré une amélioration du score modifié de Rankin à 2
semaines et une amélioration du temps de marche sur 10 m à 4
semaines
Aucun effet indésirable n’a été rapporté
Bibliographie
1. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral
neuropathies. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD002827.
2. Chassande B, Léger JM. Neurological manifestations of monoclonal gammopathies. Rev Prat. 1993 Feb 1;43(3):314-6.
Résumés-abstracts
Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated
peripheral neuropathies. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD002827.
BACKGROUND: Serum monoclonal anti-myelin associated glycoprotein antibodies may be pathogenic in some
people with IgM paraprotein and demyelinating neuropathy. Immunotherapies aimed at reducing the level of these
antibodies might be expected to be beneficial. OBJECTIVES: To examine the efficacy of any form of
immunotherapy in reducing disability and impairment resulting from IgM anti-myelin associated glycoprotein
paraprotein-associated demyelinating peripheral neuropathy. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane
Neuromuscular Disease Group Register (March 2005), MEDLINE (January 1966 to March 2005) and EMBASE
(January 1980 to March 2005) for controlled trials. We also checked bibliographies and contacted authors and
experts in the field. SELECTION CRITERIA: We included randomised or quasi-randomised controlled trials of
participants of any age treated with any type of immunotherapy for anti-myelin-associated glycoprotein antibody
associated demyelinating peripheral neuropathy with monoclonal gammopathy of undetermined significance of
any severity. Our primary outcome measure was change in the Neuropathy Impairment Scale or Modified Rankin
Scale at six months after randomisation Secondary outcome measures were: Neuropathy Impairment Scale or
the Modified Rankin Score at 12 months after randomisation; ten-metre walk time, subjective clinical scores and
electrophysiological parameters at six and 12 months after randomisation; IgM paraprotein levels and anti-myelin
associated glycoprotein antibody titres at six months after randomisation and adverse effects of treatments. DATA
COLLECTION AND ANALYSIS: We identified eight possible trials. Of these, five randomised controlled trials
were included after discussion between the authors. One author extracted and the other checked the data. No
Afssaps – décembre 2010 18

missing data could be obtained from trial authors. MAIN RESULTS: The five eligible trials (97 participants) tested
intravenous immunoglobulin, interferon-alpha or plasma exchange. Only two, of intravenous immunoglobulin, had
comparable interventions and outcomes but both were short-term. There were no significant benefits of the
treatments used in the outcomes predefined for this review, but not all the predefined outcomes were used in
every included trial. Intravenous immunoglobulin showed benefits in terms of improvement in Modified Rankin
Scale at two weeks and 10-metre walk time at four weeks. Serious adverse effects of intravenous immunoglobulin
are known to occur from observational studies but none were encountered in these trials. AUTHORS'
CONCLUSIONS: There is inadequate reliable evidence from trials of immunotherapies in anti-myelin associated
glycoprotein paraproteinaemic neuropathy to recommend any particular immunotherapy treatment. Intravenous
immunoglobulin is relatively safe and may produce some short-term benefit. Large well-designed randomised
trials of at least six to 12 months duration are required to assess existing or novel therapies.
Chassande B, Léger JM. Neurological manifestations of monoclonal gammopathies. Rev Prat. 1993 Feb
1;43(3):314-6.
The spectrum of peripheral neuropathy associated with monoclonal gammapathy is wide: peripheral neuropathy
associated with IgM monoclonal gammapathy, in which serum antibody activity has been demonstrated against
MAG (myelin-associated-glycoprotein) and SGPG, mainly presents as a chronic demyelinating sensory
polyneuropathy, with predominant tremor and ataxia. Polyneuropathy reported in association with multiple
myeloma or MGUS (monoclonal gammapathy of undetermined significance) IgG and IgA are more heterogenous:
mainly axonal, mixed or sometimes demyelinating as in POEMS syndrome. The treatment of these
polyneuropathies is evaluated in trials in progression using corticosteroids, plasma exchanges and IgIV
(polyvalent immunoglobulins).
Afssaps – décembre 2010 19

• Polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale non MAG
Dans cette situation, une revue Cochrane de 2007 n’a recensé qu’un seul essai randomisé portant sur
18 patients ayant une neuropathie paraprotéinémique IgG et IgA traitée par échanges plasmatiques.
Les autres études étaient ouvertes et concernaient l’usage de traitements tels que les échanges
plasmatiques, l’association cyclophosphamide et prednisolone, ou l’association IgIV et
corticostéroïdes. Les auteurs de la revue concluent que les données sont insuffisantes pour le
traitement des polyneuropathies associées à une gammapathie monoclonale non MAG.
.
Résumés-abstracts
Allen D, Lunn MP, Niermeijer J, Nobile-Orazio E. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy.
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD005376.
BACKGROUND: Paraproteinaemic neuropathy refers to those neuropathies associated with a monoclonal
gammopathy or paraprotein. Typically it presents with a chronic predominantly sensory, symmetrical neuropathy,
similar to chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy but with relatively more sensory
involvement, both clinically and neurophysiologically. The optimal treatment for IgG and IgA monoclonal
gammopathy of uncertain significance neuropathies is not known. OBJECTIVES: The objective of this review is to
examine the efficacy of any treatment for IgG or IgA paraproteinaemic peripheral neuropathy. SEARCH
STRATEGY: We performed searches of the Cochrane Neuromuscular Disease Group Trials register (May 2005),
MEDLINE (from January 1966 to May 2005), EMBASE (from January 1980 to May 2005). We also checked
bibliographies for controlled trials of treatments for IgG or IgA paraproteinaemic peripheral neuropathy.
SELECTION CRITERIA: We included randomised and quasi-randomised controlled trials using any treatment for
IgG or IgA paraproteinaemic peripheral neuropathy. People with IgM paraproteins were excluded. We excluded
participants where the monoclonal gammopathy was considered secondary to an underlying disorder. We
included participants of any age with a diagnosis of monoclonal gammopathy of uncertain significance with a
paraprotein of the IgG or IgA class and a neuropathy. Included participants were not required to fulfil specific
electrophysiological diagnostic criteria. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: The full texts of potentially relevant
studies were obtained and assessed and independent data extraction was performed by three authors. Additional
data and clarification were received from one author. MAIN RESULTS: We identified only one randomised
controlled trial with 18 participants which fulfilled the predetermined inclusion criteria. Four other trials were
identified but these were not randomised controlled trials. The included trial revealed a modest short-term benefit
of plasma exchange in IgG or IgA paraproteinaemic neuropathy, over a short follow-up period, when compared to
sham plasma exchange. AUTHORS' CONCLUSIONS: The evidence from randomised controlled trials for the
treatment of IgG or IgA paraproteinaemic neuropathy is currently inadequate. More randomised controlled trials of
treatments are required. These should have adequate follow-up periods and contain larger numbers of
participants, perhaps through multicentre collaboration, considering the relative infrequency of this condition.
Observational or open trial data provide limited support for the use of treatments such as plasma exchange,
cyclophosphamide combined with prednisolone, intravenous immunoglobulin and corticosteroids. These show
potential therapeutic promise but the potential benefits must be weighed against adverse effects. Their optimal
use and the long-term benefits need to be considered and validated with well-designed randomised controlled
trials.
Afssaps – décembre 2010 20

• Sclérose En Plaques (hors formes secondairement progressives)
La sclérose En Plaques (SEP) affecte aujourd’hui entre 70 000 et 90 000 patients en France, avec
une incidence annuelle probable de 4 à 6 pour 100 000 habitants. Il s’agit d’une maladie neurologique
autoimmune chronique grave à évolution souvent progressive mais imprévisible, qui atteint la myéline
du système nerveux central par un mécanisme encore mal élucidé.
La forme classique de la sclérose en plaques peut avoir trois modes évolutifs :
- la forme récurrente (SEP-RR),
- la forme progressive primaire (SEP-PP),
- la forme secondairement progressive (SEP-SP).
Formes rémittentes-récurrentes (SEP-RR)
Le traitement de fond des SEP-RR repose sur l’utilisation des interférons bêta et de l’acétate de
glatiramère. Les poussées sont traitées par les corticoïdes à fortes doses pendant 3-5 jours. Les
formes agressives sont actuellement traitées par mitoxantrone et natalizumab.
En raison de l’existence d’alternatives thérapeutiques pour la prise en charge des SEP-RR, les
résultats des essais cliniques avec les IgIV n’étant pas toujours convaincants, il n’est pas
recommandé d’utiliser les IgIV en dehors du cadre d'essais thérapeutiques.
Formes progressives primaires (SEP-PP)
Pour les mêmes raisons, il n'y a pas d'indication à utiliser les IgIV dans les poussées classiques des
SEP-PP.
Dans les cas de poussées particulièrement sévères et invalidantes de SEP atypiques ou d'encéphalomyélites
aiguës disséminées ou de maladies apparentées comme la maladie de Devic (neuromyélite
optique aiguë), avec engagement du pronostic vital, les résultats d'études méthodologiquement
valables manquent en raison de la rareté de ces situations.
Dans le cadre du post-partum, il existe des arguments pour penser qu'il y a peut-être un effet des IgIV
quant à la prévention des poussées de SEP. La démonstration de leur intérêt est à apporter par des
essais de phase III.
L’usage des IgIV est clairement non recommandé dans les formes secondairement progressives (cf
situation non acceptable).
Effet des IgIV dans la sclérose en plaques (hors SEP secondairement progressive)
Auteurs Type d’étude Posologie Durée
du suivi
Critères d’évaluation
Gray
(2003)
Sorensen
(2002)
Cochrane
Objectif: Identifier le
bénéfice et la tolérance
des IgIV chez les
patients SEP-RR
Sur 10 études / 918
patients,
2 études comparatives
ont été retenues: 188
patients SEP-RR
Fazekas 1997
Achiron 1998
Méta-analyse de 4 RCT
N = 257 patients SEP-
RR
Fazekas 1997
IgIV
Taux de rechute annuel : ↓ S
Délai avant 1 ère rechute :
↑ S (Achiron 1998)
EDSS
↓ S (Fazekas 1997)
≠ NS (Achiron 1998)
Lésions IRM
≠ NS (Achiron 1998)
IgIV Taux de rechute annuel : ↓ S (p < 0.00003)
% de patients sans rechute :
↑S (p = 2.1x10 -8 )
EDSS : ↓S (p = 0.04)
Afssaps – décembre 2010 21

Auteurs Type d’étude Posologie Durée
du suivi
Critères d’évaluation
Pöhlau
(2007)
Sorensen
(2004)
Achiron 1998
Sorensen 1998
Lewanska 2002
Comparative
multicentrique*
randomisée
en double aveugle
versus placebo
* 15 centres en
Allemagne
N = 231 SEP dont
34 SEP-PP
197 SEP-SP
Comparative
randomisée en double
aveugle versus
placebo
N= 76 SEP
(SEP- RR et SEP- SP)
Avec rechute sévère 1 à
14 jours avant étude
IgIV :
0,4 g/kg/mois
pdt 24 mois
IgIV :
1 g/kg/jour
puis MP IV
1 g/3 jours
consécutifs
% amelioration: ↑S (p = 0.03)
24 mois Principal
Délai d’aggravation durable de la maladie (via
EDSS) ≠ S
74 sem versus 62 sem
IgIV versus pla (p = 0,0406)
Secondaire
Taux de rechute
(1, 2 ou plus de 2 rechutes) ≠ NS
patients SEP-SP :
IgIV : 37%
Pla : 36%
6 mois Principaux
- Z-Score ≠ NS
IgIV versus pla
à 3 mois p = 0,89
à 6 mois p = 0,42
- EDSS ≠ NS
IgIV versus pla :
à 3 mois p = 0,23
à 6 mois p = 0,71
- MSIS: ≠ NS
IgIV versus pla :
à 3 mois p = 0,24
à 6 mois p = 0,33
- Absence de rechute à 6 mois : ≠ NS (p = 0,30)
IgIV = 67%
pla = 55%
Achiron
(2004)
Comparative
randomisée en double
aveugle versus
placebo
N= 91 patients SEP-RR
IgIV : n = 45
Pla : n = 46
IgIV
Dose de charge
2 g/kg
sur 5 jours
puis 0,4 g/kg
toutes les 6
semaines pdt 1 an
12 mois Principal
Taux de seconde poussée à 1 an :
↓ S (p= 0,03)
Secondaires
- Lésions en T2 (volume et nombre)
↓ S du volume (p = 0,012) et du nombre
(p = 0,011)
-Lésions rehaussées par le gadolinium
↓ S du volume des lésions rehaussées par le
gadolinium (p = 0,03)
Kalanie
(2004)
Comparative
Randomisée versus IFN
Bêta
N = 80 patients SEP-RR
IgIV :
0.4 g/kg/mois pdt
12mois
-EDSS : ≠ NS
12 mois Taux de rechute
: ≠ S (p< 0.001)
EDSS : ↓ S dans le gpe IgIV et ≠ NS dans le gpe
avonex
Lewańska
(2002)
Comparative
randomisée en double
aveugle versus
placebo
N = 49 SEP-RR
IgIV (combiné) : n = 31
Pla : n = 17
IgIV :
0,2 g/kg/mois
n = 17
0,4 g/kg/mois
n=15
pdt 12 mois
15 mois Principal
Taux de rechute annuel : ≠ NS
IgIV 0.2 g/kg/mois : ↓ 0,88
IgIV 0.4 g/kg/mois : ↓0,86
Pla : ↑ 1,24
Afssaps – décembre 2010 22

Auteurs Type d’étude Posologie Durée
du suivi
Critères d’évaluation
Secondaires
EDSS ≠ S
IgIV (combiné) versus pla p

Auteurs Type d’étude Posologie Durée
du suivi
Critères d’évaluation
Fazekas
(1997)
Comparative
versus placebo
N = 148
SEP-RR
IgIV :
0.15-0.2 g/kg/mois
2 ans EDSS ↓ S (p = 0.008)
% de patients améliorés d’au moins 1 grade : IgIV
= 31% versus pla = 14%
% de patients stables : 53% versus 63%
% de patients dont l’état s’est aggravé d’au moins
1 grade : 16% versus 23%
Intervalle entre les rechutes : ↑ S pour le gpe IgIV
versus gpe placebo
Taux de rechute annuel : ↓ S
Visser
(2004)
Comparative
randomisée doubleaveugle
versus placebo
N = 19 SEP-RR
IgIV + MP IV
ou
IVMP + pla
Patients sans rechute : S : 53% versus 36%
6 mois EDSS à 4 semaines :
+ 1 point d’EDSS : NS
A 8 et 12 semaines :
EDSS : NS
Teksam
(2000)
Haas
2005
Randomisée
N = 13 SEP-RR
Rétrospective
N = 308
patients avec SEP-RR
IgIV :
0.4g/kg/j pdt 5j puis
0.4g/kg/mois pdt 9
mois
IgIV :
0.24+/- 0.15g/kg/
mois
A 6 mois : nouvelle poussée :
IgIV + MPIV : n = 5
placebo + MPIV : n = 2
12 mois IRM
A 3 mois :
↓ taille et nombre des lésions ≠ S IgIV = 71%
versus pla = 33%
A 6 mois :
↓ du nombre des lésions ≠ S
IgIV = 100 % versus pla = 33%
5 ans Taux de rechute annuel ↓ S du taux de rechute
EDSS stable
SEP- RR : SEP récurrente-rémittente
EDSS : Expanded Disability Status Scale
SEP- SP : SEP secondairement progressive
SEP-PP : SEP progressive primaire
ARR : Annual Relapse Rate (taux de rechute annuel)
FSS : Functional System Score
MMT : Manual Muscle Testing
MSIS : Multiple Sclerosis Impairment Scale
NRS : Neurological Rating Scale
Z-Score : valeur mesurée – valeur moyenne/ écart type de
la moyenne (permet d'exprimer un résultat en nombre de
déviations standards par rapport à la moyenne d'une
population de référence)
PCF : partial cerebral fraction : volume ventriculaire/
volume du cerveau
MPIV : méthylprednisolone IV
Effet des IgIV chez des patientes SEP-RR en post-partum
Auteurs Type d’étude Posologie Durée du
suivi
Haas
(2007)
Comparative
multicentrique
randomisée double
aveugle versus
placebo
(stratifiée, groupes
parallèles)
N = 173 SEP-RR
post-partum
avec au moins 1
poussée au cours des
2 années précédant la
grossesse
IgIV
≠ dosages
à partir de
l’accouchement
Groupe I (placebo)
150 mg/kg/ J1 puis
placebo J2 et J3
puis
150 mg/ kg/ 5 fois/ mois
Groupe II
450 mg/kg /J1
300 mg/kg/ J2
150 mg/kg /J3
6 mois
postpartum
Critères d’évaluation
Principaux
% des patientes sans aucune poussée
Patientes sans aucune poussée : ≠ NS
- à 3 mois post-partum :
IgIV = 81,5%
pla = 75,6%
- à 6 mois post-partum :
IgIV = 69,1%
pla = 57,5%
Taux de rechute annuel
- IgIV = 0,7 ± 1,3
- pla = 1,2 ± 1,7
Afssaps – décembre 2010 24

puis
150 mg/ kg/ 5 fois/ mois
Secondaires
EDSS : ≠ NS
Achiron
(2004)
Orvieto
(1999)
Comparative
versus placebo (non
randomisée)
N = 108 SEP-RR
post-partum
Ouverte
N = 15
patientes SEP-RR
enceintes (24 sem)
puis en post-partum
IgIV
Gpe I : (non traité) : n =
39
Gpe II : 0.4 g/kg/j pdt 5 j
à 1 sem puis à 6 et 12
sem postpartum : n = 41
Gpe III : IgIV en continu :
0, 4 g/kg pdt 5 j dans les
6 à 8 sem de grossesse
puis 0.4g/kg 1x toutes
les 6 sem, 12 sem
postpartum : n = 28
IgIV :
0.4 g/kg pdt
5 j dans la sem postpartum
puis 0.4 g/kg/j à
6 et 12 sem post-partum
12sem postpartum
FSS : ≠ NS
Taux de rechute Gpe III + gpe II: ↓ S du taux de
rechute versus groupe non traité
6 mois Taux de rechute
Pas de rechute dans les 6 mois post-partum
Achiron
(1996)
Ouverte
N = 9 SEP-RR
post-partum
IgIV
0.4 g/kg/j pdt 5 j , 1 ère sem
post-partum puis toutes
les 6 sem
Taux de rechute de 33% (plus bas que prévu)
Bibliographie
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Résumés-abstracts
Gray O, McDonnell GV, Forbes RB. Intravenous immunoglobulins for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev.
2003;(4):CD002936.
BACKGROUND: From animal experiments, there is evidence to suggest that intravenous immunoglobulins can reverse
some of the disease process of central nervous system demyelination. Subsequently, clinical trials of intravenous
immunoglobulins have been conducted in people with multiple sclerosis (MS). OBJECTIVES: To identify and summarise
the evidence that intravenous immunoglobulins are safe and beneficial for people with MS. SEARCH STRATEGY: We
searched the Cochrane Multiple Sclerosis Group trials Register( January 2003) The Cochrane Central Register of
Controlled Trials (The Cochrane Library issue 4, 2002), MEDLINE (January 1966 to April 2001), EMBASE (January 1988
to April 2001) and reference lists of articles. We also contacted relevant pharmaceutical companies and authors of
identified trials. SELECTION CRITERIA: Randomised controlled trials of intravenous immunoglobulins for the secondary
prevention of relapses and disease progression in MS. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: 913 titles and abstracts
were obtained from the literature search, and we eventually identified 10 clinical trials. All reviewers agreed on the final
dataset for entry into RevMan 4.1, and summarised the results. Study authors were contacted for additional information
but no response was obtained. MAIN RESULTS: Of 913 potential studies, 10 trials were identified with a total of 918
participants, four of which are in progress or awaiting publication. The remaining six trials were suitable for consideration
by this review (344 participants). Only two trials met our protocol's inclusion criteria. The four remaining trials were
excluded as they did not use outcome measures specified in our review (2 trials, 122 participants), or were of insufficient
methodological quality (2 trials, 34 participants). From the two included trials (168 participants) there was a reduction in
relapse rate and increased time to first relapse during treatment with intravenous immunoglobulins, but reliable disease
Afssaps – décembre 2010 26

progression outcomes were not reported, nor were magnetic resonance imaging (MRI) data available to support clinical
information. There may be as many as 574 participants in ongoing or yet to be published trials. REVIEWER'S
CONCLUSIONS: There is some evidence to support use of intravenous immunoglobulins as a preventative treatment for
relapses in relapsing remitting MS, but further studies should be performed using MRI and disease progression
endpoints. It may be possible to draw more robust conclusions when ongoing or recently completed trials make their data
available for review. Two rigorously conducted trials with a total of 122 participants did not demonstrate a positive clinical
benefit, but were excluded from this review as they employed outcome measures not specified in our protocol.
Immunoglobulins were well tolerated with a less than 5% risk of adverse events in participants in included trials.
Sorensen PS, Fazekas F, Lee M.Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple
sclerosis: a meta-analysis. Eur J Neurol. 2002 Nov;9(6):557-63.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) has several effects on the immune system that could have a beneficial influence on
disease processes in multiple sclerosis (MS). Four double-blind trials in relapsing-remitting MS have demonstrated that
IVIG may reduce the relapse rate, progression and the number of gadolinium-enhancing lesions. However, these trials
were smaller than the pivotal trials of interferon-beta and glatiramer acetate, and therefore, we performed a metaanalysis
of the four trials in order to provide an overall assessment of the benefits of IVIG in relapsing-remitting multiple
sclerosis in comparison with other drugs currently available for treatment of disease activity in MS. The meta-analysis
showed a significant beneficial effect on the annual relapse rate (effect size -0.5; P = 0.00003), on the proportion of
relapse-free patients (0.29 difference; P = 2.1 x 10(-8)), change in Expanded Disability Status Scale (EDSS) score (effect
size: 0.25; P = 0.04), and a trend towards a reduction in the proportion of patients who deteriorated (P = 0.03). Each
single study in the meta-analysis had its weaknesses, but all studies were positive regarding their primary end-point, and
the results yield concordant evidence for reduction of relapse rate and progression. The ideal dosage of IVIG for treating
MS needs still to be determined. In conclusion, IVIG may be a valuable alternative for treatment of relapsing-remitting
MS, but can presently not be considered as a first-line treatment. IVIG could be considered in patients who do not
tolerate or are unwilling to take the approved injectable medications, but additional studies are needed to establish the
role of IVIG in the management of multiple sclerosis.
Pöhlau D, Przuntek H, Sailer M, Bethke F, Koehler J, König N, Heesen C, Späth P, Andresen I. Intravenous
immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled
multicentre study. Mult Scler. 2007 Nov;13(9):1107-17.
In patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS), IVIG was shown to reduce the relapse rate and progression of
disability. In patients with chronic progressive MS, a beneficial effect of IVIG was not documented in placebo controlled
studies. This trial investigated the influence of IVIG in primary (PPMS) and secondary (SPMS) chronic progressive MS.
Two-hundred and thirty-one patients stratified for PPMS (n=34) and SPMS (n=197) were randomly assigned to IVIG 0.4
g/kg per month or to placebo for 24 months. Primary endpoints were 1) the time to sustained progression of disease
identified as worsening of the expanded disability status scale (EDSS) sustained for 3 months, and 2) the improvement
of neurological functions defined by a patient's best EDSS score. Secondary endpoints were the proportion of patients
with sustained progression, the relapse rate, the assessment of fine motor skills, visual evoked potentials, contrast
sensitivity, depression and quality of life. Analysis of the intention-to-treat (ITT) population of combined PPMS and SPMS
patients showed that the mean time to sustained progression was 74 weeks in the IVIG compared with 62 weeks in the
placebo group (P=0.0406). When PPMS and SPMS patients were analysed separately, the time to sustained
progression was also longer in the IVIG group, but the difference was not significant. There was no IVIG-mediated
improvement in neurological functions.In the combined per protocol (PP) treated patients, IVIG treatment prolonged time
to sustained progression by 13 weeks (P=0.0396). PPMS patients, but not SPMS patients showed a slight favourable
IVIG effect on the best EDSS score.In the combined ITT population there were less patients with sustained progression
in the IVIG than in the placebo group (P=0.028). The difference was significant in PPMS (P=0.016), but not in SPMS
patients. In the combined PP population, there was a trend for a favorable IVIG effect on the rates of patients with
sustained progression. In patients with PPMS, this IVIG effect reached significance (P=0.036). Other secondary
endpoints did not show significant differences between treatment groups. Eighteen patients with PPMS and 102 patients
with SPMS withdrew from the study for various reasons. Treatment was generally well tolerated. It was concluded that
monthly IVIG infusion could delay progression of disease in patients with PPMS, and that there was a trend in favour of
IVIG treatment in patients with SPMS.
Sorensen PS, Haas J, Sellebjerg F, Olsson T, Ravnborg M; TARIMS Study Group.IV immunoglobulins as add-on
treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS.
Neurology. 2004 Dec 14;63(11):2028-33.
OBJECTIVE: To investigate if IV immunoglobulins (IVIg) in combination with methylprednisolone make recovery from a
relapse faster and more complete than methylprednisolone alone. Design/ METHODS: The authors studied 76 patients
with multiple sclerosis (MS) who had an acute relapse with involvement of visual function, upper limb motor function, or
Afssaps – décembre 2010 27

