Claire Thalamas - Plateforme societal

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éthiques de la recherche et enjeux de société » de l’école doctorale Biologie‐Santé‐Biotechnologies de Toulouse, le titre du document et la date.
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Ethique de la
Recherche
sur le Médicament
Dr Claire Thalamas

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Le devoir d’essai
« Il n’est pas conforme à l’éthique
d’administrer un traitement dont on ne sait,
alors que l’on pourrait savoir, s’il est le
meilleur des traitements disponibles, voire
même s’il est efficace et s’il n’est pas nocif.
L’évaluation d’un nouveau traitement est un
devoir. »
CCNE 1983 (Comité consultatif national d’éthique)
Absence d’essai thérapeutique = non éthique

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Phase préclinique
Nécessité de prérequis
Pb éthique de l’expérimentation
animale
Objectifs : éviter d’exposer l’homme à de réels
dangers
• Acquisition des données indispensables
(métabolisme, fourchettes, voies d’administration) chez
l’animal vivant
• Stopper le développement de certains
médicaments
• Focaliser l’attention sur des organes cibles
• Doit se faire selon certains critères bien précis
bien codifiés

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Expérimentation animale
POUR
CONTRE
Nécessité d’animaux vivants
• Cinétique et toxicologie
• Reproduction
• Mutagénèse
• Cancérogénèse
• Pharmacodynamie
modèles animaux (Parkinson,
épilepsie, vieillissement,
obésité, HTA,…)
• Modèles sur organes
isolés, modèles in vitro
• Extrapolation de
l’animal sain à l’homme
malade
•Toxicité
•Efficacité (maladie
psychiatrique, migraine)

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Comporte 2 risques
• Laisser passer une substance dangereuse (exemple AC anti
CD-28)
• Laisser échapper un médicament efficace (ex aspirine)
Il faut prendre en compte la stratégie de développement
d’une molécule en fonction de la pathologie considérée
(NB: nous vivons dans une société où le risque médicamenteux
est de plus en plus mal accepté,…)
Pose 2 problèmes éthiques
• La douleur chez l’animal (étude des molécules
analgésiques- animaux éveillés)
• Essais de tolérance locale (cosmétologie)
Limites de l’expérimentation animale
• Non codifiée pour les essais de thérapie cellulaire et
génique.

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Expérimentation animale
Exemple de la thalidomide:
phacomélie chez le nouveau né quand il avait été consommé chez la
mère pendant la grossesse.
Les études in vitro n’avaient rien montré
Les études chez l’animal avaient été mal faites
Exemple du paracétamol
Absence d’hépatotoxicité in vitro
Hépatotoxicité in vivo
Exemple de l’aspirine
Tératogène chez la souris

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Expérimentation animale
Réglementation de l’expérimentation animale:
Directive européenne de 1986
Expérimentation animale est définie comme toute
utilisation d’un animal vertébré à des fins expérimentales
ou à d’autres fins scientifiques.
Commence lors de la manipulation de l’animal ou de la
manipulation en vue de l’utilisation et va jusqu’à l’euthanasie
éventuelle
Contrôle exercé par le ministère chargé de la recherche et
le ministre chargé de l’agriculture (fournisseur doit lui aussi
respecter des normes d’élevage)
Protocole d’expérimentation avec en particulier le
descriptif des méthodes les moins douloureuses
et les soins prévus pour éviter la souffrance. Si
une intervention est prévue il faut une anesthésie.

