Faut-il croire à la prédiction génomique

Faut il croire aux
promesses de la
génomique
Françoise Clerget-Darpoux
Unité INSERM-Paris Sud
Génétique épidémiologique
et structure des populations humaines

Les promesses de la génomique
Domaine de la génétique bouleversé dans les
années 80 par la biologie moléculaire et
l'informatique.
Séquençage du génôme va permettre de
comprendre et de contrôler nos maladies
Projet HapMap : définir un ensemble de
marqueurs (tagSNPs) représentant la diversité
du génome. Comparaison de ces marqueurs
dans des échantillons de cas et de témoins
⇒ études d’association pangénomiques

Les promesses de la
génomique
« HapMap will allow the discovery of sequence
variants that affect common disease, will facilitate
development of diagnostic tools, Nature, 18 déc
2003
Identify genetic differences between people that
predict susceptibility to ..
Develop genetic tests that predict whether an
individual will develop a particular disease
National Human Genome Research

Identification de très nombreux facteurs de
susceptibilité aux maladies multifactorielles. .
(from Manolio & Collins, 2009)

Maladies
multifactorielles
dues à des facteurs génétiques, environnementaux,
culturels sans connaissance a priori
- sur le nombre de facteurs impliqués
- sur l’importance de leur effet individuel
- sur les interactions entre gènes et avec les facteurs
d’environnement
Souvent fréquentes dans la population avec une
augmentation de risque pour les apparentés
Ces maladies ne correspondent pas aux modèles
génétiques classiques : monogénique ou polygénique.

L’exemple du diabète…….
Neel JV: Diabetes mellitus: a geneticist’s nightmare. In The
Genetics of Diabetes 1976
The modes of inheritance of insulin-dependent diabetes
mellitus no longer a nightmare but still a headache (Rotter
JI, Am J Hum Genet. 1981).
Distinction entre différentes formes de diabète:
diabète de type 1 , MODY, diabète de type 2 …
En 2008, de nombreux gènes identifiés pour le diabète de
type 1 et de type 2 par des études pangénomiques

Etudes pangénomiques
des diabètes de type 1 et 2
gène
HLA
Insuline
PTPN22
CTLA4
ILR2
KIAA0350
ERRB3
PTPN2
Région
6 p21
11p15
1p13
2q33
10p15
16p13
12q24
12q13
18p11
Freq all
0.38
0.09
0.55
0.87
0.68
0.42
0.34
0.16
OR
1.25
1.98
1.18
1.33
1.20
1.22
1.28
1.30
Diabète de type 1 Nature Genetics,
2007
(500K SNPs sur 6000 cas/ 6200
témoins)
gène region Freq all OR
TCF7L2 10 0.26 1.37
CDKN2B 9 0.83 1.20
IGF2BP2 3 0.30 1.14
FTO 16 0.38 1.17
KCNJ11 11 0.47 1.14
CDKAL1 6 0.31 1.12
HHEX 10 0.53 1.13
SLC30A8 8 0.65 1.12
PPARG 3 0.86 1.14
Diabète de type 2 Science 2008
(500K SNPs sur 14.586 cas/17.968
témoins)

Promesses de la
génomique
The level of genomic knowledge in certain
fields such as diabetes requires an urgent shift
of prevention, but public health practitioners
seem to be reluctant to draw conclusions from
the existing evidence.
« The impact of genetics
and genomics on public health » Angela Brand et al, EJHG,
2008

Un outil diagnostique
TT TG GG
1 1.4 2
Tester son génotype
pour TCF7L2
7% des personnes
sont GG mais leur
risque dépend de
tout un ensemble
d’autres facteurs
génétiques et
environnementaux
Distributions supposant un
effet indépendant des huit
autres facteurs

Distribution des Ln(OR)
suivant les génotypes des 9 SNPs
sous une hypothèse d’indépendance des effets
Les 9 SNPs associés au diabète de type 2 définissent
3 9 = 19.683 génotypes à risques différents.
Le génotype le plus à risque a une fréquence de 10 -6 ,
la majorité des individus étant à risque intermédiaire.
La part de la maladie expliquée par ces 9 variants est
inconnue mais vraisemblablement très petite par
rapport celle due aux autres facteurs et en particulier
à celle due à des facteurs environnementaux ⇒
missing heritability

Les autres facteurs
NATURE Nov 2008
Quand les scientifiques ont eu accès au génome humain, ils s’attendaient
à trouver les composantes génétiques des traits et maladies communes.
Brenda Maher pointe six raisons pour lesquelles celles-ci restent introuvables

An agenda for personalized
medicine
Nature, Oct 2009
Sous-couvert de comparer les performances de deux compagnies vendant
des tests génétiques sur internet (23andme et navigenics), l’équipe de
Craig Venter crédibilise l’approche en faisant leurs propres
recommandations. Parmi celles-ci
report the genetic contribution for the markers tested
focus on high risk predictions
agree on strong effect markers
Ces recommandations sont basées sur des concepts erronés ⇒ confusion
entre les OR fournis par les études pangénomiques, les risques relatifs