gait, and with onset of symptoms between 24 hours and 14 days before. Patients were treated with either IVIg 1 g/kg or
placebo (0.1% human albumin), given 24 hours before treatment with IV methylprednisolone 1 g on 3 consecutive days.
RESULTS: Both groups improved, but the authors observed no significant difference between IVIg and placebo patients
regarding the primary endpoint, the mean change in the Z-score of the individually chosen targeted neurologic deficit (the
most affected system) from baseline to 12 weeks (p = 0.89). A slightly better, but not significant remission was seen in
the IVIg group in global scores, i.e., Expanded Disability Status Scale (p = 0.23) and Multiple Sclerosis Impairment Scale
(p = 0.24), and in time to next relapse (p = 0.22). CONCLUSIONS: The results do not justify routine application of IV
immunoglobulins as add-on therapy to IV methylprednisolone in the treatment of acute multiple sclerosis attacks.
Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, Raz H, Faibel M, Stern Y, Lavie M, Gurevich M, Dolev M, Magalashvili D, Barak
Y.Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol. 2004 Oct;61(10):1515-20.
BACKGROUND: Intravenous immunoglobulin (IVIg) has been reported to reduce disease activity in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis. We assessed the effect of IVIg treatment in patients after the first neurological
event suggestive of demyelinative disease and evaluated the occurrence of a second attack and dissemination in time
demonstrated by brain magnetic resonance imaging within the first year from onset. METHODS: We conducted a
randomized, placebo-controlled, double-blind study in 91 eligible patients enrolled within the first 6 weeks of neurological
symptoms. Patients were randomly assigned to receive IVIg treatment (2-g/kg loading dose) or placebo, with boosters
(0.4 g/kg) given once every 6 weeks for 1 year. Neurological and clinical assessments were done every 3 months, and
brain magnetic resonance imaging was performed at baseline and the end of the study. RESULTS: The cumulative
probability of developing clinically definite multiple sclerosis was significantly lower in the IVIg treatment group compared
with the placebo group (rate ratio, 0.36 [95% confidence interval, 0.15-0.88]; P = .03). Patients in the IVIg treatment
group had a significant reduction in the volume and number of T2-weighted lesions and in the volume of gadoliniumenhancing
lesions as compared with the placebo group (P = .01, P = .01, and P = .03, respectively). Treatment was well
tolerated, compliance was high, and incidence of adverse effects did not differ significantly between groups.
CONCLUSIONS: Intravenous immunoglobulin treatment for the first year from onset of the first neurological event
suggestive of demyelinative disease significantly lowers the incidence of a second attack and reduces disease activity as
measured by brain magnetic resonance imaging.
Kalanie H, Gharagozli K, Hemmatie A, Ghorbanie M, Kalanie AR. Shahid Beheshtie. Interferon Beta-1a and intravenous
immunoglobulin treatment for multiple sclerosis in Iran. Eur Neurol. 2004;52(4):202-6.
The aim of the study was to evaluate the efficacy and safety of interferon beta-1a (Avonex) and intravenous
immunoglobulin (IVIG) in clinical practice for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Avonex is the most
common disease-modifying therapy used in Iran due to its ease of administration. IVIG is also frequently used due to its
alleged effectiveness and fewer side effects. Eighty patients were selected and prospectively monitored according to a
predefined protocol. They were then randomized to receive either weekly intramuscular injections of Avonex or 0.4 g/kg
monthly IVIG in a single blind fashion and following an attack of exacerbation which was treated with steroids. Basal
relapse rate and Expanded Disability Status Scale (EDSS) were similar in both groups of patients (p > 0.4). Seventy-two
patients remained in the study. The annual relapse rate consistently decreased from 0.95 +/- 0.41 to 0.60 +/- 0.67
(approximately 32%, p < 0.001) for 34 patients treated with Avonex and from 1.05 +/- 0.34 to 0.55 +/- 0.46 for 38 patients
in the IVIG group (approximately 47%, p < 0.001). EDSS decreased by 0.4 units in IVIG-treated patients (p < 0.001) and
remained stable (0.2 < p < 0.3) in the Avonex arm. This study confirms the relative efficacy of both treatments with better
safety profile for IVIG in the studied Iranian population. However, the results are very preliminary ones, due to limited
numbers of patients and only 12 months of treatment.
Lewańska M, Siger-Zajdel M, Selmaj K.No difference in efficacy of two different doses of intravenous immunoglobulins in
MS: clinical and MRI assessment. Eur J Neurol. 2002 Nov;9(6):565-72.
We performed a double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of low and high dose of intravenous
immunoglobulins (IVIG) in relapsing/remitting (RR) multiple sclerosis (MS). Patients (n = 49) with clinical definite RR MS
were randomly allocated to three groups and treated with 0.2 g/kg (n = 17) or 0.4 g/kg (n = 15) once a month of IVIG and
placebo (n = 17) for 12 months. Clinical data were assessed monthly and magnetic resonance imaging (MRI) was
performed every 3 months during the study period. Annual relapse rate (ARR) and change of the mean Expanded
Disability Status Scale (EDSS) and Neurological Rating Scale Score (NRSS) from baseline to study conclusion were
used as the clinical end-points. For MRI activity total lesion volume on T2-weighted image (T2WI), new lesions and
gadolinium (Gd)-enhanced lesions on T1WI were analysed. ARR in both IVIG groups (0.88 for 0.2 g/kg and 0.86 for 0.4
g/kg) was reduced compared with placebo (1.24) during treatment period. Neurological disability measured with EDSS
decreased slightly in both the IVIG groups (0.029 and 0.066, respectively) and increased by 0.29 in placebo (P =
0.0117). The neurologic impairment measured by NRSS showed similar trend. The total lesion volume on T2WI
increased by 13.56% in placebo whereas in the 0.4 g/kg IVIG group decreased by -3.95% and in the 0.2 g/kg IVIG group
Afssaps – décembre 2010 28

increased by 3.6%. The cumulative numbers of Gd-enhancing lesions and new T2WI lesions in the IVIG groups were
reduced in comparison with the placebo group. Our findings suggest that the dose 0.2 g/kg of IVIG is equally effective as
0.4 g/kg in reducing MS activity.
Stangel M, Boegner F, Klatt CH, Hofmeister C, Seyfert S.Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential
of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Jan;68(1):89-92.
Currently there is no treatment available to improve a stable deficit in multiple sclerosis. It was shown in animal models
that intravenous immunoglobulins (IVIg) can enhance central nervous remyelination, and the first open trials were
promising. We therefore conducted a double blind, placebo controlled pilot study to evaluate the effect of IVIg treatment
in patients with multiple sclerosis with a stable clinical deficit. The primary outcome parameter was the change in central
motor conduction time as an indirect measure of central myelination. Secondary outcome parameters were neurological
examinations including the expanded disability status scale (EDSS), neurological rating scale (NRS), and manual muscle
testing (MMT). Ten patients were treated first with placebo and then with IVIg (0.4 g/kg body weight on 5 consecutive
days), the two treatments being separated by an interval of 6 weeks. There was no difference in the central motor
conduction times measured before and 6 weeks after each treatment. Clinically there was a small improvement after IVIg
treatment, but there was no significant difference when compared with placebo. In conclusion, our data do not support a
role for IVIg in the remyelination of stable multiple sclerosis lesions as measured by central conduction time. The
importance of the small clinical benefit is currently not clear.
Achiron A, Gabbay U, Gilad R, Hassin-Baer S, Barak Y, Gornish M, Elizur A, Goldhammer Y, Sarova-Pinhas I.
Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology. 1998 Feb;50(2):398-402.
We conducted a double-blind, placebo-controlled study of 40 patients (aged 19 to 60 years) with clinical definite
relapsing remitting (RR) MS and brain MRI confirmed. Patients were randomly assigned to receive a loading dose of
immunoglobulin IgG (0.4 g/kg/body weight per day for 5 consecutive days), followed by single booster doses (0.4
g/kg/body weight) or placebo once every 2 months for 2 years. The primary outcome measures were change in the
yearly exacerbation rate (YER), proportion of exacerbation-free patients, and time until first exacerbation. Neurologic
disability, exacerbation severity, and changes in brain MRI lesion score were the secondary outcome measures, all
determined at baseline, 1 year, and on completion. Treated patients showed a reduction in YER from 1.85 to 0.75 after 1
year and 0.42 after 2 years versus 1.55 to 1.8 after 1 year and to 1.4 after 2 years in the placebo group (p = 0.0006,
overall), reflecting a 38.6% reduction in relapse rate. Six patients in the IVIg group were exacerbation free throughout the
2-year period of the study, whereas none were exacerbation free in the placebo group. The median time to first
exacerbation was 233 days in the IVIg group versus 82 days in the placebo group (p = 0.003). Neurologic disability as
measured by the Expanded Disability Status Scale (EDSS score) decreased by 0.3 in the IVIg group and increased by
0.15 in the placebo group. Total lesion score evaluated by brain MRI did not show a significant difference between
groups. Side effects were minor and occurred in only 19 of 630 (3.0%) infusions administered in both groups. Our results
suggest that IVIg may be safe and effective in reducing the frequency of exacerbations in RR-MS.
Sorensen PS, Wanscher B, Jensen CV, Schreiber K, Blinkenberg M, Ravnborg M, Kirsmeier H, Larsen VA, Lee ML.
Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis. Neurology. 1998 May;50(5):1273-81.
We wanted to assess whether intravenous immunoglobulin G (IVIG) decreases disease activity on MRI in relapsing MS.
Previous trials of IVIG in relapsing-remitting MS demonstrated a reduction of acute relapses, but these studies did not
include MRI. We treated 26 patients in a randomized, double-blind, crossover study of IVIG 1 g/kg daily or placebo on 2
consecutive days every month during two 6-month treatment periods. The primary end point was the number of
gadolinium-enhancing lesions on monthly serial MRI. Secondary efficacy variables were the occurrence of
exacerbations, clinical neurologic ratings, total MS lesion load on T2-weighted MRI, and multimodal evoked potentials.
Eighteen patients completed the entire trial; eight patients did not. Twenty-one patients completed the first treatment
period and at least two MRI examinations in the second treatment period and were included in the intention-to-treat
analysis. On serial MRI, we observed fewer enhancing lesions per patient per scan during IVIG treatment (median, 0.4;
range, 0 to 9.3) than during placebo treatment (median, 1.3; range, 0.2 to 25.7; p = 0.03). During IVIG treatment, 15
patients were exacerbation free compared with only 7 on placebo (p = 0.02). The total number of exacerbations in the
IVIG period was 11 and in the placebo period, 19 (not significant). None of the remaining secondary efficacy measures
were significantly different between the two treatment periods. The number of adverse events, in particular eczema, was
significantly higher during IVIG therapy than during placebo treatment. These results suggest that IVIG treatment is
beneficial to patients with relapsing MS.
Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S, Nahler G, Mamoli B. Treatment effects of monthly intravenous
immunoglobulin on patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: further analyses of the Austrian Immunoglobulin in
MS study. Mult Scler. 1997 Apr;3(2):137-41.
Afssaps – décembre 2010 29

Recently, the Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis (AIMS) study showed patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis to benefit from repeated administration of intravenous immunoglobulin (IVIg). To provide a more
detailed understanding of IVIg's action we performed further analyses on the time course of treatment effects and in
regard to the impact of clinical disability at study entry on patients' response to medication. The AIMS trial was a
randomized, placebo-controlled, double blind, multicenter trial. It included 148 patients (IVIg: 75; placebo 73) who
suffered from relapsing-remitting MS, were 15-65 years old and scored from 1-6 on the Expanded Disability Status Score
(EDSS). IVIg was given over 2 years in a monthly dosage of 0.15-0.2 g/kg body weight Within the first 6 months of the
trial clinical disability of IVIg treated patients improved significantly from a baseline EDSS of 3.33 +/- 1.38 to a score of
3.05 +/- 1.73 (P=0.002). This improvement was retained over the subsequent 18 months of the trial (final EDSS: 3.09 +/-
1.62). In contrast, placebo-treated patients showed a slight trend for deterioration over the study period (baseline EDSS:
3.37 +/- 1.67; final EDSS: 3.49 +/- 1.83). IVIg treatment was associated with a significant reduction of relapses
throughout the study which was independent of the patients' disability at baseline. The observation of clinical
improvement in the early phase of IVIg medication may suggest the activation of repair mechanisms such as the
promotion of remyelination while immunoregulatory effects would be expected as the cause of fewer exacerbations
throughout the AIMS study. These hypotheses need to be tested in future trials.
Visser LH, Beekman R, Tijssen CC, Uitdehaag BM, Lee ML, Movig KL, Lenderink AW. A randomized, double-blind,
placebo-controlled pilot study of i.v. immune globulins in combination with i.v. methylprednisolone in the treatment of
relapses in patients with MS. Mult Scler. 2004 Feb;10(1):89-91
BACKGROUND: Some patients with multiple sclerosis (MS) do not show a clear improvement of acute relapses after
treatment with intravenous methylprednisolone (IVMP). We compared the efficacy of the combination of intravenous
immunoglobulins (IVIg) and IVMP with the standard treatment of IVMP alone in promoting recovery from moderate to
severe acute relapses in MS. METHODS: Patients with clinically definite MS having a relapse with at least a one point
increase in Kurtzke's expanded disability status scale (EDSS) in comparison to the preattack EDSS were randomized to
IVMP-IVIg or IVMP-placebo treatment. The primary outcome criterion was the EDSS grade at four weeks. A preplanned
interim analysis was performed after inclusion of 19 consecutive MS patients to evaluate the sample size necessary for a
larger trial. FINDINGS: Both groups had improved one point on the EDSS four weeks after start of treatment (P = 0.81)
and one of the stopping rules of the interim analysis was fulfilled. There were also no differences in secondary outcomes:
EDSS at eight and 12 weeks, time to improve > or = 1 EDSS points, difference in Scripps score and ambulation index.
Five patients in the IVMP-IVIg group and two in the IVMP group had a new relapse in the six month follow-up.
INTERPRETATION: Our study could not show superiority of IVMP-IVIg in the treatment of moderate to severe acute
relapses in MS.
Petereit HF, Reske D, Pukrop R, Maas-Enriquez M, Japp G, Jongen PJ, Kölmel HW, Merkelbach S, Hartung HP, Heiss
WD, Hommes OR. No effect of intravenous immunoglobulins on cytokine-producing lymphocytes in secondary
progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2006 Feb;12(1):66-71.
Intravenous immunoglobulins (IVIG) have been effective in reducing multiple sclerosis (MS) disease activity and
improving disability scores. However, the mechanism by which this beneficial effect is achieved remains unclear. An
effect of IVIG on pro- and anti-inflammatory cytokines which are thought to play a role in the disease process - has been
postulated in a number of animal and ex vivo studies. Hence, we performed a study on 34 patients with secondary
progressive (SP) MS being treated with monthly IVIG or placebo for two years according to the protocol of the ESIMS
study. Clinical outcome measures and cytokine production (interferon gamma, tumour necrosis factor alpha, interleukin-4
and -10) were recorded in all patients and compared with respect to the treatment group. Against our expectations, IVIG
did not reduce the relapse rate or the progression of disability or cytokine production. Our data argue against an enduring
immunomodulating effect of IVIG, at least in SPMS.
Teksam M, Tali T, Kocer B, Isik S. Qualitative and quantitative volumetric evaluation of the efficacy of intravenous
immunoglobulin in multiple sclerosis: preliminary report. Neuroradiology. 2000 Dec;42(12):885-9.
We conducted a double-blind, placebo-controlled study in 13 patients (aged 22 to 54 years) with relapsing-remitting
multiple sclerosis (MS). They were randomly assigned to receive a loading dose of immunoglobulin IgG, 0.4 g/kg body
weight/day for 5 consecutive days, followed by single booster doses of 0.4 g/kg/day, or placebo, once a month for 9
months. MRI was obtained before and during the 3rd and 6th months of treatment; examinations in the 9th and 12th
months were planned. Qualitative and quantitative blinded assessments were performed. There were seven patients who
received active treatment and six who received placebo. Statistical analysis was performed by the Wilcoxon test. A
decrease in the size and number of lesions was observed on MRI in five patients (71%) in the treatment group, and in
two (33%) of the placebo group at 3-month follow-up. At 6 months follow-up MRI, a decrease in the amount of lesions
was observed in all patients treated with i.v. IgG, and in two (33%) of the placebo group; four patients (66%) receiving
placebo showed an increase. Quantitative analysis showed a statistically significant decrease in the volume of lesions in
Afssaps – décembre 2010 30

treatment group at both 3 and 6 month follow-up. There was no statistically significant change in the placebo group,
Clinical Trial Randomized, Controlled Trial.
Haas J, Maas-Enriquez M, Hartung HP. Intravenous immunoglobulins in the treatment of relapsing remitting multiple
sclerosis--results of a retrospective multicenter observational study over five years. Mult Scler. 2005 Oct;11(5):562-7.
Use of intravenous immunoglobulins (IVIG) has been recommended for treatment of RRMS if first line therapy with betainterferon
or glatiramer acetate is not tolerated, or if contraindications exist. This consensus recommendation is based on
the demonstration of efficacy and tolerability of IVIG in four randomized controlled trials (RCTs). The impact of nonrandomized
observational trials on evidence-based recommendations for treatment is still under discussion. In order to
evaluate the transferability of study results derived from RCTs into a routine practice setting, we carried out a
retrospective data analysis on patients with RRMS who had been treated with IVIG during the last five years. Data sets
from 308 out of 1122 screened patients were available for analysis. Treatment with IVIG resulted in a 69% reduction of
the mean annual relapse rate (ARR) (calculated over two years) from 1.74+/-1.15 before IVIG treatment to 0.53+/-0.61
after start of IVIG treatment. Mean expanded disability status scale (EDSS) values remained stable throughout the
observation period. The results of this observational study were similar to the results of previous RCTs with IVIG.
Soelberg Sorensen P. Intravenous polyclonal human immunoglobulins in multiple sclerosis.
Neurodegener Dis. 2008;5(1):8-15.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is an established therapy for demyelinating diseases of the peripheral nervous
system. IVIG exerts a number of effects that may be beneficial in multiple sclerosis (MS). Four double-blind IVIG trials
have been performed in relapsing-remitting MS. A meta-analysis of the four trials has shown that IVIG reduces the
relapse rate and, possibly, disease progression. In patients with a first episode of demyelinating disease, IVIG delays the
time to the second relapse and thereby to the diagnosis of definite MS. In patients with an acute MS relapse, IVIG as
add-on therapy to methylprednisolone does not make remission of symptoms faster or more complete. IVIG does not
seem to be of any benefit to chronic visual or motor symptoms in MS. In secondary progressive MS, IVIG has not shown
any effect on disease progression, relapses or new magnetic resonance imaging lesions. Experimental studies in the MS
model experimental autoimmune encephalomyelitis in rats demonstrate that IVIG has to be administered at the time of
induction of a relapse in order to be effective. In conclusion, IVIG can be considered as a second-line treatment to
approved therapies for relapsing-remitting MS, but the ideal dosage of IVIG still needs to be determined. In order to be a
first-line treatment for MS, the beneficial effect should be confirmed in a large-scale placebo-controlled survey, or in a
study comparing the effect with approved therapies for relapsing-remitting MS using appropriate clinical and magnetic
resonance imaging outcome measures.
Dudesek A, Zettl UK. Intravenous immunoglobulins as therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis.
J Neurol. 2006 Sep;253 Suppl 5:V50-8.
Treatment of neurological disorders with intravenous immunoglobulin (IVIG) is an increasing feature of practice for an
expanding range of indications. This article reviews the current literature regarding the role of IVIG treatment in multiple
sclerosis (MS) and summarizes recommendations for the use of IVIG in different courses and clinical subsets of the
disease.Principally based on the results of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials (RCTs) and a
corresponding meta-analysis, the amount of evidence for the efficacy of IVIG treatment is currently most convincing for
the relapsing-remitting course of MS (RRMS); nevertheless, it lags clearly behind that for beta interferon due to smaller
study sizes, partial deficits in study design and not established optimal dosage. This prompted the basis for a consensus
statement in some countries to recommend IVIG as second-line treatment in RRMS, when other licensed therapies (i. e.,
beta interferon, glatiramer acetate) are individually not tolerated due to side effects or concomitant disease. Recent
evidence indicates that IVIG is also effective in clinically isolated syndrome (CIS) and should be considered as a
therapeutic option, particularly when licensed immunotherapy can not be offered. During an acute relapse additional IVIG
administration to established steroid treatment showed no benefit. Despite promising experimental data on promotion of
remyelination, fixed chronic deficits were not reversed or improved by long-term IVIG treatment either. Currently there is
no indication for IVIG treatment in the chronic progressive disease stages, since a large and well-designed RCT failed to
show any beneficial effect in patients with secondary progressive MS (SPMS) and data derived from primary progressive
MS (PPMS) are still pending. However, preliminary results of a so far unpublished RCT including patients with PPMS
and SPMS suggest a strong trend towards a beneficial effect in PPMS. So far, IVIG is the only therapy investigated for
reducing postpartum relapses, whereas immunomodulatory drugs are contraindicated during pregnancy and lactation
period. Data evaluating the peripartal use of IVIG along with the positive results of the trials in RRMS justify postpartal
Afssaps – décembre 2010 31

IVIG treatment particularly for mothers, who choose to breastfeed, under consideration of the recommendations specified
for the relapsing-remitting disease course. As recently shown IVIG administration right from the early weeks of
pregnancy appears to be a promising strategy, but cannot be recommended from the viewpoint of evidence-based
medicine.
Achiron A, Miron S. Intravenous immunoglobulin and multiple sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2005 Dec;29(3):247-
54.
Intravenous immunoglobulin (IVIg) has been used as an immunomodulatory therapy for the treatment of multiple
sclerosis (MS). In the current review, we summarize the up-to-date data related to IVIg clinical trials in MS, and the
suggested mechanisms of action by which IVIg modulates the relevant immunological pathways impaired in MS.
Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin: review of clinical trials. Sorensen PS. Neurol Sci. 2003
Oct;24 Suppl 4:S227-30.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is an established therapy for a number of neuroimmune disorders, including Guillain-
Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. IVIG exerts a number of effects that may be
beneficial in multiple sclerosis (MS): reduction of inflammation, inhibition of macrophages, and promotion of
remyelination. Four double-blind trials have been performed of IVIG in relapsing-remitting MS. A meta-analysis of the
four trials has shown that IVIG reduces the relapse rate, new MRI lesions, and disease progression. IVIG does not seem
to be of any benefit in chronic visual or motor symptoms in MS. In secondary progressive MS, IVIG has not shown effect
on disease progression, relapses or new MRI lesions. In conclusion, IVIG is an alternative second-line treatment to
approved therapies in relapsing-remitting MS, but the ideal dosage of IVIG still needs to be determined.
Strasser-Fuchs S, Fazekas F, Deisenhammer F, Nahler G, Mamoli B.The Austrian Immunoglobulin in MS (AIMS) study:
final analysis. Mult Scler. 2000 Oct;6 Suppl 2:S9-13.
From observational studies and positive experience in other autoimmune disorders it has been speculated that
intravenous immunoglobulin (IVIG) may be effective for the interval treatment of MS. The Austrian Immunoglobulin in
Multiple Sclerosis (AIMS) study was the first to test this assumption in a randomized, double-blind, placebo controlled
trial of 148 patients with relapsing remitting MS. IVIG given monthly at a dosage of 0. 15-0.2 g/kg bodyweight over 2
years was associated with a significantly more favourable course of disability as measured by the EDSS (- 0.23 vs 0.12;
P=0.008) and caused a significant reduction of the frequency of relapses (0.52 vs 1.26; P=0.011). Beneficial effects on
these outcome measures were already seen within 6 months of treatment and did not appear to depend on the severity
of baseline disability. IVIG treatment also had a positive effect on daily and social living according to patient' self rating
on the Incapacity Status and Environmental Status Scales and was associated with a lower, though not significantly
different number of hospital admissions and days spent in hospital. These data support IVIG as an alternative treatment
option for relapsing-remitting MS and encourage further studies to clarify the optimal usage of this substance for this
indication.
En post-partum
Achiron A, Kishner I, Dolev M, Stern Y, Dulitzky M, Schiff E, Achiron R.Effect of intravenous immunoglobulin treatment
on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol. 2004 Sep;251(9):1133-7.
Acute exacerbations may complicate the course of pregnancy and the postpartum period in patients with relapsingremitting
multiple sclerosis (RRMS). To evaluate relapse rate and the effect of immunomodulatory treatment with
intravenous immunoglobulin (IVIg) during pregnancy and the postpartum period we retrospectively analysed the data of
108 pregnant RRMS patients. Group I patients were not treated, Group II patients were treated with IVIg 0.4 g/kg body
weight/day for 5 consecutive days within the first week after delivery with additional booster doses of 0.4 g/kg body
weight/day at 6 and 12 weeks postpartum (defined as 12 weeks after labor), and Group III patients were treated
continuously with IVIg during gestation and the postpartum period (0.4 g/kg body weight/day for 5 consecutive days
within the 6-8 weeks of gestation with additional booster doses of 0.4 g/kg body weight/day once every 6 weeks until 12
weeks postpartum). All patients underwent antenatal care and fetal ultrasonographic surveillance examinations. Relapse
rate per woman per year during the pregnancy and the postpartum period as well as neonatal outcome data and IVIg
related adverse events were analysed.Relapse rate per woman per year for patients treated with IVIg for the whole
pregnancy and postpartum period (Group III, N = 28) compared with the untreated Group I patients (N = 39) were as
follows: first trimester 0.43 vs. 0.72, second trimester 0.15 vs. 0.61, third trimester 0.0 vs. 0.41, and postpartum period
0.28 vs.1.33 (p < 0.05). Patients treated with IVIg only during the postpartum period (Group II, N = 41) also showed a
decrease in relapse rate compared with untreated Group I patients, 0.58 vs. 1.33 (p = 0.012). The mean maternal age,
Afssaps – décembre 2010 32

