210x270 Myoline N° 1 - Institut de Myologie

Principaux gènes responsables des syndromes
de déplétion de l’ADNmt
Forme Gènes impliqués
Forme • Thymidine kinase de type 2
myopathique (TK2)
Une duplication en position 134 du cDNA (c.134dup,
p.Trp46ValfsX40) dans l’exon 1 était d’origine paternelle
et entraînait à la fois mutations faux-sens et
codon stop prématuré. Une transition en position
394 (c.394C>T, p.Arg132Cys) dans l’exon 4, d’origine
maternelle, entraînait un faux-sens avec changement
important de l’acide aminé 132. L’analyse
parallèle du gène PEO1 ne révéla aucune anomalie.
L’activité thymidine kinase de type 2 des fibroblastes
cutanés en culture était effondrée avec un taux
de thymidine phosphorylée de 0.3 pmol/mn/mg de
protéine, contre 10.1 pmoles chez deux contrôles
analysés en parallèle (2,9%).
Commentaire
Les mutations du gène TK2, au nombre de 24
(Poulton et al) sont une cause classique de myo-
pathie avec déplétion
de l’ADNmt. Elles
représentent 46% des
cas de déplétion de
l’ADNmt chez 13
enfants (Spinazzola et
al). Dans un contexte
pédiatrique (37 cas),
avec début précoce
avant 1 an dans la
majorité des cas, le
tableau est caractérisé
par la survenue,
après un développement
psychomoteur
se déroulant normalement,
d’un déficit musculaire progressif, surtout
proximal. Il peut prendre le masque d’une amyotrophie
spinale évoluant vers un déficit complet des
quatre membres, incluant un déficit axial et facial
avec possible ptosis et diplégie faciale. Une atteinte
centrale (troubles cognitifs, épilepsie), toujours au
second plan, a été décrite chez moins de 20% des
enfants.
Le pronostic dépend de l’atteinte de la déglutition et
de la ventilation. Une insuffisance respiratoire est le
plus souvent cause de décès survenant avant l’âge
de 5 ans dans environ 2/3 des cas. Quelques patients
ont survécu jusqu’à l’adolescence.
Notre patient présente un tableau beaucoup moins
sévère, plutôt évocateur en première instance de
myopathie congénitale, notamment centronucléaire.
Toutefois, l’atteinte oculomotrice, compatible avec
ce diagnostic, apparaissait inhabituellement sévère
pour ce type de myopathie. L’association à un ptosis
marqué faisait aussi évoquer d’emblée une mitochondriopathie.
Forme • Succinate synthase A (SUCLA2)
encéphalo(myo)- • Succinate synthase B
pathique (SUCLG1)
Forme • Twinkle (PEO1)
hépatocérébrale • Polymerase-gamma (POLG1)
• Deoxyguanosine kinase (DGUOK)
• MPV17 (MPV17)
Forme • Sous-unité B de la ribonucléotide
« généralisée » réductase induite par
(atteinte musculaire, p53 (RRM2B)
rénale, digestive,...)
Une élévation parfois importante des CPK (pouvant
aller jusqu’à plusieurs dizaines de fois la normale)
est fréquente dans les déficits en TK2 où elle témoigne
de la souffrance musculaire qui est inhabituellement
sévère pour une mitochondriopathie. Le taux
de CPK diminue secondairement, probablement en
rapport avec la perte massive de masse musculaire
dont témoigne également la diminution de la
créatininémie.
La biopsie musculaire montre toujours des anomalies
caractéristiques de myopathie mitochondriale
associant fibres RRF et fibres totalement dépourvues
d’activité cytochrome c oxydase. Chez notre
patient, elle a conduit au diagnostic. Cet aspect
caractéristique est rare chez l’enfant et doit faire
d’emblée suspecter une déplétion de l’ADNmt.
La thymidine kinase de type 2 participe à la préservation
du pool des désoxynucléotides mitochondriaux
qui sont essentiels au renouvellement
permanent de l’ADNmt dans le muscle. L’enzyme
présente dans le foie et le cerveau semble moins
limitante puisque les patients développent essentiellement
une myopathie squelettique. Par contre,
les souris invalidées pour TK2 développent une
défaillance multiviscérale précoce. Malgré un déficit
profond de l’activité de TK2, notre patient n’a
développé qu’une atteinte clinique relativement
modérée et a pu maintenir un taux résiduel moyen
d’ADNmt musculaire. Il a donc pu mettre en œuvre
des mécanismes compensateurs dont l’élucidation
serait importante dans la perspective de traitement
des formes beaucoup plus sévères de l’enfant.
Trois grandes présentations cliniques sont associées
à une déplétion sévère de l’ADNmt. La forme
myopathique (Moraes et al) est caractérisée par
une atteinte le plus souvent isolée du muscle
squelettique. Les deux autres (Mandel et al)
comportent une atteinte neurologique centrale
généralement sévère et précoce avec atteinte
hépatique (forme hépatocérébrale) ou une atteinte
musculaire (forme encéphalomyopathique). Une
dizaine de gènes sont associés à ces différentes
maladies. Ils codent des protéines impliquées dans
la réplication de l’ADNmt, comme l’ADN polymérase
γ (POLG) ou l’hélicase Twinkle (PEO1), ou dans le
métabolisme des nucléotides nécessaires pour
la réplication de l’ADNmt dans le compartiment
mitochondrial, comme la thymidine kinase 2 (TK2).
REFERENCES
Mandel H. et al, Nat Genet, 2001, 29(3) : 337-41
Moraes C.T. et al, Am J Hum Genet, 1991, 48 : 492-501
Poulton J. et al, Biochim Biophys Acta, 2009, 1792 : 1109-12
Spunazzola A. et al, J Inherit Metab Dis, 2009, 32 : 143-58
Les cahiers de myologie N°2 AVRIL 2010 15
CAS CLINIQUE