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Les essais chez l'homme
Font suite à la phase préclinique
On considère que les données sont suffisantes
pour tester le principe actif chez l’homme
Cette évaluation comporte 4 phases
I. Evaluer la tolérance
II. Première idée de l'efficacité
III.Situer le médicament / autres
médicaments existants
IV. Prolonge les études après sa
commercialisation

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Aspects réglementaires
• Loi Huriet Sérusclat 1988, révisée en 2002
Directive européenne Directive européenne 2001/20/CE (4 avril
2001) relative à l’application des Bonnes Pratiques Cliniques dans
la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain-
Votée par le Parlement européen et le Conseil de l’Union
Européenne
• La loi nº 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de
santé publique
• Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre Ier
du titre II du livre Ier de la première partie du code de la
santé publique relatif aux recherches biomédicales
• Textes d’application

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Protocole
1 protocole pour répondre à 1 question
Chaque protocole est examiné par les instances
avant de pouvoir démarrer

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Le consentement
Doit être :
préalable
libre
éclairé
recueilli par écrit

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Le consentement
contenu et modalités du recueil
o Doit contenir un certain nombre d’informations :
déroulement de l’essai
bénéfices attendus et contraintes prévisibles (rapport bénéfice/risque)
Les alternatives médicales ou alternatives thérapeutiques
Modalités de prise en charge à la fin de l’essai
indemnisation éventuelle
la liberté du participant de retirer son consentement
le caractère confidentiel des données
Possibilité d’un délai de réflexion
À l’issue de la recherche la personne qui s’y est prêtée est informée des résultats globaux de
cette recherche
un essai clinique ne peut être entrepris que si notamment les risques et les
inconvénients prévisibles ont été pesés au regard des bénéfices attendus pour le
sujet participant à l’essai et pour d’autres patients actuels et futurs.
Un essai clinique ne peut commencer que si le Comité d’Ethique et/ou l’autorité compétence
conclue que les bénéfices attendus sur le plan thérapeutique et en matière de santé
publique justifient les risques et ne peut se poursuivre que si le respect de cette exigence
est constamment surveillée »
– Limites: connaissances scientifiques « limitées » à ce stade

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Débute alors que les études animales se
poursuivent
Objectifs
Déterminer la dose qui ne peut être dépassée sans
danger
Fixer
Phase I
(volontaire sain)
• la dose maximale tolérée
1 an
• la gamme de doses utilisables pour la phase

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Phase I
POURQUOI
Est il éthique d’administrer un médicament à un volontaire
sain
• Pour des raisons de sécurité
• Stress induit par le nouveau médicament
• Examens multiples et répétés
• Interférences médicamenteuses
Volontaires sains « âgés »
• Adaptation à la tranche d’âge à laquelle doit
s’adresser le nouveau médicament.
Cas particulier : la cancérologie
(efficacité peu probable, problème du choix de la dose)
NB: Le CCNE a admis que l’on ne pouvait se passer des essais
sur
volontaires sains

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Phase I
Volontaires sains
Dispositions du législateur
Ne doivent courir aucun risque sérieux
Assurer la sécurité des sujets : période d’exclusion
Système d’indemnisation en cas de préjudice
Locaux agréés
Éviter la professionnalisation: fixe le montant maximal
annuel des indemnités qu’un volontaire peut percevoir
Fichier national
Directive européenne- modification de la loi Huriet (9 Août
2004):
Évaluation du rapport bénéfice (collectif)/risque
(individuel)

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Problème des
Biomédicaments

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Exemple phase 1

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Phase I
Volontaires sains
Exemple du Supermab anti corps anti CD28
• contrôle l’action du système de défense de l’organisme
• avait reçu le statut de médicament orphelin pour le
traitement des leucémies lymphoïdes chroniques de type
B
• aurait des propriétés anti inflammatoires chez l’animal
• testé en phase 1 simultanément chez 6 volontaires
choc anaphylactique+++++

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Anticorps thérapeutiques
Exemple du TGN1412 (TeGenero)
• Pas de défaut de procédure pré-clinique
• Analyse des études réalisées :
– Le singe cynomolgus était l’espèce la plus pertinente car CD28 considéré
comme identique à celui de l’homme.
– Très peu de singes ont été étudiés (2-3 de chaque sexe). Or les singes
présentent des polymorphismes génétiques comme l’homme.
– Pas d’étude de biologie cellulaire sur cellules de singe.
– C’était un super-agoniste.
– Les anticorps sont des molécules bivalentes : leur partie variable est
responsable d’une fixation sur l’antigène cible mais la partie Fc a également
une action, par le recrutement des effecteurs de l’immunité. Il n’existe donc
pas forcément de modèles animaux pertinents.
• Volontaires sains Dose Délais respectés entre les administrations