disease duration, gestational age at delivery and fetal delivery weight did not significantly differ between the three
groups. Mode of delivery, obstetrical complications, the use of epidural analgesia and breast-feeding, did not affect
postpartum relapse rate. No severe adverse events were associated with IVIg treatment either during the pregnancy or
postpartum period for the patients and newborns.We conclude that in RRMS patients IVIg treatment could be considered
as an optional treatment to reduce the incidence of pregnancy and postpartum-related relapses. Further randomized
double-blind studies are needed to confirm our findings.
Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis.
Mult Scler. 2007 Aug;13(7):900-8.
Untreated patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) have an elevated risk of exacerbation in the first 3
months postpartum. Pregnant patients (n =173) with RRMS and with at least one relapse in the two years before
pregnancy were enrolled in this multinational, multicentre, randomized double-blind clinical trial investigating different
doses of intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment in the 6 months postpartum. Group I (unloaded) received 150
mg/kg body weight (BW) IVIG on Day 1, then placebo infusions on Day 2 and Day 3. Group II (loaded) received 450, 300
and 150 mg/kg BW on Days 1, 2 and 3 respectively. Both groups then received 150 mg/kg BW five times in four-weekly
intervals. The ratio of patients remaining relapse-free during the first 3 months postpartum did not differ significantly
between both groups (81.5% in Group II versus 75.6% in Group I). The ratio of relapse-free patients was independent of
dosage in the subgroup of patients breastfeeding for at least 3 months (89% in Group I versus 90% in Group II). The
mean annualized relapse rate (ARR) after pregnancy did not show an increased risk for exacerbation, but returned to
prepregnancy level within 3 months independent of dosage. The treatment was well tolerated.
Orvieto R, Achiron R, Rotstein Z, Noy S, Bar-Hava I, Achiron A. Pregnancy and multiple sclerosis: a 2-year experience.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999 Feb;82(2):191-4.
OBJECTIVE: To present our experience with management of parturients with multiple sclerosis and to examine the role
of intravenous immunoglobulin (IVIg) in the prevention of postpartum exacerbations of the disease. METHODS: Fifteen
patients with multiple sclerosis with a relapsing-remitting course were followed during pregnancy and 6 months
postpartum. To prevent postpartum exacerbations, 14 of the patients had received IVIg after delivery. RESULTS: None
of the patients who received postpartum IVIg relapsed during the 6 months after delivery. None of the observed obstetric
complications nor the operative deliveries could be related to the coexistence of multiple sclerosis. CONCLUSION:
Postpartum IVIg treatment is beneficial in preventing acute childbirth-associated exacerbations in patients with relapsingremitting
multiple sclerosis. Furthermore, this disease does not seem to increase obstetric complications.
Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple
sclerosis: a pilot study.
Achiron A, Rotstein Z, Noy S, Mashiach S, Dulitzky M, Achiron R. J Neurol. 1996 Jan;243(1):25-8
Acute exacerbations frequently occur after childbirth in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS). The
present pilot study was initiated in an attempt to reduce the number of childbirth-associated acute exacerbations in the
postpartum period. We treated nine MS patients with a history of 12 childbirth-associated acute exacerbations that had
occurred 2-9 weeks after previous deliveries. The patients were administered intravenous immunoglobulin (IVIg) at a
dose of 0.4 g/kg per day for 5 consecutive days during the 1st week after childbirth and at 6 and 12 weeks thereafter.
None of the treated patients relapsed during the 6-month period after delivery. However, three patients had a remote
relapse, two at 8 months and one at 10 months after childbirth, but these probably represented the natural course of
disease and were not associated with childbirth. We conclude that IVIg treatment may prevent acute childbirthassociated
exacerbations in relapsing-remitting MS patients.
Afssaps – décembre 2010 33

• Erythroblastopénie auto-immune
L’érythroblastopénie auto-immune est une maladie rare définie par la disparition de la lignée érythroblastique
dans la moelle osseuse, sans anomalie des autres lignées. Sa traduction clinique est une anémie
normochrome normocytaire d'aggravation progressive avec réticulocytopénie profonde, sans hémorragie,
hémolyse ou carence.
Il n’y a pas de données suffisantes pour évaluer le bénéfice/risque des IgIV dans cette pathologie.
Effet des IgIV dans les érythroblastopénies autoimmunes
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Charles
(1996)
Clauvel
(1983)
Ballester
(1992)
Ouverte
N = 37
4/37 ont reçu
des IgIV
IgIV :
?
N = 4 IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 5 j
n = 2
(Sandoglobuline®)
n = 2
(Veinoglobuline®)
N = 3 IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 5 j
3 ans Amélioration de l’état clinique et des constantes
biologiques
Sur les 4 patients traités par IgIV : 4 décès
. 1décès (IM) au bout de 9 mois
. 1 CR sur 2 ans puis rechute 1 an après, Leucémie LGL
. 1 décès par BPCO
. 1 lymphome à 2 ans et décès
2/4 (Sandoglobuline®) :
↑ réticulocytes : 10 %
↑ érythroblastes : 30-40 %
↑ [Hb] : 12-14 g/dL
1/2 : rechute puis 2ème cure d’IgIV (Veinoglobuline®) et
échec.
1/3 : échec
2/3 : réticulocytose modérée suivie par une ↑ stable de
[Hb]
IM : infarctus du myocarde CR : complète rémission LGL : large granular lymphocytic
BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive
Bibliographie
1. Charles RJ, Sabo KM, Kidd PG, Abkowitz JL.The pathophysiology of pure red cell aplasia: implications for therapy. Blood. 1996 Jun
1;87(11):4831-8.
2. Clauvel JP, Vainchenker W, Herrera A, Dellagi K, Vinci G, Tabilio A, Lacombe C.Treatment of pure red cell aplasia by high dose
intravenous immunoglobulins. Br J Haematol. 1983 Oct;55(2):380-2.
3. Ballester OF, Saba HI, Moscinski LC, Nelson R, Foulis P. Pure red cell aplasia: treatment with intravenous immunoglobulin
concentrate. Semin Hematol. 1992 Jul;29(3 Suppl 2):106-8.
Résumés-abstracts
Charles RJ, Sabo KM, Kidd PG, Abkowitz JL. The pathophysiology of pure red cell aplasia: implications for therapy.
Blood. 1996 Jun 1;87(11):4831-8.
To determine the utility of marrow culture in defining the natural history and therapeutic response of pure red cell aplasia
we have studied 37 patients. Patients were evaluated at the University of Washington before specific therapies (n = 21)
or at the time of treatment failure in = 16). Evaluation included a medical and drug exposure history, a physical
examination, a chest x-ray or computed tomography to rule out thymoma, lymphocyte immunophenotype studies, antinuclear
antibody and rheumatoid factor determinations, marrow cytogenetics, and marrow progenitor cell cultures.
Retrospective Southern analyses to detect human parvovirus B19 was performed in the 27 patients for whom sera was
stored. Clinical follow-up was obtained to document therapeutic responses. Normal burst forming unit-erythroid (BFU-E)
growth (>30 bursts/10(5) marrow mononuclear cells [MMNC]) in culture proved an outstanding predictor of clinical
Afssaps – décembre 2010 34

esponse, as 27 of 29 individuals with normal frequencies of erythroid bursts in culture responded to immunomodulating
therapies (sensitivity 96%, specificity 78%, predictive value 93%, P = .0001 with two-tailed chi square analysis). Overall,
28 patients responded to either immunomodulating therapies or drug withdrawal. Twenty-four patients obtained a normal
hematocrit (complete response [CR] and 4 additional patients became transfusion independent (partial response).
Although responding patients often required several therapies, 20 of 24 (83%) patients who obtained a CR have
sustained a normal hematocrit without maintenance therapy at the time of last follow-up (median 5 years). In contrast, of
8 patients with poor in vitro BFU-E growth (

• Anémie hémolytique auto-immune
L’anémie hémolytique auto-immune est la plus fréquente des anémies hémolytiques. Les hématies sont
détruites par des auto-anticorps anti-érythrocytaires spécifiques dirigés contre des déterminants
antigéniques des groupes sanguins érythrocytaires.
Il existe deux types d'anémie hémolytique auto-immune : celles à auto-anticorps chauds et celles à autoanticorps
froids, selon que la température optimale d'activité des anticorps est de 37 °C ou 4 °C. Cette
distinction est importante, car le traitement varie d'une forme à l'autre.
- Les auto-anticorps chauds touchent surtout les adultes et provoquent une anémie hémolytique chronique,
parfois sévère. Elle représente 80 % des anémies hémolytiques auto-immunes. Dans la moitié des cas, elle
peut être déclenchée par certains médicaments (alpha-méthyldopa, L-dopa) ou certaines maladies (tumeur
ovarienne, syndrome lymphoprolifératif, etc.).
- Les auto-anticorps froids sont associés à des épisodes aigus de destruction de globules rouges causés par
le froid. Dans 30 % des cas, il s’agit d’une réaction auto-immune secondaire à une infection virale ou à un
mycoplasme.
Les données publiées sont insuffisantes pour établir le bénéfice/risque du traitement des AHAI par les IgIV,
notamment chez les adultes.
Effet des IgIV dans les anémies hémolytiques auto-immunes
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Flores
(1993)
Blouin
(2005)
Besa
(1988)
Majer
(1988)
Ouverte
N = 73
Une étude pilote
multicentrique
N = 37 (32 adultes + 5
enfants)
Résultats combinés à
ceux d’études publiées
N = 36 (30 adultes + 6
enfants)
Rétrospective
N = 36 enfants avec
un syndrome de
Evans : PTI + AHAI
. AHAI (1 er épisode) :
n =10 enfants
. PTAI (1 er épisode) :
n = 14
. AHAI + PTI :
n = 12
Ouverte
N = 7
AHAI associée à un
syndrome
lymphoprolifératif
Ouverte
N = 2
AHAI
Etude pilote:
-0,5 g /kg /j pdt 5-7 j
-ou 1 g/kg /j pdt 5-7 j
Etudes publiées :
0,4 à 2 g /kg /j pdt 2-
5j (en majorité 0,4
ou 0,5 g /kg /j pdt 5j)
. Corticoïdes : 35/36
. IgIV : 32/36
.Imunosuppresseurs
: 14/36
. Splénectomie :
9/36
. AC monoclonal
anti -CD 20 : 6/36
IgIV :
0.4g/kg/j : 5 doses
puis tous les 3-4
sem
IgIV :
0.5g/kg/j pdt 5 j
1 mois à 22
ans
Taux global de réponse : 39,7 % (29 /73)
Réponse de type I : ↑ [Hb] ≥ 2 g /100 ml dans les 10 j
suivant le début du ttt
40 ,3 % (25 /62)
Réponse de type II : idem type I + obtention d’[Hb] ≥ 10
g /100 ml
14,8 % (9 /61)
-Taux de réponse enfants (54,5 %) et adultes (37 %) :
NS
-Persistance de l’↑ d’[Hb] ≥ 3 sem dans la plupart des
cas
- variables corrélées (p < 0,005) à la réponse aux IgIV :
existence d’1 hépatomégalie et taux bas d’[Hb] (6-7 g
/100ml) avant traitement
Taux d’[Hb] :
. RC : taux d’[HB] < 11g/dl
. RP : taux d’[Hb] entre 8 et 11 g/dl
. réfractaires : pas de réponse
Enfants vivants : 33/36
Les enfants ayant un faible taux sérique d’Ig sont plus
résistants aux traitements par corticoïdes et IgIV
(p = 0.03)
4 ans Hématocrite stabilisée pdt 3 sem par une dose d’IgIV
IgIV + corticostéroïdes :
↑ plus rapide de [Ht]
6/7 n’ont pas eu d’épisode d’AHAI entre 6 mois et 4 ans
Plaquettes
[Hb]
1 / 2 : AHAI + PTI :
↑ plaquettes mais pas [Hb]
Afssaps – décembre 2010 36

Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Argiolu
(1990)
Bussel
(1986)
Mitchell
(1987)
Ouverte
N = 4
AHAI + thalassémie
majeure
N = 4
Age au moment du
diagnostic :
- patient : 1 6 mois
- patient 2 : 2,5 ans
- patient 3 : 27 ans
- patient 4 : 1 an.
N = 4 patients
résistants aux
corticoïdes
Age : 20 à 59 ans
IgIV
3/ 4 : 2 g/kg
1/ 4 : 2.5-5 g/kg
Ttt d’attaque :
1 g /kg pdt 5 j (ou 7 j
patient 3)
Ttt d’entretien :
1 g /kg
1/2 : AHAI + synd lymphoprolifératif :
↑ rapide de [Hb]
Normalisation de la consommation en composants du
sang
[Hb]
Réponse persistante dans 2 cas.
Réponse transitoire dans 1 cas.
Echec dans 1 cas.
Patient 1 : A J8 ↑ [Hb] de 7,8 à 9,1 g /100 ml. Après
diminution des corticoïdes puis arrêt et ttt d’entretien
IgIV 2x/sem pdt 3 mois : [Hb] = 12 g /100 ml.
Rechute après environ 3 mois. TT d’IgIV seules (4
cures) : ↑ [Hb] de 8,5 à 12,5. 3 cures supplémentaires
sur 1 mois. 6 mois après arrêt : [Hb] > 12 g /100 ml.
Patient 2 : Après ttt d’attaque + 1 cure supplémentaire :
[Hb] inchangé à 7 g /100 ml. Puis chute [Hb] à 5,5 10 j.
Reprise ttt d’attaque + ttt d’entretien 2 fois /sem :
réponse rapide. A 18 mois après fin tt : [Hb] > 12 g /100
ml.
Patient 3 : ↑ [Hb] de 4,7 à 7,4 après ttt d’attaque puis
chute à 4,7. Reprise 4 g /kg IgIV sur 3 j + augmentation
corticoïdes : [Hb] à 6,9. Chute [Hb] de nouveau (à 4,8)
malgré 2 g /kg IgIV.
Patient 4 : aucune ↑ d’[Hb] après ttt d’attaque pdt 5 j + 4
cures supplémentaires 1j /2.
0,2 à 0,4 g /j pdt 5 j Réponse :
- ↑ ou stabilisation d’[Hb]
- ↓ [Hb] et LDH
- ↑ durée de vie des GR (méthode 51 Cr)
Wonderge
m
(2006)
Hilgartner
(1987)
N = 1
AHAI
mixte
compliquant un LED
N = 4
< 2 ans au moment du
diagnostic
Réponse chez 3 patients sur 4, temporaire dans 2 cas :
Patient 1 : ↑ [Hb] de 5 à 9,5 5 j après IgIV permettant
une splénectomie sans transfusion.
Patient 2 : ↑ progressive d’[Hb]. Rémission durant 2
ans.
Patient 3 : [Hb] maintenue pdt les 5 j d’IgIV. Reprise de
l’hémolyse à l’arrêt du ttt.
? Persistance de l’hémolyse malgré de fortes doses de
corticoïdes. Chute de l’[Hb] de 11,1 g /100 ml après
transfusion à 6,4 30j après.
Injection d’IgIV a permis d’éviter la splénectomie.
Stabilisation du taux d’[Hb] puis remontée à 13 g /100
ml.
1 g /kg pdt 5 à 7 j Patient 1 : Augmentation du taux d’[Hb]
2 ans
après fin
traitement
Réponse chez 3 patients sur 4, dont 2 réponses
persistantes permettant l’arrêt des corticoïdes.
Patient 1 : ttt d’attaque (après absence de réponse aux
corticoïdes et faibles doses d’IgIV) : stabilisation [Hb].
Rechute traitée par 1 cure mensuelle d’IgIV pdt 3 mois.
Deux ans après fin ttt : [Hb] = 12,5 g /100 ml
Patient 2 : 3 ème épisode d’anémie traitée par IgIV (car
effets indésirables majeurs des corticoïdes). Stabilisation
[Hb] pdt 10 j. Puis diminution [Hb] après 2 sem. Réponse
rapide après 2 ème cure d’IgIV + ttt d’entretien à 1-2 g /kg
/sem pdt 2 sem.
Patient 3 : pas de réponse après corticoïdes et
splénectomie. Après IgIV, ↑ [Hb] de 4,7 à 7 g /100ml et
du % de réticulocytes de 2 à 10. Nouvelle cure d’IgIV
Afssaps – décembre 2010 37

Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Richmond
(1987)
Salama
(1984)
N = 1 1 ère cure : 0,4 g /kg /j
pdt 5j
2 ème cure : 1 g /kg /j
pdt 5j
3 ème cure :
N = 3
Patients avec une
AHAI à AC chauds
IgIV forte dose
Hb = hémoglobine IRA : insuffisance rénale aiguë ttt = traitement
LED = lupus erythémateux disséminé AHAI : anémie hémolytique autoimmune
après chute du % de réticulocytes : réponse idem. Arrêt
du traitement après rechute d’hépatite chronique.
Taux d’[Hb] :
-Stabilisation d’[Hb] durant les 5 1ers j de ttt. Puis chute.
-Stabilisation d’[Hb] pdt la 2 ème cure puis ↑ avec un max
2 j après fin 2 ème cure. Puis chute rapide d’[Hb].
-Pas de réponse pdt la 3 ème cure avec diminution
progressive de l’[Hb] pdt tt malgré ↓ des doses à 0,4 g
/kg.
-↑ [Hb] dans les 72h suivant l’arrêt du ttt
Pas d’efficacité
Bibliographie
1. Flores G, Cunningham-Rundles C, Newland AC, Bussel JB. Efficacy of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune
hemolytic anemia: results in 73 patients. Am J Hematol. 1993 Dec;44(4):237-42.
2. Blouin P, Auvrignon A, Pagnier A, Thuret I, Antoni G, Bader-Meunier B, Le Deist F, Chastagner P, Aladjidi N, Pellier I, Bertrand Y,
Behar C, Landmann-Parker J, Leverger G, Perel Y. Evans' syndrome: a retrospective study from the ship (French Society of Pediatric
Hematology and Immunology) (36 cases). Arch Pediatr. 2005 Nov;12(11):1600-7.
3. Besa EC. Rapid transient reversal of anemia and long-term effects of maintenance intravenous immunoglobulin for autoimmune
hemolytic anemia in patients with lymphoproliferative disorders. Am J Med. 1988 Apr;84(4):691-8
4. Majer RV, Hyde RD. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune haemolytic anaemia.
Clin Lab Haematol. 1988;10(4):391-5.
5. Argiolu F, Diana G, Arnone M, Batzella MG, Piras P, Cao A.High-dose intravenous immunoglobulin in the management of
autoimmune hemolytic anemia complicating thalassemia major. Acta Haematol. 1990;83(2):65-8.
6. Bussel JB, Cunningham-Rundles C, Abraham C. Intravenous treatment of autoimmune hemolytic anemia with very high dose
gammaglobulin. Vox Sang. 1986;51(4):264-9.
7. Mitchell CA, Van der Weyden MB, Firkin BG. High dose intravenous gammaglobulin in Coombs positive hemolytic anemia.
Aust N Z J Med. 1987 Jun;17(3):290-4.
8. Hilgartner MW, Bussel J.Use of intravenous gamma globulin for the treatment of autoimmune neutropenia of childhood and
autoimmune hemolytic anemia. Am J Med. 1987 Oct 23;83(4A):25-9
9. Richmond GW, Ray I, Korenblitt A. Initial stabilization preceding enhanced hemolysis in autoimmune hemolytic anemia treated with
intravenous gammaglobulin. J Pediatr. 1987 Jun;110(6):917-9 : No abstarct available
10. Salama A, Mahn I, Neuzner J, Graubner M, Mueller-Eckhardt C. IgG therapy in autoimmune haemolytic anaemia of warm type. Blut.
1984 Jun;48(6):391-2.
11. King KE. Review: pharmacologic treatment of warm autoimmune hemolytic anemia.Immunohematol. 2007;23(3):120-9. No abstract
available
12. Macintyre EA, Linch DC, Macey MG, Newland AC. Successful response to intravenous immunoglobulin in autoimmune haemolytic
anaemia. Br J Haematol. 1985 Jun;60(2):387-8. No abstract available
13. Oda H, Honda A, Sugita K, Nakamura A, Nakajima H. High-dose intravenous intact IgG infusion in refractory autoimmune hemolytic
anemia (Evans syndrome). J Pediatr. 1985 Nov;107(5):744-6. No abstract available.
14. Bolis S, Marozzi A, Rossini F, Casaroli I, Pogliani EM, Corneo G. High dose intravenous immunoglobulin (IVIgG) in Evans'
syndrome.Allergol Immunopathol (Madr). 1991 Sep-Oct;19(5):186. No abstract available.
Afssaps – décembre 2010 38

Résumés-abstracts
Flores G, Cunningham-Rundles C, Newland AC, Bussel JB. Efficacy of intravenous immunoglobulin in the treatment of
autoimmune hemolytic anemia: results in 73 patients. Am J Hematol. 1993 Dec;44(4):237-42.
To determine whether warm-antibody autoimmune hemolytic anemia (AIHA) responds to treatment with intravenous
gammaglobulin (IVGG), we conducted separate pilot studies at three institutions enrolling a total of 37 patients. We
combined these results with a review of 36 cases of AIHA treated with IVGG reported in the literature. Sixteen clinical
variables were examined to determine associations with response to IVGG. Overall, 29 of 73 patients (39.7%) responded
to IVGG therapy. Two variables were strongly related to a good response to IVIG: the presence of hepatomegaly (with
and without splenomegaly) and a low pre-treatment hemoglobin. A trend towards a better response was observed in the
11 children. Overall, IVGG provided acute benefit in only 1/3 of patients and therefore cannot be recommended as
standard therapy for AIHA. It may, however, be useful as adjunctive treatment in selected cases, such as in those with a
pre-treatment hemoglobin < 6-7 gm/dl or those with hepatomegaly, and in clinical settings where the toxicity of other
treatments may be an important consideration.
Blouin P, Auvrignon A, Pagnier A, Thuret I, Antoni G, Bader-Meunier B, Le Deist F, Chastagner P, Aladjidi N, Pellier I,
Bertrand Y, Behar C, Landmann-Parker J, Leverger G, Perel Y.Evans' syndrome: a retrospective study from the ship
(French Society of Pediatric Hematology and Immunology) (36 cases) Arch Pediatr. 2005 Nov;12(11):1600-7.
Evans' Syndrome (ES) is defined as the combination of immune thrombocytopenia (ITP) and autoimmune haemolytic
anemia (AIHA), in the absence of any known underlying etiology. Pathophysiology, epidemiology and outcome remain
unclear. POPULATION: Thirty-six children (20 male, 16 female), who were diagnosed in the SHIP french centres
(Société d'hématologie et d'immunologie pédiatrique) between 1990 and 2002 with ES, were included in this
retrospective study. RESULTS: Median age at diagnosis was 4 years. In 21 children, ES occurred in the setting of
consanguinity, family history of autoimmune/inflammatory disease, associated autoimmune disorder or
immunoregulatory abnormalities (serum imunoglobulins, peripheral blood lymphocytes subsets, low level of the C3-C4
complement components, nuclear antibodies). Several successive treatments were used in this serie (median: 3, range:
0-10) including corticosteroid therapy (35/36), intravenous immunoglobulins (32/36), immunosuppressive agents (14/36),
splenectomy (9/36) and anti CD 20 monoclonal antibodies (6/36). Patients with a low level of serum immunoglobulins
were more often non-responders to corticosteroidtherapy/intravenous immunoglobulins and required more frequently
further therapy (P=0.03). Three patients died (intracranial bleeding, N=2, Guillain-Barre syndrome; N=1). CONCLUSION:
ES was a severe, life-threatening disease, requiring aggressive immunosuppressive therapy in as many as half the
patients. Our forthcoming study aims to (i) describe homogeneously-studied and prospectively-analysed cohort of
childhood ES, (ii) separate ES from specific immune deficiency (especially fas gene mutations), generalised
autoimmune/inflammatory disorders and genetic diseases, (iii) identify well-defined ES subsets, (iv) establish prognostic
factors and optimal treatment within these subsets.
Besa ECRapid transient reversal of anemia and long-term effects of maintenance intravenous immunoglobulin for
autoimmune hemolytic anemia in patients with lymphoproliferative disorders. . Am J Med. 1988 Apr;84(4):691-8
Seven patients with autoimmune hemolytic anemia (AIHA) associated with an underlying lymphoproliferative disorder
were treated with intravenous immunoglobulin. Five patients with chronic lymphocytic leukemia, a patient with Hodgkin's
lymphoma with severe AIHA associated with a "warm" IgG antibody, and a patient with non-Hodgkin's lymphoma with an
IgM "cold" antibody were treated with intravenous immunoglobulin G (0.4 g/kg) daily for five doses followed by
maintenance therapy every 21 to 28 days if evidence of recurrence was noted. Two additional patients with refractory
chronic lymphocytic leukemia and hypogammaglobulinemia were given maintenance therapy with intravenous
immunoglobulin G every 21 days for previously recurrent AIHA and infections. Hematocrit levels of patients with AIHA
stabilized followed by a gradual improvement at 21 days after intravenous immunoglobulin G infusion without steroids.
Treatment with steroids and intravenous immunoglobulin G resulted in faster and higher increments in hematocrit levels
in these patients. Other patients who had partial responses to steroids showed further improvement in their hematocrit
levels by the addition of intravenous immunoglobulin G. Another patient with a cold agglutinin disease was refractory to
intravenous immunoglobulin G therapy. Five patients with chronic lymphocytic leukemia and acute AIHA and two patients
with previous recurrences of AIHA required maintenance intravenous immunoglobulin G every 21 days. All seven
patients except one did not have any episodes of AIHA from six months to as long as four years while receiving the
three-week intravenous immunoglobulin G therapy. These observations indicate a role for intravenous immunoglobulin G
in the management of IgG-mediated but not IgM-associated autoimmune hemolysis in immunocompromised patients
with lymphoproliferative diseases.
Afssaps – décembre 2010 39

