Faut-il croire à la prédiction génomique
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<strong>Faut</strong> <strong>il</strong> <strong>croire</strong> aux<br />
promesses de <strong>la</strong><br />
génomique <br />
Françoise Clerget-Darpoux<br />
Unité INSERM-Paris Sud<br />
Génétique épidémiologique<br />
et structure des popu<strong>la</strong>tions humaines
Les promesses de <strong>la</strong> génomique<br />
Domaine de <strong>la</strong> génétique bouleversé dans les<br />
années 80 par <strong>la</strong> biologie molécu<strong>la</strong>ire et<br />
l'informatique.<br />
Séquençage du génôme va permettre de<br />
comprendre et de contrôler nos ma<strong>la</strong>dies<br />
Projet HapMap : définir un ensemble de<br />
marqueurs (tagSNPs) représentant <strong>la</strong> diversité<br />
du génome. Comparaison de ces marqueurs<br />
dans des échant<strong>il</strong>lons de cas et de témoins<br />
⇒ études d’association pangénomiques
Les promesses de <strong>la</strong><br />
génomique<br />
« HapMap w<strong>il</strong>l allow the discovery of sequence<br />
variants that affect common disease, w<strong>il</strong>l fac<strong>il</strong>itate<br />
development of diagnostic tools, Nature, 18 déc<br />
2003<br />
Identify genetic differences between people that<br />
predict susceptib<strong>il</strong>ity to ..<br />
Develop genetic tests that predict whether an<br />
individual w<strong>il</strong>l develop a particu<strong>la</strong>r disease<br />
National Human Genome Research
Identification de très nombreux facteurs de<br />
susceptib<strong>il</strong>ité aux ma<strong>la</strong>dies multifactorielles. .<br />
(from Manolio & Collins, 2009)
Ma<strong>la</strong>dies<br />
multifactorielles<br />
<br />
<br />
<br />
dues à des facteurs génétiques, environnementaux,<br />
culturels sans connaissance a priori<br />
- sur le nombre de facteurs impliqués<br />
- sur l’importance de leur effet individuel<br />
- sur les interactions entre gènes et avec les facteurs<br />
d’environnement<br />
Souvent fréquentes dans <strong>la</strong> popu<strong>la</strong>tion avec une<br />
augmentation de risque pour les apparentés<br />
Ces ma<strong>la</strong>dies ne correspondent pas aux modèles<br />
génétiques c<strong>la</strong>ssiques : monogénique ou polygénique.
L’exemple du diabète…….<br />
<br />
<br />
<br />
Neel JV: Diabetes mellitus: a geneticist’s nightmare. In The<br />
Genetics of Diabetes 1976<br />
The modes of inheritance of insulin-dependent diabetes<br />
mellitus no longer a nightmare but st<strong>il</strong>l a headache (Rotter<br />
JI, Am J Hum Genet. 1981).<br />
Distinction entre différentes formes de diabète:<br />
diabète de type 1 , MODY, diabète de type 2 …<br />
En 2008, de nombreux gènes identifiés pour le diabète de<br />
type 1 et de type 2 par des études pangénomiques
Etudes pangénomiques<br />
des diabètes de type 1 et 2<br />
gène<br />
HLA<br />
Insuline<br />
PTPN22<br />
CTLA4<br />
ILR2<br />
KIAA0350<br />
<br />
ERRB3<br />
PTPN2<br />
Région<br />
6 p21<br />
11p15<br />
1p13<br />
2q33<br />
10p15<br />
16p13<br />
12q24<br />
12q13<br />
18p11<br />
Freq all<br />
0.38<br />
0.09<br />
0.55<br />
0.87<br />
0.68<br />
0.42<br />
0.34<br />
0.16<br />
OR<br />
1.25<br />
1.98<br />
1.18<br />
1.33<br />
1.20<br />
1.22<br />
1.28<br />
1.30<br />
Diabète de type 1 Nature Genetics,<br />
2007<br />
(500K SNPs sur 6000 cas/ 6200<br />
témoins)<br />
gène region Freq all OR<br />
TCF7L2 10 0.26 1.37<br />
CDKN2B 9 0.83 1.20<br />
IGF2BP2 3 0.30 1.14<br />
FTO 16 0.38 1.17<br />
KCNJ11 11 0.47 1.14<br />
CDKAL1 6 0.31 1.12<br />
HHEX 10 0.53 1.13<br />
SLC30A8 8 0.65 1.12<br />
PPARG 3 0.86 1.14<br />
Diabète de type 2 Science 2008<br />
(500K SNPs sur 14.586 cas/17.968<br />
témoins)
Promesses de <strong>la</strong><br />
génomique<br />
The level of genomic knowledge in certain<br />
fields such as diabetes requires an urgent shift<br />
of prevention, but public health practitioners<br />
seem to be reluctant to draw conclusions from<br />
the existing evidence.<br />
« The impact of genetics<br />
and genomics on public health » Ange<strong>la</strong> Brand et al, EJHG,<br />
2008
Un out<strong>il</strong> diagnostique<br />
TT TG GG<br />
1 1.4 2<br />
Tester son génotype<br />
pour TCF7L2<br />
7% des personnes<br />
sont GG mais leur<br />
risque dépend de<br />
tout un ensemble<br />
d’autres facteurs<br />
génétiques et<br />
environnementaux<br />
Distributions supposant un<br />
effet indépendant des huit<br />
autres facteurs
Distribution des Ln(OR)<br />
suivant les génotypes des 9 SNPs<br />
sous une hypothèse d’indépendance des effets<br />
Les 9 SNPs associés au diabète de type 2 définissent<br />
3 9 = 19.683 génotypes à risques différents.<br />
Le génotype le plus à risque a une fréquence de 10 -6 ,<br />
<strong>la</strong> majorité des individus étant à risque intermédiaire.<br />