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Phase II
1 à 2 ans
S’adresse à un petit nombre de malades
(quelques dizaines)
0bjectifs
Déterminer les meilleures modalités
d'administration
Fixer la dose à prendre en compte dans
les étapes suivantes
Phase pivot pour le développement du
médicament
Phase « go/no go »

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Phase II
Questions éthiques
• Période courte de traitement
• Pas de possibilité de traitement compassionnel
• Evaluations multiples et répétées
• Problème de l’extrapolation des résultats

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Objectifs
Phase III
plusieurs
années
Démontrer l'efficacité du médicament
Fait l'objet d'une méthodologie très
rigoureuse
Fait la première estimation du rapport
bénéfice/risque
(prise en considération du bénéfice
apporté par un médicament pour juger du
caractère acceptable ou non du risque
encouru)

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3 principes
La comparaison
Phase III
Groupe traité versus groupe témoin (évaluer c’est
comparer)
Indispensable pour s'affranchir de la subjectivité des
malades et des médecins
Utilisation du placebo: substance neutre que l’on
substitue à un médicament pour contrôler ou susciter
des effets psychologiques accompagnent la médication
(déf Robert).
effet placebo: effet thérapeutique non spécifique,
commun à tous les traitements et indépendants de tout
propriété pharmacologique.

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Placebo
« le nouveau médicament est-il efficace »
(fait-il mieux que le placebo)
• Pathologie sans traitement efficace :
utilisation du placebo comme comparateur
• Pathologie avec traitement de référence :
Pathologie non grave
3 bras : X, ref, placebo
Validation interne
Peut poser un problème éthique
Pathologie grave ou
douloureuse
2 bras : X, ref, pas de placebo
Validation externe

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Placebo
l’utilisation d’un placebo est elle éthique
• Contrôle les effets de la suggestion
(cf migraine, HTA,chirurgie,...)
• Permet de tenir compte de l’évolution de la
maladie (ex: maladie d’Alzheimer)
• Permet d’éviter une inégalité d’appréciation dans
les effets des traitements à comparer
• Les limites du placebo
Ne peut pas être utilisé dans tous les cas
(cf pathologie douloureuse)
Effets secondaires du repérables du produit testé
(bradycardie, coloration des urines, sécheresse
buccale,.)
L’équipe médicale et le patients connaissent la
méthodologie de l’essai (tout patient inclus dans un essai

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La causalité (tirage au sort et insu)
La supériorité d’un traitement ne peut être attribué à
celui-ci que si les groupes sont considérés comme
strictement comparables, excepté par la nature des
traitements.
Le tirage au sort ou randomisation
Attribution aléatoire des traitements
C'est la seule façon d'établir une comparabilité
initiale
Le tirage au sort est il éthique
• Éthique médicale voudrait que chaque patient
reçoive le meilleur traitement existant.
• Chaque médecin a une opinion personnelle sur le
meilleur traitement à donner à son patient
(intuitif).
• Le médecin doit à la fois soigner son patient
évaluer un traitement nouveau et doit concilier
des 2 impératifs.

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Médicament de
référence
Efficacité connue
Effets indésirables
connus
Tirage au sort
Est éthique si…
Situation d’équivalence (aucun des groupes n’est
désavantagé)
Le rapport bénéfice/risque doit être
identique dans les groupes
Nouveau
médicament
Efficacité >
Effets indésirables
non connus
(toxicité
hépatique)
Placebo
Pas d’efficacité
Pas d’effets
indésirables
(ex vaccin
Alzheimer)
Tirage au sort constitution de groupes comparables
(exemple vaccin Alzheimer)
Que se passerait il si on ne procédait pas au tirage au sort