Majer RV, Hyde RD. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune haemolytic anaemia.
Clin Lab Haematol. 1988;10(4):391-5.
Conventional doses of intravenous immunoglobulin (i.v. Ig) (0.4 g/kg/day for 5 days) commonly produce a remission in
immune thrombocytopenia (ITP) but have only rarely been successful in autoimmune haemolytic anaemia (AIHA). There
are a few reports of higher doses of i.v. Ig being more effective in AIHA. We have treated two patients with AIHA with
high-dose i.v. Ig (0.5 g/kg/day for 5 days). In one patient with an associated ITP a prompt rise in platelet count but no
change in Hb concentration occurred. The second patient with AIHA associated with chronic lymphatic leukaemia
showed a prompt response, with a rise in Hb concentration and fall in plasma bilirubin. The poor response to i.v. Ig seen
in AIHA may be related to the expansion of the reticulo-endothelial system seen in AIHA but not ITP. Clearance of
antibody-coated red cells and platelets may occur at different rates and/or sites in the reticulo-endothelial system and this
may account for the differential response seen in case 1. Higher doses of i.v. Ig, in the range 0.5-1 g/kg/day for 5 days,
are required in AIHA, particularly if significant splenomegaly is present, and may be effective in refractory cases.
Argiolu F, Diana G, Arnone M, Batzella MG, Piras P, Cao A.High-dose intravenous immunoglobulin in the management
of autoimmune hemolytic anemia complicating thalassemia major. Acta Haematol. 1990;83(2):65-8.
Patients with thalassemia major due to red blood cell autoantibodies may develop an increase in transfusional blood
consumption. In this study we report the results of treatment with high intravenous immunoglobulin (Ig) in 4 patients who
developed an increase in blood consumption related to the presence of autoantibodies of defined or undefined
specificities. Three patients showed a normalization of the blood consumption. No adverse effects were detected. These
results indicate that high-dose intravenous Ig therapy is indicated in patients with thalassemia major manifesting an
increase in blood consumption following the development of red cell autoantibodies.
Bussel JB, Cunningham-Rundles C, Abraham C. Intravenous treatment of autoimmune hemolytic anemia with very high
dose gammaglobulin. Vox Sang. 1986;51(4):264-9.
Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) has been considered to be unresponsive to intravenous gammaglobulin (IVGG) at
the doses that are effective in immune thrombocytopenic purpura and autoimmune neutropenia (usually 2 g/kg total
dose). This study reports the use of a higher dose (5 g/kg total dose over 5 days) in four severe cases of AIHA which
resulted in a sustained remission in two patients, a transient response in the third, and a failure in the forth patient. These
data suggest that larger quantities of IVGG may be needed in this disease, possibly because the reticuloendothelial
system appears to be enlarged in AIHA patients.
Mitchell CA, Van der Weyden MB, Firkin BG.High dose intravenous gammaglobulin in Coombs positive hemolytic
anemia. Aust N Z J Med. 1987 Jun;17(3):290-4.
Four patients with warm type autoimmune hemolytic anemia who failed to respond to steroid therapy received high dose
intravenous gammaglobulin (0.2-0.4 g/kg daily) for five days. In one patient hemolysis occurred in association with non-
Hodgkin's lymphoma and in the others the cause of the hemolysis was not established; two patients had prior
splenectomy. A response to gammaglobulin therapy, demonstrable by a rise in or stabilisation of hemoglobin levels, a
decrease in elevated serum bilirubin and lactate dehydrogenase levels, or prolongation of a shortened red cell (51Cr)
survival, was observed in three patients. In two of these patients the effect of gammaglobulin therapy was temporary but
allowed for splenectomy to proceed in one patient, without blood transfusion. The third patient continued to improve after
cessation of gammaglobulin treatment. These findings suggest that high dose intravenous gammaglobulin may
temporarily ameliorate hemolysis in some individuals with warm type immune hemolytic anemia, and may be a useful
adjunct to steroids immediately before splenectomy.
Hilgartner MW, Bussel J. Use of intravenous gamma globulin for the treatment of autoimmune neutropenia of childhood
and autoimmune hemolytic anemia. Am J Med. 1987 Oct 23;83(4A):25-9.
Intravenous gamma globulin (IVIG) was used to treat autoimmune neutropenia of childhood and autoimmune hemolytic
anemia, two autoimmune disorders not previously treated with this modality. Six children younger than two years of age,
who presented with severe infections and persistent absolute neutrophil counts (300/mm3), were treated with 1 g of
gamma globulin per kilo body weight until counts reached more than 1,000/mm3. The average response occurred with a
dose of 3.0 g/kg within five to seven days and lasted an average of 14 days before counts decreased to baseline levels.
Four patients with autoimmune hemolytic anemia were also treated with IVIG, 1 g/kg for five to seven days (average
dose of 5 g/kg), for severe Coombs'-positive hemolytic anemia. Response of the hemolytic anemia to IVIG was excellent
in one patient and good in two patients. No response occurred in the fourth patient. Response was slower in these
patients than in patients treated for immune thrombocytopenic purpura (ITP). The average total amount of gamma
Afssaps – décembre 2010 40

globulin required for a response is markedly different: 1 g/kg for ITP, 3.0 g/kg for autoimmune neutropenia, and 5 g/kg for
hemolytic anemia. Possible mechanisms of action include blockade of reticuloendothelial system Fc receptors,
suppression of autoantibody production, and/or interference in the binding of autoantibodies to target cells.
Salama A, Mahn I, Neuzner J, Graubner M, Mueller-Eckhardt C. IgG therapy in autoimmune haemolytic anaemia of
warm type. Blut. 1984 Jun;48(6):391-2.
Three patients with autoimmune haemolytic anaemia of warm type were treated with high doses of intravenous
immunoglobulin (Sandoglobulin). The therapy was ineffective in all three cases. The possible reasons for this therapeutic
failure are discussed.
Afssaps – décembre 2010 41

• Avortements précoces récidivants en dehors du syndrome des
antiphospholipides et des FIV
Les fausses couches spontanées peuvent être primaires (sans enfant vivant déjà né) ou secondaires (avec
enfant vivant déjà né). Elles sont précoces si la mort embryonnaire intervient avant la douzième semaine
d'aménorrhée (cas le plus fréquent), au-delà on parle de fausses couches spontanées tardives, puis de mort
fœtale intra-utérine. On parle de maladie abortive (ou fausses couches spontanées à répétitions) après trois
accidents spontanés successifs chez la même femme, même en l'absence de changement de procréateur.
Cas général
On dispose d’une méta-analyse Cochrane de bonne qualité qui concerne 7 essais contre placebo ayant
inclus 303 patientes et qui ne suggère aucune efficacité des IgIV dans la prévention secondaire des
avortements précoces récidivants (OR=0.98 ; IC95% : 0.61-1.58), bien que l’intervalle de confiance soit
compatible avec une efficacité. Les autres études sont soit présentes dans la méta-analyse, soit non
randomisées.
Après FIV
Une méta-analyse de 3 essais montre une augmentation significative du nombre de naissance par rapport
au placebo lorsqu’on prend comme unité statistique la patiente. Cependant, le résultat devient moins
convainquant lorsqu’on tient compte du nombre d’embryons transplantés.
Effet des IgIV dans les avortements précoces récidivants
Auteurs Type d’étude Posologie Critères d’évaluation
Porter
(2006)
Hutton
(2006)
Daya
(1998)
Perino
(1997)
Christiansen
(1995)
Christiansen
(2002)
Cochrane
20 essais
Revue de 8 essais :
N = 442
Méta-analyse :
4 essais randomisés : IgIV versus
placebo
Comparative versus placebo
N = 46
Femmes ayant eu au moins 3
fausses-couches (causes autoimmunes
exclues)
Comparative versus placebo
N = 34 femmes ayant eu des
fausses-couches après une
naissance ou une fausse-couche
au bout du 2 ème trimestre de
grossesse
Comparative versus placebo
N = 58
au moins 4 fausses-couches
IgIV
% de bébés vivants : NS par rapport aux groupes
contrôles
IgIV :
25 g/j pdt 2j :
n = 22 à partir
S5-7 de
grossesse puis
une dose à S8
IgIV :
35 g pdt 2 sem
(S5-S6) puis 25 g
de S7 à S26 et 30
g de S28 à S34
IgIV :
n = 29
0.8 g/kg jusqu’à
S20 de grossesse
puis 1g/kg de S20
à S26
IgIV
% de naissance : NS versus placebo chez les
femmes ayant eu des fausses-couches
récidivantes primaires
% de naissance : S chez des femmes ayant eu
des fausses-couches secondaires
IgIV % de succès de grossesse :
. 2 études : NS
. 2 études : S mais en excluant les faussescouches
avec une cause évidente
% de grossesses : NS
. IgIV : 68%
. Pla : 79%
% de naissance : NS
. IgIV : 52.9%
. Pla : 29.4%
Dans le sous-groupe de femmes avec des
fausses-couches secondaires (n = 24) : NS
. IgIV : 64.2%
. Pla : 20%
% de naissance :
- IgIV : 50%
- Pla : 23 % : NS
Si on considère uniquement les femmes ayant eu
des fausses-couches secondaires : S
. IgIV : n = 58%
. Pla : n = 24 %
Afssaps – décembre 2010 42

Auteurs Type d’étude Posologie Critères d’évaluation
Carp
(2001)
Rétrospective
Comparative
N = 76
> 5 fausses-couches dues à une
immunisation des leucocytes
paternels ou exprimant des AC
anti-complément paternel
IgIV :
0.4g/kg pdt la
phase folliculaire
% de naissance :
49% versus 31% chez des contrôles
Groupe contrôle :
n = 74 femmes idem (base de
données)
Bibliographie
1. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage.Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr
19;(2):CD000112
2. Hutton B, Sharma R, Fergusson D, Tinmouth A, Hebert P, Jamieson J, Walker M. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of
recurrent miscarriage: a systematic review. BJOG. 2007 Feb;114(2):134-42.
3. Daya S, Gunby J, Clark DA. Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis.
Am J Reprod Immunol. 1998 Feb;39(2):69-76.
4. Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Rasmussen KL, Ingerslev HJ, Lauritsen JG, Grunnet N. Placebo-controlled trial of treatment
of unexplained secondary recurrent spontaneous abortions and recurrent late spontaneous abortions with i.v. immunoglobulin. Hum
Reprod. 1995 Oct;10(10):2690-5
5. Perino A, Vassiliadis A, Vucetich A, Colacurci N, Menato G, Cignitti M, Semprini AE. Short-term therapy for recurrent abortion using
intravenous immunoglobulins: results of a double-blind placebo-controlled Italian study.
Hum Reprod. 1997 Nov;12(11):2388-92
6. Carp HJ, Toder V, Gazit E, Ahiron R, Torchinski A, Mashiach S, Shoenfeld Y. Further experience with intravenous immunoglobulin in
women with recurrent miscarriage and a poor prognosis. Am J Reprod Immunol. 2001 Oct;46(4):268-73.
Résumés-abstracts
Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr
19;(2):CD000112
BACKGROUND: Because immunological aberrations might be the cause of miscarriage in some women, several
immunotherapies have been used to treat women with otherwise unexplained recurrent pregnancy loss. OBJECTIVES:
The objective of this review was to assess the effects of any immunotherapy, including paternal leukocyte immunization
and intravenous immune globulin on the live birth rate in women with previous unexplained recurrent miscarriages.
SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group Trials Register (December 2005),
the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2004, Issue 3), MEDLINE (1966 to September
2004) and EMBASE (1980 to September 2004). SELECTION CRITERIA: Randomized trials of immunotherapies used to
treat women with three or more prior miscarriages and no more than one live birth after, in whom all recognised nonimmunologic
causes of recurrent miscarriage had been ruled out and no simultaneous treatment was given. DATA
COLLECTION AND ANALYSIS: The review author and the two co-authors independently extracted data and assessed
study quality for all studies considered for this review. MAIN RESULTS: Twenty trials of high quality were included. The
various forms of immunotherapy did not show significant differences between treatment and control groups in terms of
subsequent live births: paternal cell immunization (12 trials, 641 women), Peto odds ratio (Peto OR) 1.23, 95%
confidence interval (CI) 0.89 to 1.70; third party donor cell immunization (three trials, 156 women), Peto OR 1.39, 95% CI
0.68 to 2.82; trophoblast membrane infusion (one trial, 37 women), Peto OR 0.40, 95% CI 0.11 to 1.45; intravenous
immune globulin, Peto OR 0.98, 95% CI 0.61 to 1.58. AUTHORS' CONCLUSIONS: Paternal cell immunization, third
party donor leukocytes, trophoblast membranes, and intravenous immune globulin provide no significant beneficial effect
over placebo in improving the live birth rate.
Afssaps – décembre 2010 43

Hutton B, Sharma R, Fergusson D, Tinmouth A, Hebert P, Jamieson J, Walker M. Use of intravenous immunoglobulin for
treatment of recurrent miscarriage: a systematic reviewBJOG. 2007 Feb;114(2):134-42.
BACKGROUND: Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a fractionated blood product whose off-label use for treating a
variety of conditions, including spontaneous recurrent miscarriage, has continued to grow in recent years. Its high costs
and short supply necessitate improved guidance on its appropriate applications. OBJECTIVE: We conducted a
systematic review of randomised controlled trials evaluating IVIG for treatment of spontaneous recurrent miscarriage.
SEARCH STRATEGY: A systematic search strategy was applied to Medline (1966 to June 2005) and the Cochrane
Register of Controlled Trials (June 2005). SELECTION CRITERIA: We included all randomised controlled trials
comparing all dosages of IVIG to placebo or an active control. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two investigators
independently extracted data using a standardised data collection form. Measures of effect were derived for each trial
independently, and studies were pooled based on clinical and methodologic appropriateness. MAIN RESULTS: We
identified eight trials involving 442 women that evaluated IVIG therapy used to treat recurrent miscarriage. Overall, IVIG
did not significantly increase the odds ratio (OR) of live birth when compared with placebo for treatment of recurrent
miscarriage (OR 1.28, 95% CI 0.78-2.10). There was, however, a significant increase in live births following IVIG use in
women with secondary recurrent miscarriage (OR 2.71, 95% CI 1.09-6.73), while those with primary miscarriage did not
experience the same benefit (OR 0.66, 95% CI 0.35-1.26). AUTHOR'S CONCLUSIONS: IVIG increased the rates of live
birth in secondary recurrent miscarriage, but there was insufficient evidence for its use in primary recurrent miscarriage.
Daya S, Gunby J, Clark DA. Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis.
Am J Reprod Immunol. 1998 Feb;39(2):69-76.
PROBLEM: Published randomized trials of the use of intravenous immunoglobulins (IVIG) as a treatment for recurrent
spontaneous abortion (RSA) have produced conflicting results. The purpose of this study was to conduct a systematic
review of the current evidence to evaluate the effectiveness of IVIG for RSA. METHOD OF STUDY: After a thorough
search of the literature, four randomized, double-blind trials comparing IVIG with placebo for treatment of RSA were
included in the meta-analysis. Live birth rates for each treatment group were extracted, and the overall odds ratio (OR)
and absolute treatment effect for IVIG were calculated. RESULTS: Two of the trials showed an increase in successful
pregnancy outcome with IVIG treatment and two did not. The overall OR was 1.48 (95% CI, 0.84-2.60) in favor of IVIG,
with an absolute treatment effect of 10.1% (95% CI, -4.8-24.6). Excluding pregnancy failures with an obvious cause
produced statistically significant results, but this approach may be subject to bias. CONCLUSION: This meta-analysis
suggests that IVIG may have a role in the treatment of recurrent abortion, but as yet no conclusive evidence is available.
Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Rasmussen KL, Ingerslev HJ, Lauritsen JG, Grunnet N.Placebo-controlled trial
of treatment of unexplained secondary recurrent spontaneous abortions and recurrent late spontaneous abortions with
i.v. immunoglobulin. Hum Reprod. 1995 Oct;10(10):2690-5
The aim of this trial was to investigate whether infusions of i.v. immunoglobulins (Ig) to women with secondary recurrent
spontaneous abortions and recurrent second trimester spontaneous abortions can increase the rate of successful
pregnancy. In a prospective, double-blind, placebo-controlled trial, infusions of i.v. Ig (Nordimmun) or placebo were given
during pregnancy to 34 women with a history of either unexplained recurrent spontaneous abortion subsequent to a birth
or including at least one second trimester miscarriage. The success rate was 52.9% in the i.v. Ig group compared with
29.4% in the placebo group (not significantly different, therapeutic gain 23.5%, 95% confidence interval -8.6 to 55.7%).
No changes in autoantibody concentrations or major lymphocyte subsets were induced by i.v. Ig treatment. In
conclusion, an expected 55% therapeutic gain of i.v. Ig in recurrent spontaneous abortion could not be confirmed using
the treatment regimen tested. However, to determine whether the trend of therapeutic gain of i.v. Ig in these women may
be statistically significant, a larger trial is in progress.
Christiansen OB, Pedersen B, Rosgaard A, Husth M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous
immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage: evidence for a therapeutic effect in women with secondary
recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2002 Mar;17(3):809-16
BACKGROUND: Previous trials of intravenous immunoglobulin (IvIg) treatment of women with recurrent miscarriage
(RM) have provided diverging results. This may be due to different inclusion criteria and suboptimal treatment protocols
in some trials. METHODS: According to a computer-generated list, 58 women with at least four unexplained miscarriages
were randomly assigned to receive infusions of high doses of IvIg or placebo starting as soon as the pregnancy test was
positive. RESULTS: In the intention-to-treat analysis, a 45% live birth rate was found in both allocation groups. In
patients with secondary RM, 50% in the treatment group and 23% in the placebo group had successful pregnancies (P =
not significant). When data from the present and a previous placebo-controlled trial of the same treatment were
combined, 15/26 (58%) of the patients with secondary RM in the treatment group versus 6/26 (24%) in the placebo group
had successful outcomes (P < 0.02). Only 7% of the karyotyped abortuses were abnormal. CONCLUSIONS: IvIg may
Afssaps – décembre 2010 44

improve pregnancy outcome in patients with secondary RM. A new placebo-controlled trial focusing on this subgroup
should be conducted to confirm the results.
Perino A, Vassiliadis A, Vucetich A, Colacurci N, Menato G, Cignitti M, Semprini AEShort-term therapy for recurrent
abortion using intravenous immunoglobulins: results of a double-blind placebo-controlled Italian study. . Hum Reprod.
1997 Nov;12(11):2388-92
It is still unclear whether i.v. immunoglobulins (Ig) can facilitate the reproductive prognosis of women who have suffered
recurrent pregnancy loss. We report the results of a multicentre placebo-controlled study on the effect of Ig
administration on pregnancy outcome in 46 women who had suffered at least three recurrent miscarriages. All were
screened to exclude chromosomal or Müllerian abnormalities, the presence of antinuclear antibodies, lupus
anticoagulant (LA) or elevated titres of anticardiolipin antibodies which may have revealed an underlying autoimmune
problem. To avoid a selection bias towards ongoing pregnancies, i.v. Ig or placebo were administered between weeks 5
and 7 of gestation for 2 consecutive days as soon as each woman knew she was pregnant and before embryonic heart
activity could be detected. A further infusion was administered at week 8 when ultrasonography confirmed an ongoing
embryonic development. In all, 68% of the women who received Ig went to term versus 79% of those who received a
placebo (not significant), with no significant differences in the pregnancy course or the perinatal outcome. These results
suggest either that women with recurrent miscarriages who have no recognized cause of pregnancy loss have a good
reproductive prognosis without any treatment or that the emotional care associated with the administration of a placebo
can indirectly facilitate the progression of pregnancy.
Carp HJ, Toder V, Gazit E, Ahiron R, Torchinski A, Mashiach S, Shoenfeld Y. Further experience with intravenous
immunoglobulin in women with recurrent miscarriage and a poor prognosis. Am J Reprod Immunol. 2001 Oct;46(4):268-
73.
PROBLEM: Women with three or more unexplained miscarriages have a 60% chance of a subsequent live birth.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) has not been conclusively shown to improve this prognosis. This study assessed the
effect of IVIG in patients expected to have a poor outcome if untreated, i.e. women with five or more abortions, who have
aborted after paternal leukocyte immunization or who continue to abort despite expressing anti-paternal complement
dependent antibody. METHODS: Seventy-six women received IVIG in a dose of 400 mg/kg body weight, in one day
(total 30-45 g) in the follicular phase of a cycle in which pregnancy was planned. A booster dose was administered when
pregnancy was diagnosed. Their results were compared to an untreated control group of 74 women. RESULTS: Thirtyfive
(49%) pregnancies in treated women have resulted in live births or passed their previous stages of abortion
compared to 23 (31%) in control patients (P = 0.04). CONCLUSIONS: These figures indicate that IVIG may prevent
further miscarriages in this poor prognosis population. These figures are especially significant considering the doubt
concerning the efficacy of IVIG in patients with three miscarriages and therefore a relatively good prognosis.
Afssaps – décembre 2010 45

• Syndrome d’activation macrophagique (SAM) secondaire à une pathologie
infectieuse et maladie de Still compliquée de SAM.
Le SAM est classé dans les désordres histiocytaires qui comprennent les maladies du macrophage. Deux
groupes de SAM sont individualisés : les SAM primaires ou génétiquement déterminés, rares chez l’adulte
dont le plus fréquent est la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale et les SAM secondaires ou
acquis concernant les enfants et les adultes compliquant de nombreuses pathologies : infections,
néoplasies, maladies inflammatoires ou auto-immunes systémiques. Le SAM, qu’il soit familial ou acquis, est
la résultante d’une réponse immune hautement stimulée mais inefficace, mettant parfois en jeu le pronostic
vital si elle n’est pas freinée par un traitement approprié.
Les traitements de référence sont la corticothérapie et la ciclosporine.
Pour évaluer l’effet des IgIV dans cette pathologie, on ne dispose que de quelques petites études non
contrôlées. Les situations cliniques sont extrêmement hétérogènes, de même que la prise en charge. Les
succès du traitement IgIV sont de fréquence insuffisante pour suggérer une efficacité.
Il est noté la grande difficulté de monter une étude randomisée chez l’adulte.
Effet des IgIV dans le syndrome d’activation macrophagique
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Veerakul
(2002)
Ningsanond
(2000)
Emmenegger
(2001)
Asci
(2006)
Larroche
(2000)
Chen
(1995)
Stephan
(2001)
Ouverte
N = 52 enfants dont
15 ont un SAM
secondaire à une
infection
Ouverte
N = 50 enfants âgés
de 2 mois à 14 ans.
Ouverte
N = 20
adultes avec un taux
de ferritine > 10 000
µg/L
Rétrospective
N=13
Gpe IgIV : n = 6
âge : 38.6 +/- 10 ans
HHS + greffe rénale
Rétrospective
SAM II
N=17 dont 9 de
causes infectieuse
Rétrospective
N=17
EBV ou HHV-6
Rétrospective
N = 24
IgIV
IgIV :
N = 8
- 0.5 g/kg/j pdt 5 j (4/8)
-2 g/kg pdt 1 j (4/8)
IgIV :
de 0.4 g/kg/j pdt 1 j à 1
g/Kg/j pdt 3 j
Nombre de décès : 1/ 15 décès
10 ans Nombre de survivants
15/50 : 30%
15/20 : amélioration partielle ou retardée
↓ taux sérique de ferritine
5/20 : pas d’amélioration
IgIV + Antibiotique >30 M - Gpe sans IgIV :
. guérisons : n = 2
. décès : n = 2 patients résistants aux ttt antibio
et dont l’HHS est liée à une inf (tuberculose &
CMV)
IgIV :
1.6 g/kg 1 à 2 cures de
1 à 6 j
+ corticoides
+ antiviraux
IgIV et/ou etoposide
. N = 9 : IgIV seules :
400 mg/kg / j pdt 5 j ou
1 g/kg/j pdt 2 j
. N = 15 : etoposide
7/15 : IgIV puis
etoposide ;
3/15 : IgIV + Etoposide
IgIV :
N = 4
8 mois
à 2ans
2/3
- Gpe avec IgIV :
. guérison : 4/6
Signes cliniques :
- Efficacité des IgIV > dans les SAM d’étiologie
infectieuse (78% vs 37.5% ; NS)
- Efficacité des IgIV pour les SAM toutes
causes confondues : 59 %
- Paramètres hépatiques et hématologiques
- IgIV seules :
2/9 : RC
5/9 : RP
2/9 : pas de réponse
- IgIV + Etoposide :
5/ 7 décès (gpe IgIV puis etoposide)
+ 2 /3 décès (grpe IgIV + etoposide)
survie de 8 patients dont 2 RC avec Etoposide
seule
Echec : 4/4
Afssaps – décembre 2010 46