GWA et Diabète de type 2
(500K SNPs sur 14.586 cas/ 17.968
témoins)
(Science 2008)
gène region Freq all OR pvalue
TCF7L2 10 0.26 1.37 10 -48
CDKN2B 9 0.83 1.20 10 -15
IGF2BP2 3 0.30 1.14 10 -16
FTO 16 0.38 1.17 10 -12
KCNJ11 11 0.47 1.14 10 -10
CDKAL1 6 0.31 1.12 10 -11
HHEX 10 0.53 1.13 10 -10
SLC30A8 8 0.65 1.12 10 -7
PPARG 3 0.86 1.14 10 -6

Idées fausses à combattre
1) Mesurer la composante génétique du trait et
la part expliquée par un variant génétique
Héritabilité estimée sous modèle supposant
des petits effets indépendants (susceptibilité
polygénique).
Pour majorité des maladies, on ne connait pas le nombre de
facteurs impliqués ni comment ils interagissent entre eux
⇒ modèle probablement beaucoup trop simpliste .

Idées fausses à combattre
2) OR proche de 1 ⇒ effet faible du gène
Les gènes détectés par les études pangénomiques
n’ont pas tous des effets modestes
Un OR estimé dans une étude d’association pangénomique
mesure la corrélation de la maladie
avec un tagSNP.
Un OR proche de 1 avec un SNP reflète une faible
corrélation mais ne permet pas de conclure à un
effet faible du gène tagué par le SNP.
Exemple du gène de l’insuline
et du diabète de type 1

Gène de l’insuline et diabète de
type1
GWA and type 1 diabetes (500K SNPs sur 6000
cas/ 6200 témoins) Todd et al, Nature Genetics,
2007
SNP sur gène de l’insuline OR=1.25
VNTR dans le promoteur du gène de l’insuline
(77 Patients versus 171 témoins Bell et al, 1984)
GRR 1
=3.2 GRR 2
=11.7

Idées fausses à combattre
3) Risque relatif élevé ⇒ bonne prédiction
de risque
Des variants peuvent montrer de grands différentiels de
risque mais être très peu utile dans l’évaluation d’un
risque pour un individu de développer la maladie.
La majorité des malades cœliaques sont porteurs d’un
même hétérodimère HLA codé en cis ou trans par les
allèles DQA1*05 et DQB1*02. Le risque relatif pour ceux
qui portent cet hétérodimère versus ceux qui ne le
portent pas est, en Europe, de 24 alors que la
prédiction de risque en population est < à 1%.

Idées fausses à combattre
4) une maladie est une entité étiologique
le diabète est une maladie très hétérogène :
diabète de type 1, MODY et diabète de type 2...
Dans les calculs de risque utilisant les
marqueurs identifiés dans le diabète de type 2,
on suppose que l’on a affaire à une entité
étiologique.
Et pourtant….

Risque pour le germain d’un
diabète de type 2
Weijnen et al, diabetes
2002
multiplié par 1.8 comparé au risque de la
population entre 50 et 70 ans
mais similaire à celui de la pop générale
si aucun des 2 parents n’est atteint
Surtout élevé si le cas index est non
obèse et a un parent et grand parent
atteint
Importance des données cliniques, familiale

Information génétique
cumulée à d ’autres
informations
la taille d’un individu est mieux prédite par
la taille de ses parents que par le
génotypage de la trentaine de variants
associés (40% versus 4% de la variance)
Peut on associer les deux informations

Information génomique :
pourquoi faire
Pas pour prédire un risque de maladie à l’échelle
individuelle mais
Pour préciser des diagnostics (prenant
aussi en compte des informations cliniques
et familiales)
Pour comprendre les différentes voies
pathogéniques
Pour définir et cibler des thérapies

Etudes des maladies
multifactorielles
Les études d’association pangénomiques ont permis
de pointer des régions du génome contenant des
facteurs de risque pour de nombreuses maladies.
Nous sommes pourtant bien loin de la reconstruction
de l’ensemble du (des) processus
physiopathologique(s). Le temps nécessaire à une
telle reconstruction est imprédictible et les
généticiens devraient rester modestes devant les
résultats obtenus à ce jour.
Reconnaître la diversité des situations, des stratégies
d’étude.
Ne pas cautionner les dérives commerciales

Quelques compagnies internet
qui vendent des tests génétiques
23andMe : For $399, explore your DNA and
what it means for you: Buy two or more kits per
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30, 2009.
deCODEme : Calculate your genetic risk for 38
diseases and traits. Select price $985
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$2,499, including the first year's subscription,
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year for continuous service.