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Ne pas participer:n’est ce pas un
avantage
Avantages de la participation à un essai:
Le patient sera parmi les premiers à recevoir un
nouveau traitement
Il bénéficie d’une surveillance particulièrement
attentive
Il devient acteur dans une entreprise dont le but
est de changer l’avenir (ex: maladie l’Alzheimer)

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l’Aveugle (double aveugle- simple
aveugle)
Maintien de la comparabilité
cours de l'essai
des groupes au
La connaissance du traitement par le malade et /
ou le médecin peut retentir différemment dans les
deux groupes
Autosuggestion – patient (effet placebo)
Hétérosuggestion – médecin. La foi du médecin dans le
traitement peut influencer le cours de la maladie (ex
diabète)
NB: l’effet global d’un traitement se décompose en 2 parties
• Une part spécifique, liée aux propriétés du produit
• Une part générale liée au seul protocole
Problème éthique: il faut pouvoir lever l’aveugle si

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La signification : Le test
statistique
savoir si la différence observée est
ou non raisonnablement imputable au
traitement
(statistiquement
significatif, p

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Statistiques et éthique
Nécessité de justifier à priori la différence
recherchée que l’essai est supposé mettre en
évidence ( calcul du nombre de sujet)
(Faisabilité – Conclusion possible)
L’analyse statistique doit rendre compte des données
manquantes, inutilisées ou erronée (problèmes
éthiques)
Nouvelle réglementation: les CPP évaluent aussi la
méthodologie des projets…..

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Avant la commercialisation du produit
Evaluation dans des conditions très spéciales
• Nombre limité de patients
• Durée limitée de traitement (ne peuvent révéler les
effets indésirables rares ou tardifs)
• Sélection importante des patients (en particulier pour
minimiser le risque d'accidents, d'intolérance)
• Contraintes très strictes, un peu artificielles
• Utilise des critères d'évaluation qui ne prennent pas en
compte l'appréciation subjective des patients
Ces conditions sont optimales pour montrer
l'efficacité du médicament
Contrôle permanent par le promoteur industriel des
données recueillies par l’investigateur

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Phase IV (après commercialisation)
Essais comparatifs randomisés
Enquêtes épidémiologiques
BUTS :
• Affiner les conditions réelles de prescription
• Détecter les EI rares ou tardifs
• Restreindre ou élargir les indications
• Apprécier l’efficacité et la tolérance dans les
conditions réelles d’utilisation
• Etudier des sujets à risque (âgé, enfant,
femme enceinte…)
• Etudier les interactions médicamenteuses
Problèmes éthiques des « fausses »
phases IV

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La visite médicale
• Les Visiteurs Médicaux minimisent les risques des
Médicaments (voire les omettent volontairement)
• Pourtant Charte de la visite médicale
• La littérature est importante et complexe
• Les sources d’informations rarement indépendantes
• Il faut rester vigilant mais ne pas tomber dans la
paranoïa…..

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Points de réflexion pour le promoteur
industriel.
• L’industriel a le libre choix de ses programmes de recherche et
des pays dans lesquels il conduit le développement de ses
molécules
• L’industriel peut décider d’arrêter un essai pour des raisons « non
médicales » (stratégies de développement, fusion,…)
• L’industriel n’a aucune obligation de développer des médicaments
dans des pathologies rares ou orphelines.
• L’industriel a la propriété des molécules qu’il développe et a la
propriété intellectuelle des résultats issues des recherches
• L’industriel doit se conformer au circuit réglementaire ainsi
qu’aux recommandations des agences d’enregistrement
• L’industriel finance la recherche

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Points de réflexion pour l’investigateur.
• L’investigateur doit assumer à la fois son rôle de
médecin traitant et de médecin évaluateur
• Il joue un rôle clé dans nature et la qualité des
informations qui seront analysées
• L’investigateur perçoit pour les activités de recherche
clinique des honoraires
• Ne doit pas avoir de conflit d’intérêts avec l’industriel
de l’essai (signe un « financial disclosure »)