Bibliographie
1. Veerakul G, Sanpakit K, Tanphaichitr VS, Mahasandana C, Jirarattanasopa N. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in
children: an analysis of etiology and outcome. J Med Assoc Thai. 2002 Aug;85 Suppl 2:S530-41.
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intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes.
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4.. Asci G, Toz H, Ozkahya M, Cagirgan S, Duman S, Sezis S, Ok E. HIGH-DOSE IMMUNOGLOBULIN THERAPY IN RENAL transplant
recipients with hemophagocytic histiocytic syndrome. J Nephrol. 2006 May-Jun;19(3):322-6.
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des Innovation Technologiques (CEDIT). Intravenously administered gamma-globulins in reactive hemaphagocytic syndrome.
Multicenter study to assess their importance, by the immunoglobulins group of experts of CEDIT of the AP-HP Ann Med Interne (Paris).
2000 Nov;151(7):533-539.
6. Stéphan JL, Koné-Paut I, Galambrun C, Mouy R, Bader-Meunier B, Prieur AM. Reactive haemophagocytic syndrome in children with
inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford). 2001 Nov;40(11):1285-92.
7. Chen RL, Lin KH, Lin DT, Su IJ, Huang LM, Lee PI, Hseih KH, Lin KS, Lee CY. Immunomodulation treatment for childhood virusassociated
haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 1995 Feb;89(2):282-90
8. Emmenegger U, Reimers A, Frey U, Fux Ch, Bihl F, Semela D, Cottagnoud P, Cerny A, Spaeth PJ, Neftel KA. Reactive macrophage
activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med Wkly. 2002 May 4;132(17-
18):230-6.
Résumés-abstracts
Veerakul G, Sanpakit K, Tanphaichitr VS, Mahasandana C, Jirarattanasopa N.Secondary hemophagocytic
lymphohistiocytosis in children: an analysis of etiology and outcome. J Med Assoc Thai. 2002 Aug;85 Suppl 2:S530-41.
Fifty-two pediatric patients were diagnosed with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) at the
Department of Pediatrics, Siriraj Hospital between 1989 and 1998. Of these, 15 were infection-associated (IAHS), 25
were malignancy-associated (MAHS) and 12 were idiopathic HLH. Causative organisms for IAHS were Salmonella (3),
Staphylococcus (2), enterobactor (2), dengue virus (3), malaria (2) and one each of Ebstein Barr virus (EBV), Serratia
marcesens and Penicillium maneffei. Unlike those reported in adults and in the Western literature, 47 of 52 children in
the present series were immunocompetent hosts. In addition, the proportion of MAHS was higher than expected (48.1%).
Twenty-two of 25 MAHS presented with hemophagocytic syndrome and were subsequently found to have malignant
diseases. Sixty per cent of MAHS (15 cases) were associated with non-Hodgkin's lymphoma (NHL), mainly T-cell. Other
malignancies included acute leukemias (7) MDS (1), Langerhans cell histiocytosis (1) and histiocytic sarcoma (1).
Treatment approaches were specific therapy for individuals with known causes. Supportive treatment with blood
components transfusions, steroid, intravenous immunoglobulins (IVIG), and chemotherapeutic agents, mainly vinblastine
and etoposides, were used in indicated cases. Of the 52 cases, 15 (28.8%) had a fatal outcome during the acute phase,
and other 4 died of their subsequent malignant diseases. There was a statistically significant association between poorer
prognosis and patients' age < 3 years (p= 0.004) or MAHS (p=0.005). Conclusion: Secondary HLH is not uncommon in
Thai children who are immunocompetent. Malignancies, particulary NHL, are highly suspicious especially for cases not
responsive to conventional therapy. Poor prognostic factors are age less than 3 years and MAHS.
Ningsanond V. Infection associated hemophagocytic syndrome: a report of 50 children. J Med Assoc Thai. 2000
Oct;83(10):1141-9.
Fifty children were diagnosed with infection associated hemophagocytic syndrome (IAHS) over the 10 year period from
January 1988 through December 1997 at Queen Sirikit National Institute of Child Health, Thailand. Their ages ranged
from 2 months to 14 years (mean 4.14 years). There was no difference in sex. Bacterial, mycobacterial, viral, fungal and
protozoa were the associated infections in some of these patients. Supportive with specific therapy for the underlying
disease was administered aggressively in all patients. Intravenous immuneglobulin (IVIG) was given in 8 patients. Thirtyfive
patients (70%) died, mostly as a result of coagulopathy with multiple organ failure and opportunistic infections. Two
patients developed acute lymphoblastic leukemia 25 days and 3 months after recovering from IAHS.
Afssaps – décembre 2010 47

Emmenegger U, Frey U, Reimers A, Fux C, Semela D, Cottagnoud P, Spaeth PJ, Neftel KA. Hyperferritinemia as
indicator for intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes. Am J Hematol. 2001
Sep;68(1):4-10.
The underlying mechanisms of reactive macrophage activation syndromes (rMAS) are not understood in detail, and there
is no specific treatment. This observational study was prompted by intravenous immunoglobulin (IVIG), dramatically
halting two distinct rMAS episodes in the same patient. We evaluated the potential benefits of IVIG administration in
treating fulminant rMAS and the usefulness of monitoring serum ferritin levels as an indication for emergency treatment
with IVIG. Ten females and 10 males experiencing 22 episodes of rMAS were recruited on the basis of serum ferritin
levels >or=10,000 microg/l and/or direct evidence of haemophagocytosis in 11 intensive care units in secondary and
tertiary care hospitals in Switzerland between October 1993 and May 2000. In individual patients, serially measured
ferritin was closely related to disease activity. Abrupt increases of up to >100,000 microg/l could be observed within
hours. Rapid and profound beneficial effects of emergency IVIG treatment were seen in 12 episodes of rMAS
accompanied by a prompt decrease of serum ferritin. IVIG produced partial or delayed improvements in 5 patients. No
apparent effects were seen in 5 patients. IVIG was only successful if started early during the ferritin run-up to peak
values. In conclusion, IVIG is effective in at least a subgroup of adult rMAS when started at the beginning of the
macrophage activation process. The monitoring of serum ferritin levels might be helpful in detecting macrophage
activation in order to commence IVIG treatment early enough.
Asci G, Toz H, Ozkahya M, Cagirgan S, Duman S, Sezis S, Ok E. High-dose immunoglobulin therapy in renal transplant
recipients with hemophagocytic histiocytic syndrome. J Nephrol. 2006 May-Jun;19(3):322-6.
BACKGROUND: Hemophagocytic histiocytic syndrome (HHS) generally occurs in immunocompromised patients and
often has a rapidly fatal course. HHS may be cured by treatment of the underlying disorder, especially when it is
triggered by an infection. If no cause has been found, no therapy is known and outcome is poor. The aim of this study
was to investigate the clinical course and response to intravenous immunoglobulin treatment in renal transplant patients
diagnosed with HHS. METHODS: Thirteen patients who were diagnosed with HHS between 1995 and 2003 were
retrospectively assessed. The mean age of HHS patients was 38.6 +/- 10 years (5 women, 8 men). RESULTS: Median
time to onset of symptoms after renal transplantation was 15.1 +/- 12.1 months (range 0.5-30 months). The first 2
patients in whom no etiologic factor was found were seen before 1998 and died due to multiorgan failure. HHS was
related to an infectious etiology in 6 of 13 patients: tuberculosis (n=3), cytomegalovirus (CMV) infection (n=2),
Escherichia coli (E. coli)-associated septicemia (n=1), but HHS was cured by antimicrobial therapy in only 2 of them (1
with tuberculosis, the other with E. coli-associated septicemia). After June 1998, high-dose immunoglobulin (IVIg)
therapy was used in 6 patients. HHS was related to an infectious etiology in 2 patients unresponsive to antimicrobial
treatment, and of unknown etiology in 4 patients. All of them completely recovered. Before 1998, 2 patients unresponsive
to antimicrobial therapy (1 with tuberculosis, the other with CMV) died. They were not given IVIg. CONCLUSIONS: We
concluded that when HHS does not respond to treatment of the underlying infection, or is of unknown etiology in
immunocompromised patients, high-dose IVIg therapy should be administered.
Larroche C, Bruneel F, André MH, Bader-Meunier B, Baruchel A, Tribout B, Genereau T, Zunic P; Comité d'Evaluation et
de Diffusion des Innovation Technologiques (CEDIT)Intravenously administered gamma-globulins in reactive
hemaphagocytic syndrome. Multicenter study to assess their importance, by the immunoglobulins group of experts of
CEDIT of the AP-HP . Ann Med Interne (Paris). 2000 Nov;151(7):533-539.
Reactive hemophagocytic syndrome is characterized by systemic proliferation and activation of benign hemophagocytic
cells of the monocyte-macrophage lineage. Treatment should be directed to the etiology, but successful treatment with
high-dose gamma-globulin has been reported, especially in viral-associated hemophagocytic syndrome. We report 17
patients, of which 9 had infection-associated hemophagocytic syndrome, all treated with high-dose gamma-globulin.
High-dose gamma-globulins appear to be more effective in infection-associated hemophagocytic syndrome, with a mean
dose of 1.6gm/kg for one or two cycles. A multicentric randomized study is required to evaluate high-dose gammaglobulin
in the treatment of reactive hemophagocytic syndrome.
Chen RL, Lin KH, Lin DT, Su IJ, Huang LM, Lee PI, Hseih KH, Lin KS, Lee CY. Immunomodulation treatment for
childhood virus-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 1995 Feb;89(2):282-90.
The Epstein-Barr virus (EBV), or human herpesvirus-6 (HHV-6) associated haemophagocytic lymphohistiocytosis, has
been found prevalent in Taiwan; it affects previously healthy children and is always fatal when treated only supportively.
Recognition of the underlying pathogenesis for this disease prompted adoption of an immunomodulatory regimen of
intravenous immunoglobulin (IVIG) and/or etoposide on 17 such patients treated between 1990 and 1993. Remarkable
improvement in patients' prognoses was demonstrated. Eight patients are still alive with a median follow-up of 1 year and
2 months post-treatment. Both IVIG and etoposide had positive immunomodulation effects such as alleviation of fever
Afssaps – décembre 2010 48

and normalization of haematological and hepatic parameters. Sustained complete response was obtained in two of nine
cases of EBV-associated diseases treated with IVIG only. EBV transcripts became undetectable after etoposide and/or
IVIG treatment without antiviral agents. Etoposide given by split-doses schedule appeared to be superior to conventional
three-consecutive-days schedule for both remission induction and disease-free survival. Our preliminary trial apparently
provides a promising improvement in the treatment of this previously fatal disease. IVIG or etoposide is effective in
reversing the process of lymphohistiocytic dysregulation resulting from virus infection of immune cells in this syndrome
and probably helps hosts to control active virus replication in certain cases, through immunomodulation.
Stéphan JL, Koné-Paut I, Galambrun C, Mouy R, Bader-Meunier B, Prieur AM.Reactive haemophagocytic syndrome in
children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford). 2001
Nov;40(11):1285-92.
BACKGROUND: The reactive haemophagocytic syndrome (RHS) is a little-known life-threatening complication of
rheumatic diseases in children. It reflects the extreme vulnerability of these patients, especially those with systemic-onset
juvenile chronic arthritis (JCA). This immunohaematological process may be triggered by events such as herpes virus
infection and non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. Treatment has not been standardized. METHODS: We
characterized this unusual disorder and determined its incidence by carrying out a retrospective study of patients
identified over a 10-yr period in French paediatric units. RESULTS: Twenty-four cases (nine males, 15 females) were
studied. Eighteen had typical systemic-onset JCA, two had polyarthritis, two had lupus and two had unclassifiable
disorders. Clinical features at diagnosis included high spiking fever (24 patients), enlargement of the liver and spleen
(14), haemorrhagic diathesis (six), pulmonary involvement (12) and neurological abnormalities (coma or seizures) (12).
RHS was the first manifestation of systemic disease in three cases. Admission to intensive care was required in ten
cases. Hypofibrinogenaemia, elevated liver enzymes and hypertriglyceridaemia were found consistently. Phagocytic
histiocytes were found in 14 of 17 bone marrow smears. RHS was presumed to have been precipitated by infection in 11
cases (four Epstein-Barr virus, three varicella-zoster virus, one parvovirus B19, one Coxsackie virus, one Salmonella,
one Pneumocystis carinii) and by the introduction of medication in three cases (Salazopyrin plus methotrexate;
morniflumate; aspirin). Macrophage activation was indicated by high levels of monokines in the serum of two patients.
Twenty patients had only one episode, three had an early relapse and one patient had two relapses. The treatment
regimen was tailored to each child as the clinical course was variable. There was no response to intravenous
immunoglobulins, which were used in four cases. Intravenous steroids at doses ranging from conventional to pulse
methylprednisolone induced remission in 15 of 21 episodes when used alone as the first-line treatment. Cyclosporin A
was consistently and rapidly effective, both when used as second-line therapy in all seven of the episodes in which
steroids failed and in all five patients who received it as their first-line treatment. This supports a central role of T
lymphocytes in the haemophagocytic syndrome. Two patients died. One patient with lupus died of congestive fulminant
heart failure after 4 days, despite treatment with intravenous steroids and immunoglobulins, and one patient with
systemic-onset JCA died from multiorgan failure despite aggressive therapy with pulsed steroids and etoposide.
CONCLUSIONS: RHS may be a more common complication of systemic disease in childhood than previously thought.
This life-threatening complication should be diagnosed promptly, as it calls for the immediate withdrawal of potentially
triggering medications, anti-infective therapy when relevant, and urgent immunosuppressive treatment, measures that
are very often effective. Cyclosporin A may be the drug of choice.
Emmenegger U, Reimers A, Frey U, Fux Ch, Bihl F, Semela D, Cottagnoud P, Cerny A, Spaeth PJ, Neftel KA. Reactive
macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med
Wkly. 2002 May 4;132(17-18):230-6.
QUESTIONS UNDER STUDY: starting treatment of reactive macrophage activation syndromes as early as possible
(rMAS, haemophagocytic lymphohistiocytosis), e.g., with intravenous immunoglobulins (IVIG), seems to be essential for
optimal outcome. However, there is no diagnostic gold standard which reliably indicates need for early treatment. We
used a simple screening strategy consisting of serum ferritin measurements and/or morphological assessment of
haemophagocytosis and compared the studied patient population with published series. METHODS: Retrospective
analysis of clinical and laboratory data of 57 patients experiencing 60 episodes of rMAS. RESULTS: Screening by serum
ferritin measurements and/or morphological assessment of haemophagocytosis of patients presenting with a systemic
inflammatory response syndrome (SIRS) indicates that rMAS might be considerably more frequent than stated in the
literature. Serum ferritin exceeded >10,000 microg/L in 91% rMAS episodes. Although the patient population studied was
otherwise similar in most aspects to the published rMAS series, the fact that 40% of patients fulfilled the criteria for Still's
disease (SD) as the disorder underlying rMAS is remarkable and questions the distinct nature of the two diseases. IVIG
responders and non-responders did not differ regarding their initial characteristics with exception to the timepoint of IVIG
administration, confirming the importance of early treatment initiation. Malignancy-associated rMAS however, has a poor
prognosis and seems to be refractory to manipulation with IVIG in most instances, even when responding initially.
CONCLUSIONS: rMAS has to be considered in patients with a SIRS- or SD-like clinical presentation. Hyperferritinaemia
>or=10,000 microg/l seems to be a good marker for defining patients with or at risk for developing rMAS and should be
Afssaps – décembre 2010 49

completed with a morphological assessment of haemophagocytosis. The perception of acute SD and rMAS as two
distinct entities has to be questioned at least in a subgroup of patients.
Afssaps – décembre 2010 50

• Maladie de Still
La maladie de Still de l’adulte ou débutant à l’âge adulte est un rhumatisme inflammatoire rare, caractérisé
principalement par des pics de fièvre au cours desquels surviennent des éruptions cutanées accompagnées
ou non de douleurs articulaires. Des maux de gorge y sont souvent associés. La maladie de Still survient le
plus souvent chez l’enfant (arthrite chronique juvénile). Il est probable que la forme apparaissant à l’âge
adulte soit une réactivation de la forme juvénile.
Il est difficile d’estimer le nombre de personnes atteintes de cette maladie puisque les manifestations
cliniques peuvent être très variables et les épisodes peu fréquents. La prévalence est d’un peu plus de
1/100000 adulte. La fréquence est plus grande entre 16 et 35 ans avec une légère prédominance chez les
femmes.
Les études trouvées dans la littérature sont anciennes. Chez l’enfant, les 2 seules études comparatives
versus placebo publiées ne mettent pas en évidence d’effet des IgIV dans cette pathologie. Aucune étude
comparative n’a été publiée chez l’adulte.
Effet des IgIV dans la maladie de Still de l’enfant (Arthrite Chronique Juvénile)
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Giannini
(1996)
Silvermann
(1994)
Uziel
(1996)
Prieur
(1990)
Ouverte en 1 ère partie et
comparative double
aveugle versus placebo
en 2 ème partie
Phase 1 : N = 25 enfants
de 2 à 23 ans
Phase 2 : N = 19 répondant
au critère « amélioration
clinique importante »
Comparative
double-aveugle versus
placebo
N= 31 enfants avec arthrite
juvénile réfractaire
Rétrospective
N= 25
Enfants avec arthrite
juvénile
Ouverte
N = 16
Enfants avec arthrite
juvénile
IgIV:
- Phase 1 ouverte :
1, 5 à 2 g/kg (max : 100 g)
2x/mois pdt les 2 premiers
mois puis 1x/mois pdt 6
mois
-Phase 2 en double
aveugle à partir du 3 ème
mois : IgIV 1xmois pdt 4
mois ou placebo
IgIV :
1,5 g/kg (n =14)
ou placebo (n= 15) toutes
les 2 semaines pdt 2 mois
puis tous les mois pdt 4
mois
IgIV :
1 g/kg/j pdt 2 j pdt 2 ans
1.5 g/kg/ en une seule fois
toutes les 2 semaines pdt
5 M et toutes les 4
semaines pdt 6 M puis les
doses d’IgIV sont
espacées.
IgIV :
300-400 mg/kg pdt 5 j puis
1x/2 sem puis 1x/4 sem
(1 ère année) et 1x/6-8 sem
(2 ème année) puis 1x/8
sem….
Gpe I : > 1 an de ttt par
IgIV (1à 5 ans)
Gpe II : ttt par IgIV de
court terme : 1 à 10 M
4 ans Phase 1 :
- Amélioration clinique : 19/25
- Arrêt de traitement : n = 3
- Non-répondeurs : n = 3
1an
- Phase 2 : échecs :
IgIV : 2/10
Pla : 5/9
Evolution de la maladie à 4 ans : NS
- Amélioration clinique : NS
. IgIV : 50%
. Pla : 27%
- Activité de la maladie : NS
- Efficacité : NS
. IgIV : 4/14 échecs
. Pla : 8/15 échecs.
- Nombre de jours de fièvre
- Dose de prednisone
- Nombre d’articulations actives
Après 6 mois de traitement :
. 20/25 : ↓ de 50% d’au moins un des critères
d’évaluation
. 5 non répondeurs
Après dernière visite :
.11/ 20 répondeurs (rémission)
. 3/20 : amélioration clinique mais maladie de
Still encore active
. 6/20 : non répondeurs
7,5 ans - Paramètres d’inflammation
- Etat clinique
. n = 2 décès longtemps après arrêt de la
corticothérapie
Gpe I :
. amélioration clinique : 6/8
.rechute après la fin du ttt: 1/8
Gpe II :
. amélioration clinique : 4/ 6
Afssaps – décembre 2010 51

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Silvermann
(1990)
Ouverte
N= 8
Enfants avec arthrite
juvénile réfractaire aux
traitements de 1 ère et de
2 ème ligne et/ou les
corticoïdes
IgIV :
1 mg/kg/j pdt 2 j
pdt 6 M pour 6/8 patients
et 10 et 13 M pour 2
patients
.amélioration des paramètres d’inflammation
dans la majorité des cas : S
> 1 an - Etat clinique
- dose de stéroïdes
- Paramètres biologiques
. Amélioration clinique S : 5/8
. Arrêt corticoïdes : 3/8
. ↓ des corticoïdes de 50 % : 3/ 8
. Amélioration des paramètres biologiques : 7/8
TT : TRAITEMENT
Effet des IgIV dans la maladie de Still de l’adulte
Auteurs Type d’étude Posologie Critères d’évaluation
Vignes
(1998)
Permal
(1995)
Mahmud
(1999)
Kuek
(2007)
Bennett
(2004)
Liozon
(1999)
Kulke
(1996)
Diamond
(1997)
Ouverte
N = 7
Age moyen : 37.9 ans
Ouverte
N= 7
N = 1
Femme de 34 ans
N = 1
Homme de 18 ans
Maladie de Still +
myocardite fulminante
réfractaire aux AINS
N = 1
Homme de 32 ans
Maladie de Still +
péricardite réfractaire
N = 1
Femme de 28 ans
enceinte
N = 1
Femme de 18 ans
N = 1
Homme de 22 ans
Maladie de Still + syndr
urémique hémolytique +
microangiopathie
thrombotique
Réfractaire
corticoïdes
plasmaphérèse
aux
et
IgIV :
2 g/kg pendant 2 à 5 j
toutes les 4 semaines.
4 à 5 cycles
IgIV :
1g/kg/j pdt 2 j
1 à 8 cures
IgIV :
0.4 mg/kg/j pdt 5 j +
Dose de maintien de
prednisolone : 5 mg/j
IgIV :
0.4 g/kg/j pdt 6 j
Puis étanercept 25 mg
2x/sem + méthotrexate
20 mg/sem et
prednisolone 5 mg/j
IgIV :
0.4g/kg/j pdt 5j
Puis mycophenolate
mofetil 0.5g/j;
IgIV :
1g/kg/j pdt 2j
+ 3g:j de salicylates
À la 22ème semaine
2 ème cure d’IGIV à la
31 ème semaine
IgIV :
20 g pdt 3 j (9 mois
après le début des
symptômes)
IgIV :
1mg/kg/j pdt 3j
Puis 1mg/kg toutes les
2 semaines pdt 1 mois
et 1x/mois pdt 2 mois
Caractéristiques cliniques et biologiques
5/7 : répondeurs après 4 à 6 doses d’IgIV
1 rechute après 5 ème dose
2 non –répondeurs
Rémission clinique : 7/7
Rechute : 3/7 au bout de 90 j
Rémission se poursuit chez 4/7 pendant 2 à 24 mois (13 mois en
moyenne)
. Etat clinique
. Paramètres de l’inflammation : ESR, CRP, ferritine
2 ème jour post IgIV : amélioration de l’état clinique et des
paramètres d’inflammation.
Maintien de l’état et des paramètres pdt 9 mois
.Paramètres d’inflammation
. Etat clinique
. Fonction cardiaque Maintien de l’état clinique et des paramètres
d’inflammation et cardiaques
. Paramètres d’inflammations
. Etat clinique : Amélioration
.Fonction rénale
.Etat clinique : amélioration à la 25 ème semaine
2 ème dose à la 31 ème semaine puis rechute 5 mois post-partum
.paramètres d’inflammation
. Bonne tolérance
. Amélioration de l’état clinique
. Amélioration des paramètres biologiques et d’inflammation
Après la 2 ème dose :
- Arrêt des plasmaphérèses
- ↓ dose des glucocorticoïdes de 120 à 30 mg/j
Afssaps – décembre 2010 52

Bibliographie
Maladie de Still chez l’enfant
1. Giannini EH, Lovell DJ, Silverman ED, Sundel RP, Tague BL, Ruperto N. Intravenous immunoglobulin in the treatment of polyarticular
juvenile rheumatoid arthritis: a phase I/II study. J Rheumatol. 1996 May;23(5):919-24. Comment in: J Rheumatol. 1997 Mar;24(3):608;
author reply 609-10.
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3. Uziel Y, Laxer RM, Schneider R, Silverman ED. Intravenous immunoglobulin therapy in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a
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follow-up in 16 patients. Clin Exp Rheumatol. 1990 Nov-Dec;8(6):603-8
6. Silverman ED, Laxer RM, Greenwald M, Gelfand E, Shore A, Stein LD, Roifman CM. Intravenous gamma globulin therapy in
systemic juvenile rheumatoid arthritis.. Arthritis Rheum. 1990 Jul;33(7):1015-22
Maladie de Still chez l’adulte
1. Vignes S, Wechsler B, Amoura Z, Papo T, Francès C, Huong DL, Veyssier P, Godeau P, Piette JC.Intravenous immunoglobulin in
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3. Mahmud T, Hughes GR. Intravenous immunoglobulin in the treatment of refractory adult Still's diseaseJ Rheumatol. 1999
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5. Bennett AN, Peterson P, Sangle S, Hangartner R, Abbs IC, Hughes GR, D'Cruz DP. Adult onset Still's disease and collapsing
glomerulopathy: successful treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil. Rheumatology (Oxford). 2004
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6. Liozon E, Ly K, Aubard Y, Vidal E. Intravenous immunoglobulins for adult Still's disease and pregnancy. Rheumatology (Oxford)..
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8. Diamond JR. Hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP) complicating adult Still's disease:
remission induced with intravenous immunoglobulin G. J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):253-7.
Résumés-abstracts : maladie de Still chez l’enfant
Giannini EH, Lovell DJ, Silverman ED, Sundel RP, Tague BL, Ruperto N.Intravenous immunoglobulin in the treatment of
polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: a phase I/II study. J Rheumatol. 1996 May;23(5):919-24. Comment in: J
Rheumatol. 1997 Mar;24(3):608; author reply 609-10.
OBJECTIVE. To obtain preliminary information about the safety and efficacy of intravenous immune globulin (IVIG:
Iveegam, Immuno AG, Vienna) in the treatment of polyarticular juvenile rheumatoid arthritis (poly-JRA) resistant to other
forms therapy. METHODS. We used a multicentered, phase I/II blinded-withdrawal design with stratified entry. All
patients began by receiving open infusions of IVIG at a dose between 1.5 and 2.0 g/kg/infusion (100 g maximum)
bimonthly for the first 2 months, then monthly for up to 6 months. Beginning at Month 3, those who met the criteria for
"clinically important improvement" were randomized to receive monthly infusions for 4 months of either placebo or IVIG in
a double blind (DB) phase. Patients were permitted nonsteroidal antiinflammatory drugs, slow acting antirheumatic
drugs, and low dose (< 10 mg/day) prednisone at constant doses. An "early escape" provision in the DB allowed those
who showed "clinically important worsening" to again receive IVIG (if taking placebo) or a higher dose of IVIG (if taking
the lower dose of IVIG). RESULTS. Efficacy. Twenty-five children entered the trial and 19 (76%) met the criteria for
"clinically important improvement" during the open phase (OP) and entered the DB. Three patients completed the OP but
Afssaps – décembre 2010 53

failed to meet the criteria for response, and 3 patients dropped out of the OP, none of whom showed benefit from IVIG.
Treatment effect sizes produced by IVIG were moderate to large for all variables in the OP. Patients who continued IVIG
in the DB continued to show improvement over that achieved in the OP. Those given placebo showed a rapid loss of
efficacy, suggesting IVIG has a limited duration of effect after discontinuation. Safety. No patient developed serious or
unexpected adverse side effects in the open or DB phases, and none dropped out of the study due to toxicity or side
effects. CONCLUSION. Substantial clinical improvement from IVIG is produced in about three-fourths of patients with
poly-JRA during open administration, but the duration of the beneficial effect is short after discontinuation. Those with
disease < 3 years' duration may be more likely to respond than those who have had their disease for > 5 years. Short
term safety is excellent.
Silverman ED, Cawkwell GD, Lovell DJ, Laxer RM, Lehman TJ, Passo MH, Zemel LS, Giannini EH. Intravenous
immunoglobulin in the treatment of systemic juvenile rheumatoid arthritis: a randomized placebo controlled trial.
Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. J Rheumatol. 1994 Dec;21(12):2353-8.
OBJECTIVE. To assess the efficacy and safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) in juvenile rheumatoid arthritis
(JRA). METHODS. Thirty-one children with active, refractory, systemic JRA were randomized into a multicentered,
double blinded, placebo controlled trial. Patients received infusions of 1.5 g/kg of IVIG or placebo (0.1% albumin) every 2
weeks for 2 months, then monthly for 4 months (total: up to 9 infusions over 6 months). Twenty-nine of the 31 patients
were included in the efficacy subset. RESULTS. Fourteen patients discontinued prematurely from study, 7 in each
treatment group. A higher proportion of patients in the IVIG group improved (50 vs 27%) as assessed by the physician's
global assessment. However, the sample size was small and this difference was not statistically significant. IVIG was not
more effective than placebo in reducing the number of days with fever or other systemic manifestations. Changes from
baseline in the joint count, hemoglobin, albumin, platelet count, and erythrocyte sedimentation rate did not differ between
treatment groups. CONCLUSION. Our results suggest that high dose IVIG has limited clinical utility in systemic JRA.
However, this trial failed to enroll adequate numbers of patients to permit valid statistical intergroup comparisons, and the
results must be considered nondefinitive.
Uziel Y, Laxer RM, Schneider R, Silverman ED. Intravenous immunoglobulin therapy in systemic onset juvenile
rheumatoid arthritis: a followup study. J Rheumatol. 1996 May;23(5):910-8.
OBJECTIVE. To report the short and longterm effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients with systemic
onset juvenile rheumatoid arthritis (SOJRA). METHODS. A retrospective chart review of 27 patients with SOJRA treated
with IVIG and followed for 37.1 +/- 18.2 months was undertaken. Indications for treatment were fever, arthritis, or steroid
dependency. RESULTS. We treated 27 patients with SOJRA with IVIG monthly for 3-54 months. Six months after IVIG
therapy, 20 patients had a least a 50% decrease in at least one of the following: the number of days of fever; prednisone
dose; or the number of active joints. Five patients failed to respond to IVIG, and 2 dropped out after 3 and 4 months. At
last followup visit (mean 37.6 +/- 18 months), 11 of the initial 20 responder group patients were in remission, while 3 had
significantly improved but still had active arthritis, and 6 were now unresponsive. Of the initial 5 patients in the
nonresponder group, 4 had nonresponsive arthritis and 1 had improved at last followup. Three patients in the responder
group subsequently developed other diseases. CONCLUSION. The main benefit of IVIG therapy to most of our patients
was a significant improvement in the systemic features, with resolution of fever and a significant reduction in the steroid
dose. The efficacy of IVIG in altering the course of arthritis was less predictable. We suggest that IVIG has a role in the
management of SOJRA, but it should be limited to patients with severe SOJRA in whom prolonged unresponsiveness to
standard therapy is present.
Oppermann J, Möbius D.Therapeutical and immunological effects of methylprednisolone pulse therapy in comparison
with intravenous immunoglobulin. Treatment in patients with juvenile chronic arthritis. Acta Univ Carol [Med] (Praha).
1994;40(1-4):117-21
Twenty patients with polyarticular or systemic subtypes of juvenile chronic arthritis were primary treated with either
Methylprednisolone (MP) pulses (group I) or i.v. Immunoglobulin (IG) (group II) in combination with Methotrexat and low
dosages of Glucocorticosteroids. Clinical effects of treatment were rapid and excellent in both groups and also the
regression of inflammatory activity. MP-pulses and also IG-treatment decrease significant the respective part of
lymphocytes and T-cells. Significant is also the decrease of CD4 and CD8 cells and the normalization of the CD4/CD8
ratio in both groups. Different are the effects on B-cells and NK-cells between the two groups. Whereas MP-pulses
decrease the number of B-cells. IG-treatment leads to high increase. The number of NK-cells increases after each single
MP-pulse and decreases significant after IG-infusions.
Prieur AM, Adleff A, Debre M, Boulate P, Griscelli C. High dose immunoglobulin therapy in severe juvenile chronic
arthritis: long-term follow-up in 16 patients. Clin Exp Rheumatol. 1990 Nov-Dec;8(6):603-8
Afssaps – décembre 2010 54

Sixteen children with severe juvenile chronic arthritis received high dose intravenous immunoglobulin (IVGG). Extraarticular
symptoms improved to some degree in 6 of ten patients. A decrease in the number of active joints occurred in 7
patients of the 11 who received more than ten months of IVGG. Hemoglobin levels increased, the ESR and platelet
counts decreased and the IgG levels diminished in most of the patients who received long term treatment. The treatment
was totally ineffective in three children who had very severe disease. Two children had respectively a vasculitic rash and
urticaria thought to be side effects of the treatment. One had proteinuria. This last might have been due to other
therapeutic agents given. Although clinical and biological benefits occurred in some, the state of the patients who had
short term (m = 2-3 months) or long term (m = 2-7 years) therapy was not different at the last visit.
Silverman ED, Laxer RM, Greenwald M, Gelfand E, Shore A, Stein LD, Roifman CM.Intravenous gamma globulin
therapy in systemic juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990 Jul;33(7):1015-22
Intravenous (IV) gamma globulin has been successfully used as replacement therapy for antibody-deficient patients and,
more recently, in the treatment of autoimmune diseases such as idiopathic thrombocytopenic purpura, myasthenia
gravis, and Kawasaki disease. In view of the successful treatment of these diseases, we initiated a pilot study of the
effect of IV gamma globulin in systemic juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Eight patients with active systemic JRA that
was unresponsive to first-line agents, second-line agents, and/or corticosteroids received this therapy monthly for 6
months. Outcome measures included changes in articular and extraarticular features, steroid dosage, and laboratory
parameters. Following IV gamma globulin therapy, there was significant improvement in arthritis and/or morning stiffness
in 5 of 8 patients, while extraarticular features significantly improved in 7 of 8 patients. At study entry, 6 of 8 patients were
receiving prednisone; at study end, prednisone was discontinued in 3 patients and decreased by more than 50% in the
other 3. Overall, there was an 80% reduction in the prednisone dosage. Initially, all patients had anemia, low levels of
serum albumin, and an elevated erythrocyte sedimentation rate, while a thrombocytosis was seen in 7 of 8 patients.
Serum IgG was initially elevated in 6 patients. IV gamma globulin therapy resulted in a significant increase in hemoglobin
and albumin levels and a significant decrease in the mean serum IgG level, platelet count, and erythrocyte sedimentation
rate. In only 1 patient did IV gamma globulin fail to significantly improve the clinical or laboratory features of the disease.
We suggest that this therapy may be beneficial in the treatment of systemic JRA.
Résumés-abstracts : maladie de Still chez l’adulte
Vignes S, Wechsler B, Amoura Z, Papo T, Francès C, Huong DL, Veyssier P, Godeau P, Piette JC.Intravenous
immunoglobulin in adult Still's disease refractory to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol. 1998
May-Jun;16(3):295-8
OBJECTIVE: Adult onset Still's disease (AOSD) is a systemic disorder with an uncertain outcome at the time of
diagnosis. The clinical response to nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) is often unsatisfactory in adult patients.
Chronic use of steroids is frequently required, but may result in severe side effects. We report the results of an
uncontrolled, unblinded trial of intravenous immunoglobulin (IVIG) in 7 patients with AOSD. METHODS: Seven
consecutive patients unresponsive or poorly responsive to NSAIDs were enrolled. None of them had received steroids
previously. AOSD was defined by the Yamaguchi criteria (J Rheumatol 1992; 19: 424). IVIG were administered every 4
weeks. NSAIDs were initially maintained. A positive response was defined by the disappearance of fever and arthritis
within 2 weeks after the first IVIG infusion. RESULTS: Two patients failed to respond. Five patients initially considered to
be good responders were given a total of 4 to 6 IVIG infusions. One of them relapsed at the time of the fourth IVIG
infusion. The four others had a favourable clinical and biological course. At the time of evaluation 3 patients were
symptom-free and off therapy, while one was still receiving low dose NSAIDs. CONCLUSION: This short, uncontrolled,
unblinded study suggests that IVIG might represent a potential alternative to classical steroid therapy in patients with
AOSD refractory to NSAIDs. These preliminary results need to be confirmed, however, in a double-blind randomized
study.
Permal S, Wechsler B, Cabane J, Perrot S, Blum L, Imbert JC.Treatment of Still disease in adults with intravenous
immunoglobulins. Rev Med Interne. 1995;16(4):250-4.
In most cases, the treatment of adult's Still disease presents difficulties, in view of its undesirable side-effects. For this
reason, we made an open trial of the effects of high-dose intravenous immunoglobulins (IVIg), a therapy with low
iatrogen risk, and whose effectiveness in the treatment of other multisystemic diseases has been acknowledged. Seven
patients suffering from adult Still's disease were given between one and eight IVIg infusions with a dose of 1 g/kg/day for
two consecutive days. All seven responded positively, with clinical improvement. It lasted between 1 and 90 days in three
patients, who subsequently relapsed; it has been continuing for an average of 13 months (2 to 24 months) in the other
Afssaps – décembre 2010 55

four patients. There were no clinical features making it possible to distinguish, after the trial, the patients who responded
positively to intravenous immunoglobulins. This data, which needs to be confirmed with a controlled trial, provides hope
of improved therapy for the one half of patients suffering from adult Still's disease who respond positively to intravenous
immunoglobulins.
Bennett AN, Peterson P, Sangle S, Hangartner R, Abbs IC, Hughes GR, D'Cruz DP. Adult onset Still's disease and
collapsing glomerulopathy: successful treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil.
Rheumatology (Oxford). 2004 Jun;43(6):795-9.
In this Grand Round we present a 32-yr-old African man who became severely ill after a 5-month history of weight loss,
pyrexia, arthralgia, sweats and rash. He went on to develop pericarditis, pericardial effusion with tamponade,
hepatomegaly with abnormal liver function tests, lymphadenopathy, massive proteinuria and required ventilatory,
circulatory and renal support. The differential diagnosis was adult onset Still's disease, systemic lupus erythematosus
(SLE), infection and lymphoma. Primary infection and lymphoma were excluded and he was treated, with dramatic
success, with intravenous immunoglobulins (i.v.IG). Subsequent renal biopsy excluded SLE but confirmed collapsing
glomerulopathy. The proteinuria improved dramatically following treatment with mycophenolate mofetil. We discuss some
of the difficult diagnostic and management issues raised by this patient and the different uses and mechanisms of action
of i.v.IG.
G. Diamond JR. Hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP) complicating adult Still's
disease: remission induced with intravenous immunoglobulin J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):253-7.
Coexistence of hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP) and adult Still's disease is
extremely rare. We describe the case history of a 22-year-old young man who presented with evidence of a thrombotic
microangiopathy complicated by dialysis-dependent renal failure, encephalopathy, and an ischemic retinopathy. The
most important and novel feature of this case was the dramatic and sustained clinical remission of the TMA induced by
intravenous immunoglobulin (IVIg) after failure of plasmapheresis and glucocorticoids to do so.
Afssaps – décembre 2010 56

• Syndrome dégénératif secondaire aux histiocytoses langerhanciennes
Le syndrome dégénératif du SNC (système nerveux central) est une complication rare très invalidante et
chronique des histiocytoses langerhansiennes. Cela représente environ 30 cas/an en France.
Il existe un registre des patients pédiatriques et adultes dans le centre de référence du Dr Donadieu (Hôpital
Trousseau-Paris).
Effet des IgIV dans le syndrome dégénératif secondaire aux histiocytoses langerhanciennes
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Imashuku
(2007)
Kalpinsky
(2005)
Ouverte
N=5 enfants
Age= 0.3 à 4.8 ans
LCH + atteinte cérébrale
4/5 : diabète insipide
3/5 : ataxie cérébelleuse
N=1
Age= 18 ans
LCH + atteinte cérébrale
IgIV
250-400 mg/kg/dose 1
x/mois pdt 2 ans puis
tous les 2 mois
+ stéroïdes +/-
vinblastine +/- 6-
Mercaptopurine +/-
Methothrexate
IgIV
3 x 400 mg/kg/dose
pendant 5 j
consécutifs
+
immunosuppresseurs
19-38
mois
- n =4 (23 à 34 doses) :
. état clinique stable
. pas de progression des signes neurologiques
- n =1 (2 doses) :
. aggravation de l’atteinte neurologique et
incapacité à marcher à 7.7 ans
- Amélioration de l’état général
.↑ l’expression orale
.↑ dysphagie
. ↑ mémoire
LCH : Histiocytose langerhansienne acquise
Bibliographie
1. Imashuku S, Okazaki NA, Nakayama M, Fujita N, Fukuyama T, Koike K, Minato T, Kobayashi R, Morimoto A.Treatment of
neurodegenerative CNS disease in langerhans cell histiocytosis with a combination of intravenous immunoglobulin and chemotherapy.
Pediatr Blood Cancer. 2008 Feb;50(2):308-11.
2. Kalpinsky C., Hoffmann C, Toren A. Intravenous IG treatment of neurodegenerative LCH. At the 21 st annual meeting of histiocyte
Society. 21st Annual Meeting Of The Histiocyte Society, September 25-27, 2005 Vancouver, Canada. Pediatric Blood & Cancer
Volume 46, Issue 3 , Pages 392 – 405, 2006 2005, abstract p35
Résumés-abstracts
Imashuku S, Okazaki NA, Nakayama M, Fujita N, Fukuyama T, Koike K, Minato T, Kobayashi R, Morimoto A. Treatment
of neurodegenerative CNS disease in langerhans cell histiocytosis with a combination of intravenous immunoglobulin
and chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2008 Feb;50(2):308-11.
BACKGROUND: In rare cases, patients with Langerhans cell histiocytosis (LCH) develop neurodegenerative CNS
disease (ND-CNS-LCH). Management of ND-CNS-LCH has not been established. METHODS: We treated five pediatric
patients with a combination of intravenous immunoglobulin (IVIG) and chemotherapy (steroid +/- vinblastine +/- 6-
mercaptopurine +/- methotrexate). Prior to the therapy, three of the five patients had cerebellar ataxia while the
remaining two had abnormal MRI findings without apparent neurological deficits. IVIG was given monthly or twice
monthly at the dosage of 250-400 mg/kg/dose. RESULTS: The four patients administered more than 23 doses of IVIG
and chemotherapy remained in a stable condition and did not show significant progression signs in neurological deficits
or brain MRI findings during the 30-month follow-up period (median; range: 19+ to 38+) following the initiation of therapy
for ND-CNS-LCH. CONCLUSION: The IVIG-containing treatment may be promising for ND-CNS-LCH; however, its
effectiveness remains to be further tested in more patients as well as in a randomized trial.
Afssaps – décembre 2010 57

• Syndrome de Lyell
Le syndrome de Lyell est une épidermolyse nécrosante suraiguë grave causée le plus souvent chez l'adulte,
par une intoxication médicamenteuse. Les principaux médicaments inducteurs sont :
- les sulfamides antibactériens,
- les anticonvulsivants,
- les pyrazolés,
- les AINS.
Le délai entre la prise médicamenteuse et l'apparition de la réaction est compris entre 7 et 21 jours.
Le pronostic est sévère avec une mortalité de près de 20 à 30% si des troubles hémodynamiques ou des
surinfections s'installent. Bien que la guérison puisse s'effectuer en un mois environ, les séquelles laissées
peuvent être graves, surtout au niveau des yeux.
Chez les plus jeunes, le syndrome de Lyell infantile concerne une épidermolyse staphylococcique aiguë qui
réalise un tableau clinique similaire à ce qui est décrit chez l’adulte.
Le traitement doit se faire en unité de soins intensifs spécialisée ou en centre de brûlés :
• apport d'électrolytes et de macromolécules,
• prévention des infections,
• soins locaux cutanés et des muqueuses.
Certaines études sont en faveur de l’utilisation des IgIV : Tan, Prins, Trent, Lissia, Campione, avec une
diminution de la mortalité. D’autres études sont plutôt en défaveur de leur utilisation : la méta-analyse de
Rougeau, les études rétrospectives de Yip, Schort et l’étude prospective de Brown comparative par rapport
à un groupe contrôle historique.
L’insuffisance des données n’a pas permis d’évaluer le bénéfice/risque des immunoglobulines dans le
syndrome de Lyell. L’analyse des publications ne montre pas d’études contrôlées versus placebo (jugées
non éthiques) ou versus un traitement de référence. Il s’agit d’études soit rétrospectives, soit prospectives
non comparatives comportant en moyenne de 10 à 20 patients.
Effet des IgIV dans le syndrome de Lyell
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Tan
(2005)
IgIV : 2 g/kg
Bachot
(2003)
Rétrospective
N = 12 patients
. n = 8 patients avec
nécrose épidermique
toxique (NET)
. n = 4 patients avec
Stevens-Johnson
syndrome-toxic (SJS)
Prospective ouverte
N = 34
. n = 9 (SJS)
. n = 5 (SJS-TEN)
. n = 20 (NET)
IgIV :
2 g/kg sur 2
jours
- Temps moyen de réponse : 3.6+/-1.9 jours
- durée d’hospitalisation : 20.4+/-8 jours
- taux de survie : 91.6%
- proportion de surface corporelle « détachable » avant
traitement : 19% +/-16%
après traitement : 32% +/-26% avec une progression pour 22
cas sur 34
- score prédictif de décès : 8.2 morts : 24%
Décès : 11 : 32% avec IC 95 : 17%-51% (+ fréquemment chez
les patients âgés avec une insuffisance rénale)
Pas d’effet des IVIg sur la progression du détachement ou sur la
vitesse de réépidermalisation.
Prins
(2003)
Rétrospective
N = 48 patients TEN
IgIV : 2.7 g/kg en
moyenne sur
une moyenne de
2.3 jours
45
jours
- temps de réponse : 2.3 jours en moyenne
- 90 % de répondeurs
- taux de survie : 88 %
Conclusion : traiter le plus tôt possible avec une dose de 3g/kg
sur 3 jours consécutifs
Afssaps – décembre 2010 58

Trent
(2003)
Lissia
(2005)
Campio
ne
(2003)
Rétrospective
N = 16
patients NET
Rétrospective
N = 5
patients avec NET
sévère
Ouverte
N =10
patients NET
IgIV :
n = 15 patients :
1g/kg/jour
n = 1 patient :
0.4g/kg
IgIV et
plasmaphérèse
IgIV :
0.4 g/kg /jour
pendant 5 jours
consécutifs
SCORTEN : système de prédiction de la mortalité
- 1 décès alors que 5.81 décès étaient attendus.
Ce taux de mortalité est comparée au ratio de mortalité standard
(SMR) : SMR = 0.17 IC 95% (0.0-0.96) : 83 % des patients NET
traités par IVIg avaient moins de probabilité de mourir que ceux
non traités.
- Taux de mortalité : 20%
- Taux de mortalité attendu : 66%
- SMR : 0.3 IC95% (0.0-0.96) correspondant à 70 % de réduction
de mortalité
SCORTEN
- Taux de mortalité prévu : 35 %
- Après traitement : taux de mortalité : 10 %
Al-
Mutairi
(2004)
Ouverte
N = 12
patients avec NET
IgIV :
0.5-1 g/kg/jour
pendant 4-5
jours
5 ans - Temps moyen d’arrêt de la progression de la maladie : 2.83
jours
- complète réépithélialisation : 7.33 jours en moyenne
- durée d’hospitalisation moyenne : 12.5 jours
Pas de décès et tous les patients ont répondu au traitement
Tristani
-Firouzi
(2002)
Ouverte
N = 8 patients NET
IgIV :
0.05-0.1
mg/kg/jour
3 ans - temps de progression des lésions : 2.1 jours
- Complète réépithélialisation : 8.1 jours
- Taux de mortalité : 0%
Stella
(2001)
Viard
(1998)
Ouverte
N = 9 patients NET
Ouverte
N = 10 patients NET
IgIV
- 8 patients ont cicatrisé et 1 décès
- Temps de réponse moyen : 4.8 jours
- Temps de complète cicatrisation :
12 jours
- Issue favorable et la progression de la maladie est rapidement
stoppée
Yip
(2005)
Shortt
(2004)
Faye
(2005)
Brown
(2004)
Rétrospective
N = 28 patients NET
n = 10 patients traités
n = 18 patients non
traités
Rétrospective
N = 32 patients NET
n = 16 patients traités
n = 16 patients
contrôles
Méta-analyse
Rétrospective
N = 156 patients
Ouverte
N = 45
. n = 21 contrôles
historiques
. n = 24 patients NET
IgIV :
2 g/kg sur 2
jours
IgIV :
0.7+/- 0.2
g/kg/jour sur 4+/-
1 jour
Pas d’amélioration des complications oculaires des patients
traités par IVIg.
- progression des lésions : 13% (groupe traité) versus 27 %
groupe contrôle
- arrêt de la progression des lésions : 47 % GP traité versus 18
% GP contrôle NS
- temps d’arrêt de la progression des lésions : NS
- Taux de mortalité : NS
Taux de mortalité : 20.5 %
Sur 5 séries de patients traités :
. taux de mortalité prévue : 30%
. taux de mortalité réel : 27 %
- Taux de mortalité
SCORTEN : NS entre les 2 groupes : pas de bénéfice du
traitement par IVIg
- Durée d’hospitalisation plus longue chez les patients traités
Bibliographie
1-Tan AW, Thong BY, Yip LW, Chng HH, Ng SK. High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of toxic epidermal necrolysis
: an Asian series J Dermatol. 2005 Jan;32(1):1-6.
2- Bachot N, Revuz J, Roujeau JC. Intravenous immunoglobin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol. 2003 Jan;139(1):33-6.
Afssaps – décembre 2010 59