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Points de réflexion (investigateur + promoteur)
Publication des résultats
• Important de publier les résultats même s'ils sont
négatifs
• Difficulté de publier des résultats négatifs
• Jusqu'à ce jour il n'y a aucune obligation de le faire ...
Directive européenne: mise en place prévue
d’une base de données pour résultats (que les
professionnels pourront consulter)

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LES COXIBS:
Fraude
(1,2)

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30 SEPTEMBRE 2004: RETRAIT de rofecoxib VIOXX°
« Retraite du Vioxx°» Canard Enchain é
• Depuis commercialisation (80 Millions de patients),
nombreux clignotants:
• 1-Données fondamentales:
– Celecoxib: pro-thrombotique sur les modèles
expérimentaux
• 2-Données Pharmacoépidémiologiques:
– ISPE Bordeaux Août 2004
• Etude FDA (Dr Graham), Rofecoxib (>25mg/jour) X
3.15 risque infarctus et décès d’origine cardiaque
• 3-Données venant des essais cliniques et méta-analyse
– VIGOR:
• Infarctus sous rofecoxib: 0,4%
• Infarctus sous naproxène: 0,1%

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Points de réflexion pour le
patient
• Le patient sera parmi les premiers à recevoir un
nouveau traitement
• Il bénéficie d’une surveillance particulièrement
attentive
• Il devient acteur dans une entreprise dont le but est
de changer l’avenir (ex: maladie l’Alzheimer)
Le patient est susceptible de se voir proposer une
indemnisation possible indépendamment de l’existence
ou non d’un bénéfice thérapeutique…..(compensation
des contraintes subies).

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Ethique de la recherche chez la
femme enceinte
Réalisation d’un essai clinique :
• Conflit maternofoetal
Traitement de l’enfant
effet indésirable chez la
mère
Un médicament visant à éviter une complication chez le nouveau né
peut entraîner des effets indésirables chez la mère (les béta
mimétiques)
Traitement de la mère effet indésirable chez
l’enfant
Un médicament donné à la mère peut avoir des conséquences
graves sur le fœtus comme les anti HTA
En pratique:Administration d’un médicament chez
la femme enceinte souvent sur des données de

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Ethique de la recherche chez la
femme enceinte
Double problème éthique :
• Peu de données sur la sécurité d’emploi
des médicaments chez la femme enceinte
(les firmes pharmaceutiques font peu d’études).
• Difficulté de réaliser des essais cliniques
contrôlés chez la femme enceinte car il y
a trop de risques. Difficulté d’appréciation
du rapport bénéfice/risque pour la mère
et pour le foetus

Pour toute utilisation du contenu de ce point de vue, veuillez citer les auteurs, la plateforme « génétique et société », le module DP04 « Aspects
éthiques de la recherche et enjeux de société » de l’école doctorale Biologie‐Santé‐Biotechnologies de Toulouse, le titre du document et la date.
Merci.
Ethique de la recherche chez
l’enfant
Double problème éthique :
• Impossibilité du consentement direct
• Définition du risque acceptable
Peu d’essais cliniques:Administration d’un
médicament chez l’enfant à partir de
l’extrapolation chez l’adulte
• Pharmacocinétique différente
• Effets indésirables différents (ex: quinolones)
• Pathologies spécifiques de
l’enfant(néonatologie,développement,…), les
vaccins

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Ethique et pays en voie de
développement (PED)
« facilité » de recruter dans des PED
Recherche clinique à moindre coût/attractif pour les industriels
Ethique-PED et essais clinques
• Les personnes des PED ne peuvent être impliqués dans des essais
cliniques que si ces essais correspondent à des besoins de santé
prioritaires
• Les essais de phase I et II doivent être conduits dans les pays qui
développent le produit
• Problème de l’indépendance des comités d’éthique de la recherche
et rémunération des investigateurs
• Problème du consentement (illettrisme)

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Ce qui est éthique dans la recherche
sur le médicament
Obtenir des résultats
scientifiquement irréprochables
conditionne la qualité des soins protège le futur consommateur
donnés à nos patients