3- Prins C, Kerdel FA, Padilla RS, Hunziker T, Chimenti S, Viard I, Mauri DN, Flynn K, Trent J, Margolis DJ, Saurat JH, French LE;
Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobins : multicenter retrospective analysis of 48
consecutive cases. Arch Dermatol. 2003 Jan;139(1):26-32
4-Lissia M, Figus A, Rubino C. Intravenous immunoglobulins and plasmapheresis combined treatment in patients with severe toxic
epidermal necrolysis: preliminary report. Br J Plast Surg. 2005 Jun;58(4):504-10
5- Campione E, Marulli GC, Carrozzo AM, Chimenti MS, Costanzo A, Bianchi L. High-dose intravenous immunoglobulin for severe drug
reactions: efficacy in toxic epidermal necrolysis. Acta Derm Venereol. 2003;83(6):430-2
6- Al-Mutairi N, Arun J, Osama NE, Amr Z, Mazen AS, Ibtesam el-A, Nazeha el-B. Prospective, non comparative open study from
Kuwait of the role of intravenous immunoglobulin in the treatment of toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2004 Nov;43(11):847-51
7-Tristani-Firouzi P, Petersen MJ, Saffle JR, Morris SE, Zone JJ. Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous
immunoglobulin in children. J Am Acad Dermatol. 2002 Oct;47(4):548-52
8-Tristani-Firouzi P, Petersen MJ, Saffle JR, Morris SE, Zone JJ. Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous
immunoglobulin in children.J Am Acad Dermatol. 2002 Oct;47(4):548-52
9- Mangla K, Rastogi S, Goyal P, Solanki RB, Rawal RC. Efficacy of low dose intravenous immunoglobulins in children with toxic
epidermal necrolysis : an open uncontrolled study. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2005 Nov-Dec;71(6):398-400
10-Stella M, Cassano P, Bollero D, Clemente A, Giorio G. Toxic epidermal necrolysis treated with intravenous high-dose
immunoglobulins : our experience. Dermatology. 2001;203(1):45-9
11-Viard I, Wehrli P, Bullani R, Schneider P, Holler N, Salomon D, Hunziker T, Saurat JH, Tschopp J, French LE. Inhibition of toxic
epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science. 1998 Oct 16;282(5388):
490-3
12-Yip LW, Thong BY, Tan AW, Khin LW, Chng HH, Heng WJ. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of toxic
epidermal necrolysis : a study of ocular benefits. Eye. 2005 Aug;19(8):846-53
13-Shortt R, Gomez M, Mittman N, Cartotto R. Intravenous immunoglobulin does not improve outcome in toxic epidermal necrolysis. J
Burn Care Rehabil. 2004 May-Jun;25(3):246-55
14-Brown KM, Silver GM, Halerz M, Walaszek P, Sandroni A, Gamelli RL. Toxic epidermal necrolysis : does immunoglobulin make a
difference ?J Burn Care Rehabil. 2004 Jan-Feb;25(1):81-8
15-Faye O, Roujeau JC. Treatment of epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins (IVIg):
Clinical experience to date: Drugs. 2005;65(15):2085-90
Afssaps – décembre 2010 60

Résumés-abstracts
Intravenous immunoglobin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis : a prospective
noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Bachot N, Revuz J, Roujeau JC. Arch Dermatol.
2003 Jan;139(1):33-6.
BACKGROUND: It has been proposed that Fas-Fas ligand interaction was responsible for the apoptosis of epidermal
cells in Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) and that high doses of intravenous
immunoglobulin (IVIG) could help patients by blocking the apoptosis. OBJECTIVE: To study the effects of IVIG on SJS
and TEN. DESIGN: Prospective open trial. SETTING: Referral center of a university hospital. PATIENTS: Thirty-four
consecutive patients admitted for SJS (n = 9), SJS-TEN (n = 5), or TEN (n = 20) a mean of 4.3 days after onset.
INTERVENTION: A dose of 2 g/kg of IVIG was administered within 2 days (half doses or full doses over a longer period
for patients with low creatinine clearance). MAIN OUTCOME MEASURES: Detached plus detachable proportions of the
total body surface area measured before and after treatment and predicted death rate estimated on admission with a
validated prognostic score. RESULTS: Epidermal detachment involved a mean +/- SD 19% +/- 16% of the total body
surface area on admission and 32% +/- 26% after IVIG treatment (progression in 22 of 34 cases, including most patients
referred early). The prognostic score predicted 8.2 deaths (24%); 11 were observed (32%; 95% confidence interval,
17%-51%). Most deaths occurred in elderly patients who had initially impaired renal function. CONCLUSIONS: The
confidence interval of the observed death rate excludes a dramatic decrease in mortality. No measurable effect was
observed on the progression of detachment or on the speed of reepidermalization. These results do not support the
routine use of IVIG treatment for patients with SJS or TEN, especially in cases of impaired renal function.
Prospective, non comparative open study from Kuwait of the role of intravenous immunoglobulin in the treatment of toxic
epidermal necrolysis. Al-Mutairi N, Arun J, Osama NE, Amr Z, Mazen AS, Ibtesam el-A, Nazeha el-B. Int J Dermatol.
2004 Nov;43(11):847-51
BACKGROUND: High-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) is emerging as a promising new therapy for treating the
rare but potentially fatal drug reaction toxic epidermal necrolysis (TEN). Experimental in vitro studies support that IVIG
can block the Fas-FasL-mediated apoptosis in TEN. METHODS: Twelve consecutive patients (7M, 5F) with TEN
admitted over a 5-year period from January 1998 to December 2002 were treated with a dose of 0.5-1.0 g/kg/d of IVIG
for 4-5 days along with standard care protocol. Clinical outcome in terms of average duration to arrest the progression,
complete healing, hospital stay, side-effects and complications were determined to find the efficacy of IVIG treatment.
RESULTS: Average age was 27.16 years (7-50 years). There were four children (2M, 2F) aged 7-12 years. One patient
had an underlying malignancy. No patient had HIV infection. The average total body surface area involvement was
57.5% (30-90%). An IVIG infusion was started, on average, 1.58 days (1-3 days) after admission. All patients responded
well to the treatment. There was no mortality. The disease progression was arrested in a mean of 2.83 days (1-5 days).
Time taken for complete healing (re-epithelialization) was 7.33 days (5-13 days). The average duration of hospital stay
was 12.5 days (7-21 days). No side-effects of the IVIG treatment were observed in these patients. The drugs triggering
TEN in these patients were phenytoin (four patients), followed by penicillin (three), cotrimoxazole (two), phenobarbital
and furosemide (one patient each), respectively. In one patient, the offending drug could not be ascertained.
CONCLUSION: Our experience of treating 12 patients with TEN using IVIG, in Kuwait, confirms that it is a safe and
effective treatment for these patients.
Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous immunoglobulin in children. Tristani-Firouzi P, Petersen MJ,
Saffle JR, Morris SE, Zone JJ. J Am Acad Dermatol. 2002 Oct;47(4):548-52
BACKGROUND: Toxic epidermal necrolysis (TEN) is an acute illness characterized by rapid onset of skin necrosis and
high mortality. Standard treatment is primarily aimed at supportive care in a burn unit setting. OBJECTIVE: We evaluated
the outcome of 8 pediatric patients treated for TEN with intravenous immunoglobulin (IVIg) over a 3-year period.
METHODS: We performed a retrospective analysis of pediatric patients with a diagnosis of TEN between 1999 and
2001, obtained from a computerized database. RESULTS: Mean body surface involvement of 8 patients treated with IVIg
was 67%. The average length of hospitalization was 13.6 days, with an average delay in treatment of 3.2 days. The
average time to arrest in progression of lesions was 2.1 days and to complete re-epithelialization, 8.1 days. The mortality
rate was 0%. The majority of complications were infectious. CONCLUSION: IVIg is a safe and effective treatment for
TEN in the pediatric population. Randomized trials are needed to further evaluate the efficacy of IVIg compared with
other modalities.
Toxic epidermal necrolysis treated with intravenous high-dose immunoglobulins : our experience. Stella M, Cassano P,
Bollero D, Clemente A, Giorio G. Dermatology. 2001;203(1):45-9
Afssaps – décembre 2010 61

BACKGROUND: Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a rare severe acute exfoliative drug-induced skin disorder which
has recently been ascribed to alterations in the control of keratinocyte apoptosis, mediated by an interaction between the
cell surface death receptor Fas and its respective ligand. A therapeutic approach with intravenous immunoglobulins
(IVIG) associated with pulse methylprednisolone, based on the inhibition of Fas-mediated keratinocyte death by naturally
occurring Fas-blocking antibodies included in human immunoglobulin preparations, has produced good preliminary
results. OBJECTIVE: To analyse the efficacy of IVIG in the treatment of TEN. Patients: Nine patients with erythematous
body surface area ranging from 38 to 85% and dermo-epidermal detachment from 4 to 37% were treated. RESULTS:
Eight patients were healed and 1 died of septic shock and multiple organ failure. Interruption of further epidermal
detachment occurred after an average of 4.8 days from the onset of IVIG therapy. Complete wound healing occurred
after an average of 12 days. Concerning complications, 3 out of 8 surviving patients had acute respiratory failure
requiring mechanical ventilation and 1 acute renal failure was treated with dialysis. Late sequelae were limited to
dyschromia and nail dystrophies. No hypertrophic scars were observed. CONCLUSION: IVIG therapy represents a safe
and valid approach for TEN.
Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Viard I, Wehrli P,
Bullani R, Schneider P, Holler N, Salomon D, Hunziker T, Saurat JH, Tschopp J, French LE. Science. 1998 Oct
16;282(5388):490-3
Toxic epidermal necrolysis (TEN, Lyell's syndrome) is a severe adverse drug reaction in which keratinocytes die and
large sections of epidermis separate from the dermis. Keratinocytes normally express the death receptor Fas (CD95);
those from TEN patients were found to express lytically active Fas ligand (FasL). Antibodies present in pooled human
intravenous immunoglobulins (IVIG) blocked Fas-mediated keratinocyte death in vitro. In a pilot study, 10 consecutive
individuals with clinically and histologically confirmed TEN were treated with IVIG; disease progression was rapidly
reversed and the outcome was favorable in all cases. Thus, Fas-FasL interactions are directly involved in the epidermal
necrolysis of TEN, and IVIG may be an effective treatment.
High-dose intravenous immunoglobulin for severe drug reactions: efficacy in toxic epidermal necrolysis. Campione E,
Marulli GC, Carrozzo AM, Chimenti MS, Costanzo A, Bianchi L. Acta Derm Venereol. 2003;83(6):430-2
High-dose intravenous immunoglobulin has been proposed as an alternative treatment for several immuno-mediated
inflammatory skin diseases, usually at a dosage of 1 - 2 g/kg. We describe the treatment of 10 patients affected by toxic
epidermal necrolysis using 400 mg/kg per day on 5 consecutive days--a schedule that is lower than previously reported
schedules. According to the SCORTEN, the earlier predicted mortality rate was 35%. After high-dose intravenous
immunoglobulin therapy, a mortality rate of 10% and a survival rate of 90% were reached. In particular, nine patients
showed a dramatic improvement already after one course of infusion started at an early stage of the disease. It is our
experience, and that of others, that high-dose intravenous immunoglobulin can be considered the drug of first choice for
toxic epidermal necrolysis, one of the most severe life-threatening dermatological conditions, and a valid alternative
therapy for different long-standing chronic dermatological diseases. This therapy can also be effective in avoiding high
steroid dosages and consequently steroid-related or immunosuppressive-related side effects. It is therefore reasonable
to propose high-dose intravenous immunoglobulin treatment as a valuable therapeutic tool for dermatologists.
Toxic epidermal necrolysis : does immunoglobulin make a difference ?
Brown KM, Silver GM, Halerz M, Walaszek P, Sandroni A, Gamelli RL. J Burn Care Rehabil. 2004 Jan-Feb;25(1):81-8
Experimental evidence implicates Fas ligand-mediated keratinocyte apoptosis as an underlying mechanism of toxic
epidermal necrolysis syndrome (TEN). In vitro studies indicate a potential role for immunoglobulin (Ig) therapy in blocking
Fas ligand signaling, thus reducing the severity of TEN. Anecdotal reports have described successful treatment of TEN
patients with Ig; however, no study to date has analyzed outcome data in a large series of patients treated with Ig using
institutional controls. The SCORTEN severity-of-illness score ranks severity and predicts prognosis in TEN patients using
age, heart rate, TBSA slough, history of malignancy, and admission blood urea nitrogen, serum bicarbonate, and glucose
levels. A retrospective chart review was performed that included all patients treated for TEN at our burn center since
1997. Ig therapy was instituted for all patients with biopsy-proven TEN beginning in January 2000. Twenty-one TEN
patients were treated before Ig (no-Ig group), and 24 patients have been treated with Ig. SCORTEN data were collected,
as well as length of stay (LOS) and status upon discharge. Each patient was given a SCORTEN of 0 to 6, with 1 point
each for age greater than 40, TBSA slough greater than 10%, history of malignancy, admission BUN greater than 28
mg/dl, HCO3 less than 20 mg/dl, and glucose greater then 252 mg/dl. Outcome was compared between patients treated
with Ig and without Ig. Overall mortality for patients treated before Ig was 28.6% (6/21), and with Ig, mortality was
41.7%% (10/24). There was no significant difference in age or TBSA slough. The average SCORTEN between the
groups was equivalent (2.2 in no-Ig group vs 2.7 in Ig group, P = 0.3), and no group of patients with any SCORTEN
score showed a significant benefit from Ig therapy. Overall LOS as well as LOS for survivors was longer in the Ig group.
This series represents the largest single-institution analysis of TEN patient outcome after institution of Ig therapy. Our
data do not show a significant improvement in mortality for TEN patients treated with Ig at any level of severity and may
Afssaps – décembre 2010 62

indicate a potential detriment in using Ig. Ig should not be given to TEN patients outside of a clinical trial. A multicenter,
prospective, double-blinded randomized trial is necessary and urgently indicated to determine whether Ig therapy is
beneficial or harmful in the care of TEN patients.
Treatment of epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins (IVIg): Clinical experience to date
Faye O, Roujeau JC. : Drugs. 2005;65(15):2085-90
High-dose human intravenous immunoglobulins (IVIG) have now been used as a treatment for epidermal necrolysis for
several years.We have reviewed all series involving more than nine patients treated with high-dose IV Ig for toxic
epidermal necrolysis (TEN) or Stevens-Johnson syndrome (SJS) published in indexed journals. Nine series included a
total of 156 patients; among the 156 reported cases, 32 patients died (20.5%). When the analysis was restricted to the
five series that included some comparison with expected deaths, the mortality rate observed in patients treated with IV Ig
was 27% versus an expected rate of 30%. Because of high diversity in study designs and dosages of IV Ig used, and
because several series included duplicate cases, it was not possible to make more detailed statistical analyses, including
individual prognostic factors and IV Ig dosages.In the absence of randomised controlled trials, this review does not
provide a definite conclusion on the usefulness of IV Ig in SJS or TEN; however, the analysis of published data does not
suggest a dramatic efficacy.We conclude that, in the absence of further studies, IV Ig cannot yet be considered the
standard of care for SJS or TEN.
Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobins : multicenter retrospective analysis of
48 consecutive cases. Prins C, Kerdel FA, Padilla RS, Hunziker T, Chimenti S, Viard I, Mauri DN, Flynn K, Trent J,
Margolis DJ, Saurat JH, French LE; Arch Dermatol. 2003 Jan;139(1):26-32
OBJECTIVE: To evaluate the effect of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) in toxic epidermal necrolysis (TEN),
parameters that may affect response to treatment, and the effect of different IVIG batches on Fas-mediated cell death.
DESIGN: Multicenter retrospective analysis of 48 consecutive TEN patients treated with IVIG. SETTING: Fourteen
university hospital dermatology centers in Europe and the United States. PATIENTS: Forty-eight patients with TEN (skin
detachment >10% of their body surface [mean, 44.8%; range, 10%-95%]). INTERVENTIONS: Infusion of IVIG in all
patients (range, 0.8-5.8 g/kg), and analysis of the ability of different IVIG batches to inhibit Fas-mediated cell death.
MAIN OUTCOME MEASURES: Objective response to IVIG treatment, final outcome at day 45, parameters that may
affect response to IVIG treatment, and tolerance. RESULTS: Infusion of IVIG (mean total dose, 2.7 g/kg [range, 0.65-5.8
g/kg]; mean consecutive days, 4 [range, 1-5 days]) was associated with a rapid cessation (mean, 2.3 days [range, 1-6
days]) of skin and mucosal detachment in 43 patients (90%) and survival in 42 (88%). Patients who responded to IVIG
had received treatment earlier in the course of disease and, on average, higher doses of IVIG. Furthermore, analysis of
35 IVIG batches revealed significant batch-to-batch variations in the capacity of IVIG to inhibit Fas-mediated cell death in
vitro. CONCLUSIONS: Early infusion of high-dose IVIG is safe, well tolerated, and likely to be effective in improving the
survival of patients with TEN. We recommend early treatment with IVIG at a total dose of 3 g/kg over 3 consecutive days
(1 g/kg per day for 3 days).
Intravenous immunoglobulin does not improve outcome in toxic epidermal necrolysis. Shortt R, Gomez M, Mittman N,
Cartotto R. J Burn Care Rehabil. 2004 May-Jun;25(3):246-55
Intravenous Immunoglobulin (IVIG) has been proposed as a beneficial therapy for toxic epidermal necrolysis (TEN).
However, this has been based on a limited amount of Class 5 evidence. To compare outcomes in TEN patients treated in
our burn unit since 1999, when we began to use IVIG (IG group), with TEN patients treated between 1995 and 1999 who
did not receive IVIG (control group). Retrospective cohort review of the records of all TEN patients admitted between
April 5, 1995 and December 4, 2002. There were 16 patients in the IG group (age 53 +/- 21 years, with initial rash
involving 65 +/- 29% TBSA) and 16 patients in the control group (age 52 +/- 20 years, with initial rash involving 65 +/-
27% TBSA). The IG group received 0.7 +/- 0.2 g/kg/day of IVIG for 4 +/- 1 days. There were no significant differences
between the groups with respect to the length of stay, duration of mechanical ventilation, severity of systemic
inflammatory response syndrome and multiple organ dysfunction syndrome, or the incidence of sepsis. Significant
progression of the wound occurred in 13% of the IG patients and in 27% of control patients, whereas no wound
progression was observed in 47% of the IG patients and in 18% of the control patients (P =.299). The time to healing did
not differ between IG and control groups (11.2 +/- 3.6 vs 11.4 +/- 2.6 days, respectively). There was no significant
difference in the mortality rate between the IG group (25%) and the control group (38%). There were no complications
from IVIG aside from one case of hyponatremia from the hypotonic IVIG solution. Although there may have been a trend
towards less severe wound progression in patients who received IVIG, this was not associated with any substantial
improvement in outcome in our TEN patients. A prospective randomized study with a larger sample size is needed to
confirm our findings.
Afssaps – décembre 2010 63

Analysis of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis using SCORTEN : The University
of Miami Experience. Trent JT, Kirsner RS, Romanelli P, Kerdel FA. Arch Dermatol. 2003 Jan;139(1):39-43
BACKGROUND: Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a rare, life-threatening condition caused by certain medications.
Keratinocytes affected by TEN have been found to undergo apoptosis mediated by Fas-FasL interactions. Treatment
with intravenous immunoglobulin (IVIG) has been proposed to inhibit this interaction. OBJECTIVE: To demonstrate the
effectiveness of IVIG therapy in reducing mortality in patients with TEN. DESIGN: A retrospective analysis of 16
consecutive patients with TEN who were treated with IVIG. The SCORTEN system, a validated predictor of TEN
mortality, was used to analyze the data of these patients. Using SCORTEN, we compared the predicted mortality of our
patient population with observed mortality. SETTING: Dermatology inpatient unit at a university-affiliated hospital.
INTERVENTION: All 16 patients received IVIG treatment daily for 4 days. Fifteen patients received 1 g/kg per day and 1
patient received 0.4 g/kg per day. MAIN OUTCOME MEASURES: For each patient, causes of TEN and other medical
problems were documented prior to IVIG therapy, as were the 7 independent SCORTEN risk factors. RESULTS: One
patient died. Based on the SCORTEN system, 5.81 patients were expected to die. These mortality rates were compared
using the standardized mortality ratio (SMR) analysis ([Sigma observed deaths/Sigma expected deaths] x 100) to
determine the efficacy of this treatment, which showed that patients with TEN treated with IVIG were 83% less likely to
die than those not treated with IVIG (SMR = 0.17; 95% confidence interval, 0.0-0.96). CONCLUSION: Based on
comparison of our observed mortality rate with the SCORTEN-predicted mortality rate, treatment with IVIG significantly
decreased mortality in patients with TEN.
High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of toxic epidermal necrolysis : a study of ocular benefits
Yip LW, Thong BY, Tan AW, Khin LW, Chng HH, Heng WJ. Eye. 2005 Aug;19(8):846-53
PURPOSE: To compare acute ocular complications of toxic epidermal necrolysis (TEN) following treatment with highdose
human intravenous immunoglobulin (IVIG) with a historical cohort not treated with IVIG. METHODS: Retrospective,
historically controlled study. In all, 10 consecutive patients with TEN (treatment cohort) presenting between 1 July 2001
and 30 June 2002. Totally, 18 consecutive patients with TEN (historical cohort).SettingTan Tock Seng Hospital,
Singapore. The treatment cohort received high-dose IVIG (2 g/kg body weight over 2 days). Patients' records were
retrospectively reviewed for their demographic characteristics, causative drug, treatment, ocular involvement (if any, as
assessed by an ophthamologist), and its severity. The historical cohort comprised patients coded with a diagnosis of
TEN (ICD Code 695.1) between 1 July 1995 and 30 June 2001. RESULTS: Nine (90%) of 10 patients treated with IVIG
had ocular involvement. Phenytoin was the implicated drug in three (37.5%) patients. Of the nine patients, 1 died of
septic shock. Of the eight survivors, IVIG was initiated immediately upon onset of TEN as all the patients were
hospitalized by the time of onset of an exanthema. Acute ocular complications were mild in two (25%) (lid oedema or
mild conjunctival injection), moderate in four (50%) (pseudomembranes) and severe in two (25%) (nonhealing epithelial
defect with visual loss and symblepharon). In total, 10 (55.6%) of 18 patients in the historical cohort with TEN had acute
ocular involvement. Two patients died. Ocular involvement in survivors was mild in five (62.5%) cases and moderate in
three (37.5%), with no severe cases. CONCLUSIONS: IVIG did not appear to reduce the severity of visually significant
ocular complications. Larger studies are needed to confirm this finding.
Intravenous immunoglobulins and plasmapheresis combined treatment in patients with severe toxic epidermal necrolysis:
preliminary report. Lissia M, Figus A, Rubino C. Br J Plast Surg. 2005 Jun;58(4):504-10
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is an acute drug-induced life-threatening disorder characterised by extensive epidermal
exfoliation and high rate of mortality. Between October 2000 and April 2003, five severe TEN patients were evaluated
using a specific TEN severity-of-illness scale (SCORTEN) and treated for the first time, with a combined therapy using
Intravenous Human Immunoglobulins (IVIG) and plasmapheresis. The standardised mortality ratio (SMR) analysis
([Sigma observed deaths/Sigma expected deaths]x100) was applied to establish how IVIG and plasmapheresis
treatment could reduce TEN patient mortality. The observed mortality was one out of five patients corresponding to 20%.
The expected mortality based on SCORTEN was 3.319 corresponding to 66%. The SMR analysis revealed a 70%
reduction in mortality (SMR=0.30; 95% confidence interval, 0.0-0.96). Our series show a low mortality rate (20%) related
to the severity of the patients (66% expected mortality). The use of IVIG in association with plasmapheresis has a
rational basis and may be effective in severe TEN patients.
Efficacy of low dose intravenous immunoglobulins in children with toxic epidermal necrolysis : an open uncontrolled
study. Mangla K, Rastogi S, Goyal P, Solanki RB, Rawal RC. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2005 Nov-
Dec;71(6):398-400
BACKGROUND: High dose intravenous immunoglobulins (IVIG) have emerged as a promising new therapy for treating
the rare but potentially fatal drug reaction toxic epidermal necrolysis (TEN). Experimental in vitro studies support the view
that IVIG can block the fas-fas ligand mediated apoptosis in TEN. METHODS: Ten pediatric patients of TEN were treated
with IVIG (0.05 - 0.1 gm/kg/day) along with antibiotics and supportive care. RESULTS: Patients with 67% of mean body
Afssaps – décembre 2010 64

surface area of involvement showed an average of 2.1 days for arrest of progression of lesions and 8.1 days for
complete reepithelization. There was no mortality. CONCLUSIONS: Low dose IVIG appears to be a safe and effective
treatment for TEN in children. Randomized trials are needed to further evaluate the efficacy of IVIG and compare it with
other therapeutic modalities.
High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of toxic epidermal necrolysis : an Asian series. Tan AW, Thong
BY, Yip LW, Chng HH, Ng SK. J Dermatol. 2005 Jan;32(1):1-6.
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a severe, immune-mediated, mucocutaneous reaction resulting in extensive
keratinocyte apoptosis. High-dose human intravenous immunoglobulins (IVIG) have been proposed as an effective
treatment for TEN. Retrospective data from 8 patients with TEN and 4 patients with Stevens-Johnson syndrome-toxic
epidermal necrolysis (SJS-TEN) overlap treated with high-dose IVIG were analysed. The total dose of IVIG administered
was 2 g/kg body weight, with the exception of 2 patients who received a total dose of 1.5 g/kg body weight. Their mean
age was 49.9+/-18.8 years (range, 19 to 70 years). The mean time from the first sign of skin lesion or mucosal or
epidermal detachment to commencement of IVIG was 8.7+/-5.5 days (range, 3 to 22 days). Of the 11 patients who
survived, the mean time to objective response was 3.6+/-1.9 days (range, 2 to 8 days). The length of stay (LOS) in
hospital was 20.4+/-8.0 days (range, 10 to 37 days). The survival rate was 91.6%. One patient developed permanent
mucocutaneous sequelae following TEN. There were no adverse reactions to IVIG. We conclude that high-dose IVIG
may be a safe and effective therapy for Asian patients with TEN.
Afssaps – décembre 2010 65

• Dermatite atopique sévère
La dermatite atopique (DA) (ou eczéma constitutionnel) est une affection inflammatoire prurigineuse
chronique commune chez l'enfant (2 à 5% des enfants de moins de 5 ans) et l'adulte jeune. Elle est sous la
dépendance de facteurs héréditaires, dont l'augmentation de prévalence au cours des dernières décennies
s'explique préférentiellement par l'influence de facteurs environnementaux encore mal compris.
La dermatite atopique sévère de l’adulte est une maladie chronique rare et invalidante. Les traitements de
première ligne (dermocorticoïdes, photothérapie) sont parfois insuffisants pour obtenir un contrôle
satisfaisant de la maladie au long cours. La ciclosporine et le tacrolimus topique sont des traitements de
deuxième intention.
L’analyse de la littérature ne trouve qu’une étude randomisée en groupe parallèle de faible effectif (5
patients adultes par groupe) évaluant l’effet de 2 g/kg d’IgIV administrés soit immédiatement, soit à un mois
après l’initiation d’un traitement de première intention. L’évaluation du critère de jugement principal
(SCORAD à J30) était réalisée en aveugle. Les résultats n’ont montré aucune efficacité du traitement.
Le reste de la littérature rapporte des cas isolés ou des études ouvertes de faible effectif (moins de 10
patients). Un total d’une quarantaine de patients adultes a été traité. Les résultats sont contradictoires.
Certains auteurs rapportent une meilleure efficacité du traitement en association. D’autres insistent sur une
efficacité meilleure chez l’enfant. Enfin, certains estiment que les IgIV doivent être utilisées au long cours
(plus de 4 mois).
Les données de la littérature permettent d’exclure une franche efficacité du traitement en monothérapie aux
doses usuelles. Au vu des études ouvertes, il est possible que l’effet soit faible ou qu’un sous groupe de
patients puisse bénéficier d’un tel traitement.
Effet des IgIV dans la dermatite atopique sévère
Auteur Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Paul
(2002)
Contrôlée randomisée
double - aveugle
n = 10 patients adultes
ayant une dermatite
atopique sévère
. n = 5 patients traités
immédiatement
. n = 5 patients traités par
IgIV :
2g / kg (dose
totale)
J15
J30
J60
J90
les
traitements
conventionnels puis par IgIV
1 mois après
SCORAD : mesure du score de sévérité de la dermatite atopique J30
Bibliographie
- Scorad J30 : NS
IC 95 % : J30 : NS
IC 95 % : J60 : NS
↓ du scorad J60 de 22 % : S
Paul C, Lahfa M, Bachelez H, Chevret S, Dubertret L. : A randomized controlled evaluator-blinded trial of intravenous immunoglobulin in
adults with severe atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2002 Sep;147(3):518-22
Résumé-abstract
Paul C, Lahfa M, Bachelez H, Chevret S, Dubertret L. A randomized controlled evaluator-blinded trial of intravenous
immunoglobulin in adults with severe atopic dermatitis: Br J Dermatol. 2002 Sep;147(3):518-22
BACKGROUND: There is a need for alternative therapy in severe adult atopic dermatitis (AD). Intravenous
immunoglobulin (IVIG) treatment has been shown to be beneficial in a few open observations, but evidence of
effectiveness is still lacking. OBJECTIVE: To investigate whether treatment with IVIG is effective in adults with severe
AD. METHODS: In a randomized evaluator-blinded trial, 10 patients with severe AD were randomized to immediate or
delayed (by 1 month) treatment with IVIG 2 g kg-1. Patients received an 8-h infusion of 1 g kg-1 daily for two consecutive
Afssaps – décembre 2010 66

days. They were assessed clinically at days 15, 30, 60 and 90. The primary efficacy criterion was measurement of the
severity scoring of AD (SCORAD) index at day 30. RESULTS: The SCORAD values were not significantly different
between the two groups at day 30. Similarly, global evaluation of disease severity by patients did not show any clinically
significant change at day 30. In the cohort of 10 patients, the mean percentage decrease in SCORAD as compared with
baseline was, respectively, 15%[95% confidence interval (CI) 6-24%] and 22% (95% CI 5-39%) at 30 and 60 days after
IVIG infusion. CONCLUSIONS: IVIG treatment was not associated with clinically significant improvement of AD signs
and symptoms in this randomized study. Although this study may have been too small to detect a beneficial effect in a
small subset of patients, the results do not support the common use of IVIG in refractory AD.
Afssaps – décembre 2010 67

• Choc streptococcique
Les maladies liées aux toxines streptococciques sont des maladies graves avec des taux de mortalité de
l’ordre de 50%. Il en existe plus de 50 cas en France /an et environ 150 fasciites nécrosantes /an, dont la
moitié à streptocoque.
La revue de la littérature ne trouve que 2 études spécifiques dans le choc septique streptococcique :
- l’étude de Kaul (1999) a comparé une série de 21 patients recevant 2 g/kg d’IgIV à une série historique de
32 patients non traités. La survie à 30 jours était plus élevée dans la série recevant les IgIV que dans la
série contrôle : 67 % versus 34 %, p = 0.02 ;
- l’étude de Darenberg (2003) a comparé 10 patients sous IgIV et 11 patients sous placebo. La mortalité à
28 jours n’était pas significativement différente entre les 2 groupes (cependant RR = 3.6 placebo vs IgIV).
Une troisième étude randomisée versus placebo (Werdan, 2007) n’a pas inclus spécifiquement des chocs à
streptocoque. Cette étude menée chez 624 patients, ne met pas en évidence de différence entre IgIV et
placebo, et permet de penser que cette différence, si elle existe, est de faible amplitude (petit intervalle de
confiance). Les auteurs rapportent (sans détailler les résultats) qu’il n’y a pas eu de différence significative
sur la mortalité chez les patients avec une infection à Gram +. Cette étude a été publiée en 2007 en faisant
mention d'un recueil des données entre janvier 1991 et avril 1995.
Ainsi à ce jour, dans le choc à streptocoque, on ne dispose que de 2 études randomisées non conclusives et
d’une comparaison ouverte de 2 séries historiques, qui est significative, mais avec toutes les limites que
connait ce type d’étude.
Une méta-analyse Cochrane n’est pas directement en rapport avec cette situation, car elle n’a pas évalué
spécifiquement les chocs septiques streptococciques. En effet, ce sont toutes les causes bactériennes qui
ont été incluses dans des essais à petits effectifs. Elle conclut que le bénéfice des IgIV n’est pas clairement
établi dans cette situation.
Ces données sont insuffisantes pour permettre d’évaluer le rapport bénéfice/risque des IgIV dans cette
situation.
Effet des IgIV dans les maladies liées aux toxines streptococciques
Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Kaul
(1999)
Darenberg
(2003)
Werdan
(2007)
Comparative versus groupe
contrôle
N = 32 STSS comparés à
32 patients contrôles
Controlée
randomisée,
multicentrique,
aveugle vs placebo
N=21 STSS
double
Randomisée versus
placebo
N = 624
score de sepsis défini de 12 à
27 et score de sévérité de la
IgIV :
2 g/kg en moyenne
Endobuline IV :
1 g/kg à J1 puis 0.5
g/kg à J2&3
+ 14 jours
d’antibiothérapie
IgIV :
0.06 à 1.03 g/kg
n = 321
Placebo : n = 303
% de patients survivants à J30: ↑ S (p = 0.02)
180 j - Critère principal :
Taux de mortalité à J28 :
3.6 fois + ↑ dans le groupe placebo (NS)
- Critères secondaires :
≠ NS
. durée du choc
. évolution clinique de l’organe infecté
. taux de survie à J180
. état mental, rénal, respiratoire et cardiovasculaire à
J 180
- Gpe IgIV : ↓ S du SOFA score (p=0.02)
A J2 SOFA score :
. IgIV : -1.6
. Pla : +0.5
Critère principal :
Décès (toute cause) à J28 : NS
Critères secondaires : NS
Décès (toute cause) à J7
Afssaps – décembre 2010 68

Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation
Alejandria
(2002)
Daremberg
(2004)
Perez
(1997)
Barry
(1992)
Lamothe
(1995)
maladie induite par le sepsis :
20-35
Pas de souche déterminée
Cochrane à partir de IgIV
27 études chez des patients
ayant eu un choc septique et
sepsis bactérien
N = 492 patients ayant
reçu des IgIV polyclonales
Ouverte
IgIV
N = 21 chocs à strepto ou à
staphylo
N=1
(femme de 44 ans)
STSS & nécrose
N=1
Age = 32 ans
échec du 1er traitement
N=2
- 1 homme de 55 ans
Infection à strepto
nécessitant une amputation
de la jambe
1 femme de 32 ans
STSS avec échec aux trt
antibiotiques
Sandoglobuline :
1 g/kg à J1 puis 0.5
g/kg à J2
+ Antibiothérapie
Sandoglobuline :
0.4 g/kg pdt 6h
IgIV :
150 mg/kg pdt 5 j ou 3
j en adjuvant de
l’antibiothérapie
Modification à court terme de la morbidité et de la
fonction respiratoire à J4
Réduction de la mortalité
- IgIV monoclonales : NS
- IgIV polyclonales : ↓ S
Les essais manquent de puissance donc il est difficile
de conclure
Neutralisation des superantigènes
Aux mêmes concentrations d’IgIV, les cultures des
streptocoques pyogènes sont plus inhibées par les
IgIV que les cultures de staphylocoques
(p < 0.01)
- Amélioration rénale, hémodynamique & respiratoire
- Normalisation du taux de plaquettes.
- Amélioration de l’état respiratoire dans les 12 h
après administration
- Normalisation des gaz du sang.
- ↓ des œdèmes
Evolution de l’état clinique :
- Amélioration de l’état général
- Extubation à J1 du traitement
- Amélioration clinique 12h après l’administration des
IGIV
- Pas de complications rénale ou respiratoire
associées au STSS
Cawley
(1999)
Chiu
(1997)
Korzets
(2002)
N=1
Age = 17 ans
Fasciite, nécrose
et amputation
N=1
Age = 14 ans
Choc toxique persistant 6 h
après antibio + dexa
N=1
1 femme de 37 ans
Infection STSS à GAS
Dexa : dexamethasone
PVL : Panton Valentine Leukocidin toxine
Bibliographie
Sandoglobuline IV
0.5 g/kg/j pdt 2 j
+ Antibiothérapie
A J6 et J7 Gammar-P
Gamimune
0.4 g/kg/j pdt 4/5 j
- Amélioration hémodynamique et rénale 24h après 1 er
adm.
- ↓ de l’œdème et de la nécrose après la 2 ème
administration.
- Amélioration des gaz du sang et de l’hémogramme
- Neutralisation des exotoxines circulantes
Gammaglobuline
Amélioration clinique
0.4 g/kg/6h pendant
les
48h
d’hospitalisation
STSS : syndrome du choc toxique SOFA score: sepsis related organ
streptococcique
failure assessment scores
GAS: Streptocoque du groupe A
1. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, Kotb M, Schwartz B, O'Rourke K, Talbot J, Low DE. Clin Infect Dis. Intravenous
immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome--a comparative observational study. The Canadian
Streptococcal Study Group.1999 Apr;28(4):800-7.
2. Darenberg J, Ihendyane N, Sjölin J, Aufwerber E, Haidl S, Follin P, Andersson J, Norrby-Teglund A; StreptIg Study Group.
Randomized, double-blind, placebo-controlled trial.. Clin Infect Dis. 2003 Aug 1;37(3):333-40.
3. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, Fraunberger P, Neeser G, Schmieder RE, Viell B, Marget W, Seewald M, Walger P, Stuttmann
R, Speichermann N, Peckelsen C, Kurowski V, Osterhues HH, Verner L, Neumann R, Müller-Werdan U; for the Score-Based
Afssaps – décembre 2010 69

Immunoglobulin Therapy of Sepsis (SBITS) Study Group.Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The
SBITS study*Crit Care Med. 2007 Oct 23.
4. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic
shock.Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001090.
5. Lamothe F, D'Amico P, Ghosn P, Tremblay C, Braidy J, Patenaude JV. Clinical usefulness of intravenous human
immunoglobulins in invasive group A Streptococcal infections: case report and review. Clin Infect Dis. 1995 Dec;21(6):1469-70
6. Perez CM, Kubak BM, Cryer HG, Salehmugodam S, Vespa P, Farmer D. Am J Med.Adjunctive treatment of streptococcal
toxic shock syndrome using intravenous immunoglobulin: case report and review. 1997 Jan;102(1):111-3.
7. Barry W, Hudgins L, Donta ST, Pesanti EL. Intravenous immunoglobulin therapy for toxic shock syndrome. JAMA. 1992 Jun
24;267(24):3315-6
8. Cawley MJ, Briggs M, Haith LR Jr, Reilly KJ, Guilday RE, Braxton GR, Patton ML. Intravenous immunoglobulin as adjunctive
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11.Darenberg J, Söderquist B, Normark BH, Norrby-Teglund A. Differences in potency of intravenous polyspecific
immunoglobulin G against streptococcal and staphylococcal superantigens: implications for therapy of toxic shock syndrome.
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Résumés-abstracts
Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, Kotb M, Schwartz B, O'Rourke K, Talbot J, Low DE. Clin Infect Dis.
Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome--a comparative observational study.
The Canadian Streptococcal Study Group.1999 Apr;28(4):800-7.
Twenty-one consecutive patients with streptococcal toxic shock syndrome (TSS) between December 1994 and
April 1995 were treated with a median dose of 2 g of intravenous immunoglobulin (IVIG)/kg (cases) and were
compared with 32 patients with streptococcal TSS between 1992 and 1995 who did not receive IVIG therapy
(controls). The outcome measure was 30-day survival. Patient plasma was tested for its ability to inhibit T cell
activation induced by the infecting strain. The proportion of cases with 30-day survival was higher than that of the
controls with 30-day survival (67% vs. 34%, respectively; P = .02). Multivariate analysis revealed that IVIG
administration and a lower Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score were associated with
survival; the odds ratio for survival associated with IVIG therapy was 8.1 (95% confidence interval, 1.6-45; P =
.009). IVIG therapy enhanced the ability of patient plasma to neutralize bacterial mitogenicity and reduced T cell
production of interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha. IVIG may be an effective adjunctive therapy for
streptococcal TSS, possibly because of its ability to neutralize bacterial exotoxins.
Darenberg J, Ihendyane N, Sjölin J, Aufwerber E, Haidl S, Follin P, Andersson J, Norrby-Teglund A; StreptIg
Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial.. Clin Infect Dis. 2003 Aug 1;37(3):333-40.
The efficacy and safety of high-dose intravenous polyspecific immunoglobulin G (IVIG) as adjunctive therapy in
streptococcal toxic shock syndrome (STSS) were evaluated in a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled
trial. The trial was prematurely terminated because of slow patient recruitment, and results were
obtained from 21 enrolled patients (10 IVIG recipients and 11 placebo recipients). The primary end point was
mortality at 28 days, and a 3.6-fold higher mortality rate was found in the placebo group. A significant decrease in
the sepsis-related organ failure assessment score at days 2 (P=.02) and 3 (P=.04) was noted in the IVIG group.
Furthermore, a significant increase in plasma neutralizing activity against superantigens expressed by autologous
isolates was noted in the IVIG group after treatment (P=.03). Although statistical significance was not reached in
the primary end point, the trial provides further support for IVIG as an efficacious adjunctive therapy in STSS.
Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, Fraunberger P, Neeser G, Schmieder RE, Viell B, Marget W, Seewald M, Walger
P, Stuttmann R, Speichermann N, Peckelsen C, Kurowski V, Osterhues HH, Verner L, Neumann R, Müller-
70

Werdan U; for the Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis (SBITS) Study Group.Score-based
immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study*Crit Care Med. 2007 Oct 23.
OBJECTIVE: Intravenous immunoglobulin as an adjunctive treatment in sepsis was regarded as promising by a
Cochrane meta-analysis of smaller trials. In this phase III multicenter trial, we assessed whether intravenous
immunoglobulin G (ivIgG) reduced 28-day mortality and improved morbidity in patients with score-defined severe
sepsis. DESIGN: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. SETTING: Twenty-three
medical and surgical intensive care units in university centers and large teaching hospitals. PATIENTS: Patients
(n = 653) with score-defined sepsis (sepsis score 12-27) and score-defined sepsis-induced severity of disease
(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score 20-35). INTERVENTIONS: Patients were assigned to
receive either placebo or ivIgG (day 0, 0.6 g/kg body weight; day 1, 0.3 g/kg body weight). MEASUREMENTS
AND MAIN RESULTS: The prospectively defined primary end point was death from any cause after 28 days.
Prospectively defined secondary end points were 7-day all-cause mortality, short-term-change in morbidity, and
pulmonary function at day 4. Six hundred and fifty-three patients from 23 active centers formed the intention-totreat
group, 624 patients the per-protocol group (placebo group, n = 303; ivIgG group, n = 321). The 28-day
mortality rate was 37.3% in the placebo group and 39.3% in the ivIgG group and thus not significantly different (p
= .6695). Seven-day mortality was not reduced, and 4-day pulmonary function was not improved. Drug-related
adverse events were rare in both groups. Exploratory findings revealed a 3-day shortening of mechanical
ventilation in the surviving patients and no effect of ivIgG on plasma levels of interleukin-6 and tumor necrosis
factor receptors I and II. CONCLUSIONS: In patients with score-defined severe sepsis, ivIgG with a total dose of
0.9 g/kg body weight does not reduce mortality.
Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic
shock.Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001090.
BACKGROUND: Death from severe sepsis and septic shock is common, and researchers have explored whether
antibodies to the endotoxins in some bacteria reduces mortality. OBJECTIVES: To estimate the effects of
intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients with bacterial sepsis or septic shock on mortality, bacteriological
failure rates, and duration of stay in hospital. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Infectious
Diseases Group specialized register up to November 2001; the Cochrane Controlled Trials Register, The
Cochrane Library issue 4, 2001; MEDLINE 1966 to November 2001; and EMBASE 1988 to September 2001. We
contacted investigators active in the field for unpublished data. SELECTION CRITERIA: Randomised trials
comparing intravenous immunoglobulin (monoclonal or polyclonal) with placebo or no intervention, in patients with
bacterial sepsis or septic shock. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Inclusion criteria, trial quality assessment,
and data abstraction were done in duplicate. We conducted pre-specified subgroup analyses by type of
immunoglobulin preparation. MAIN RESULTS: Twenty-seven out of 55 studies met our inclusion criteria. Pooled
analysis of all types of IVIG preparations revealed a significant trend toward reduction of mortality (n= 8,856;
RR=0.91; 95%CI 0.86-0.96). Overall mortality was reduced in patients who received polyclonal IVIG (n=492;
RR=0.64; 95% CI 0.51 to 0.80). For the two high-quality trials on polyclonal IVIG, the RR for overall mortality was
0.30, but the confidence interval was wide (95% CI 0.09 to 0.99, n=91). Mortality was not reduced among patients
who received monoclonal antibodies such as anti-endotoxins (n=2,826 in 5 good-quality studies; RR=0.97; 95%
CI 0.88 to 1.07) or anti-cytokines (n=4,318; RR=0.93; 95% CI 0.86 to 1.01). A few studies measured secondary
outcomes (deaths from sepsis or length of hospitalisation) but no differences in the intervention and control
groups were identified except among those who received polyclonal IVIG, where sepsis-related mortality was
significantly reduced (n=161; RR=0.35; 95% CI 0.18 to 0.69). REVIEWER'S CONCLUSIONS: Polyclonal IVIG
significantly reduced mortality and and is a promising adjuvant in the treatment of sepsis and septic shock.
However, all the trials were small and the totality of the evidence is insufficient to support a robust conclusion of
benefit. Adjunctive therapy with monoclonal IVIGs remains experimental.
Lamothe F, D'Amico P, Ghosn P, Tremblay C, Braidy J, Patenaude JV. Clinical usefulness of intravenous human
immunoglobulins in invasive group A Streptococcal infections: case report and review. Clin Infect Dis. 1995
Dec;21(6):1469-70
The spectrum of invasive Streptococcus pyogenes (group A streptococcus) infections includes bacteremia, toxic
shock syndrome, and necrotizing fasciitis or myositis. We report the successful use of intravenous
immunoglobulins in conjunction with antibiotics and surgery in a case of necrotizing myositis, toxic shock, and
bacteremia. A literature review revealed that three other patients with invasive group A streptococcal infections
had been treated with immunoglobulins: one adult patient had toxic shock syndrome, one had necrotizing fasciitis,
and one child had septic arthritis. On the basis of this report and the review, we suggest that intravenous
immunoglobulins may be useful in the treatment of all forms of invasive group A streptococcal infections
associated with toxic shock syndrome.
71

Perez CM, Kubak BM, Cryer HG, Salehmugodam S, Vespa P, Farmer D. Am J Med.Adjunctive treatment of
streptococcal toxic shock syndrome using intravenous immunoglobulin: case report and review. 1997
Jan;102(1):111-3.
Barry W, Hudgins L, Donta ST, Pesanti EL. Intravenous immunoglobulin therapy for toxic shock syndrome. JAMA.
1992 Jun 24;267(24):3315-6
Staphylococcus aureus and group A Streptococcus pyogenes produce toxic shock syndrome characterized by
hypotension and multisystem organ failure. While conventional therapy has consisted of antibiotics and intensive
supportive care, some experimental evidence suggests that immunoglobulins directed against the toxins may be
effective additional therapy. We report a case of "toxic strep syndrome" in which intravenous immunoglobulin was
administered when signs and symptoms were worsening while the patient was receiving conventional therapy.
Within hours of administration of the intravenous immunoglobulin, the patient experienced dramatic clinical
improvement. This response suggests a possible therapeutic benefit of intravenous immunoglobulin in toxic shock
syndrome.
Cawley MJ, Briggs M, Haith LR Jr, Reilly KJ, Guilday RE, Braxton GR, Patton ML. Intravenous immunoglobulin as
adjunctive treatment for streptococcal toxic shock syndrome associated with necrotizing fasciitis: case report and
review. Pharmacotherapy. 1999 Sep;19(9):1094-8.
Streptococcal toxic shock syndrome (STSS) is caused by infection with a toxicogenic strain of Streptococcus
pyogenes. Clinical manifestations may be those of a mild illness, characterized by malaise, fever, and muscle
pain, to severe sepsis and multisystem organ failure. The syndrome may be associated with several invasive
infections including necrotizing fasciitis. Treatment is primarily surgical debridement of infected tissue with
supportive care, antibiotics, and hemodynamic monitoring. Intravenous immunoglobulin (IVIG) is reported to have
beneficial effects in the management of STSS associated with necrotizing fasciitis. The agent was successful in
conjunction with surgical excision and antibiotics in a patient with necrotizing fasciitis, toxic shock, and
multisystem organ failure. On the basis of this experience and a thorough literature review, we concur that IVIG
may be a useful adjunct in the treatment of STSS associated with necrotizing fasciitis.
Chiu CH, Ou JT, Chang KS, Lin TY.Successful treatment of severe streptococcal toxic shock syndrome with a
combination of intravenous immunoglobulin, dexamethasone and antibiotics. Infection. 1997 Jan-Feb;25(1):47-8.
Korzets. Group A Streptococcal bacteraemia and necrotizing faciitis in a renal transplant patient: a case for
intravenous immunoglobulin therapy. Nephrol Dial Transplant.2002;17:150-152.
Darenberg J, Söderquist B, Normark BH, Norrby-Teglund A. Differences in potency of intravenous polyspecific
immunoglobulin G against streptococcal and staphylococcal superantigens: implications for therapy of toxic shock
syndrome. Clin Infect Dis. 2004 Mar 15;38(6):836-42.
Administration of intravenous polyspecific immunoglobulin G (IVIG) has been proposed as adjunctive therapy for
toxic shock syndrome caused by Streptococcus pyogenes or Staphylococcus aureus. We investigated whether
superantigen-containing culture supernatants prepared from streptococcal isolates (n=21) and staphylococcal
isolates (n=20) from cases of severe sepsis were inhibited to an equal extent by IVIG in proliferation experiments
that used human peripheral blood mononuclear cells. All 3 IVIG preparations tested were highly efficient in
neutralizing the superantigens, and most supernatants were completely inhibited at concentrations ranging from
0.05 to 2.5 mg IVIG/mL. An important finding was that culture supernatants from S. pyogenes isolates were
consistently inhibited to a greater extent than those of S. aureus isolates (P

Intravenous immunoglobulins (IVIg) are widely used as prophylaxis against and as supplemental treatment of
sepsis and septic shock, although this concept does not belong to the currently approved medical indications for
IVIg products. A reduction in mortality by pooled IVIgGMA more than by IVIgG alone was reported in the recent
Cochrane database (eight trials, 492 patients). However, the failure to reduce mortality by IVIgG in the scorebased
immunoglobulin treatment in sepsis study (653 patients) seriously questions whether IVIgG may reduce
mortality. Patients with streptococcal toxic shock syndrome might benefit from IVIg, although it remains
questionable whether large controlled trials will ever be available. Intravenous immunoglobulin prophylaxis can
undoubtedly reduce the occurrence of infections-especially pneumonias-in at-risk patients. More data are
necessary to ascertain whether this beneficial effect is linked with a reduction of infection-related morbidity and
mortality. Ongoing studies will document whether cardiac surgery patients with escalating systemic inflammatory
response syndrome or mediastinitis will benefit from IVIg. IgM-specific complement inactivation may further
stimulate the discussion of IVIgGMA superiority over IVIgG.
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