La part de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die expliquée par ces 9 variants est<br />
inconnue mais vraisemb<strong>la</strong>blement très petite par<br />
rapport celle due aux autres facteurs et en particulier<br />
à celle due à des facteurs environnementaux ⇒<br />
missing heritab<strong>il</strong>ity
Les autres facteurs<br />
NATURE Nov 2008<br />
Quand les scientifiques ont eu accès au génome humain, <strong>il</strong>s s’attendaient<br />
à trouver les composantes génétiques des traits et ma<strong>la</strong>dies communes.<br />
Brenda Maher pointe six raisons pour lesquelles celles-ci restent introuvables
An agenda for personalized<br />
medicine<br />
Nature, Oct 2009<br />
Sous-couvert de comparer les performances de deux compagnies vendant<br />
des tests génétiques sur internet (23andme et navigenics), l’équipe de<br />
Craig Venter crédib<strong>il</strong>ise l’approche en faisant leurs propres<br />
recommandations. Parmi celles-ci<br />
report the genetic contribution for the markers tested<br />
focus on high risk predictions<br />
agree on strong effect markers<br />
Ces recommandations sont basées sur des concepts erronés ⇒ confusion<br />
entre les OR fournis par les études pangénomiques, les risques re<strong>la</strong>tifs
GWA et Diabète de type 2<br />
(500K SNPs sur 14.586 cas/ 17.968<br />
témoins)<br />
(Science 2008)<br />
gène region Freq all OR pvalue<br />
TCF7L2 10 0.26 1.37 10 -48<br />
CDKN2B 9 0.83 1.20 10 -15<br />
IGF2BP2 3 0.30 1.14 10 -16<br />
FTO 16 0.38 1.17 10 -12<br />
KCNJ11 11 0.47 1.14 10 -10<br />
CDKAL1 6 0.31 1.12 10 -11<br />
HHEX 10 0.53 1.13 10 -10<br />
SLC30A8 8 0.65 1.12 10 -7<br />
PPARG 3 0.86 1.14 10 -6
Idées fausses à combattre<br />
1) Mesurer <strong>la</strong> composante génétique du trait et<br />
<strong>la</strong> part expliquée par un variant génétique<br />
Héritab<strong>il</strong>ité estimée sous modèle supposant<br />
des petits effets indépendants (susceptib<strong>il</strong>ité<br />
polygénique).<br />
Pour majorité des ma<strong>la</strong>dies, on ne connait pas le nombre de<br />
facteurs impliqués ni comment <strong>il</strong>s interagissent entre eux<br />
⇒ modèle probablement beaucoup trop simpliste .
Idées fausses à combattre<br />
<br />
<br />
2) OR proche de 1 ⇒ effet faible du gène<br />
Les gènes détectés par les études pangénomiques<br />
n’ont pas tous des effets modestes<br />
Un OR estimé dans une étude d’association pangénomique<br />
mesure <strong>la</strong> corré<strong>la</strong>tion de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<br />
avec un tagSNP.<br />
Un OR proche de 1 avec un SNP reflète une faible<br />
corré<strong>la</strong>tion mais ne permet pas de conclure à un<br />
effet faible du gène tagué par le SNP.<br />
Exemple du gène de l’insuline<br />
et du diabète de type 1
Gène de l’insuline et diabète de<br />
type1<br />
GWA and type 1 diabetes (500K SNPs sur 6000<br />
cas/ 6200 témoins) Todd et al, Nature Genetics,<br />
2007<br />
SNP sur gène de l’insuline OR=1.25<br />
<br />
VNTR dans le promoteur du gène de l’insuline<br />
(77 Patients versus 171 témoins Bell et al, 1984)<br />
GRR 1<br />
=3.2 GRR 2<br />
=11.7
Idées fausses à combattre<br />
3) Risque re<strong>la</strong>tif élevé ⇒ bonne prédiction<br />
de risque<br />
Des variants peuvent montrer de grands différentiels de<br />
risque mais être très peu ut<strong>il</strong>e dans l’évaluation d’un<br />
risque pour un individu de développer <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.<br />
La majorité des ma<strong>la</strong>des cœliaques sont porteurs d’un<br />
même hétérodimère HLA codé en cis ou trans par les<br />
allèles DQA1*05 et DQB1*02. Le risque re<strong>la</strong>tif pour ceux<br />
qui portent cet hétérodimère versus ceux qui ne le<br />
portent pas est, en Europe, de 24 alors que <strong>la</strong><br />
prédiction de risque en popu<strong>la</strong>tion est < à 1%.
Idées fausses à combattre<br />
4) une ma<strong>la</strong>die est une entité étiologique<br />
le diabète est une ma<strong>la</strong>die très hétérogène :<br />
diabète de type 1, MODY et diabète de type 2...<br />
<br />
Dans les calculs de risque ut<strong>il</strong>isant les<br />
marqueurs identifiés dans le diabète de type 2,<br />
on suppose que l’on a affaire à une entité<br />
étiologique.<br />
Et pourtant….
Risque pour le germain d’un<br />
diabète de type 2<br />
Weijnen et al, diabetes<br />
2002<br />
multiplié par 1.8 comparé au risque de <strong>la</strong><br />
popu<strong>la</strong>tion entre 50 et 70 ans<br />
mais sim<strong>il</strong>aire à celui de <strong>la</strong> pop générale<br />
si aucun des 2 parents n’est atteint<br />
Surtout élevé si le cas index est non<br />
obèse et a un parent et grand parent<br />
atteint<br />
Importance des données cliniques, fam<strong>il</strong>iale
Information génétique<br />
cumulée à d ’autres<br />
informations<br />
<strong>la</strong> ta<strong>il</strong>le d’un individu est mieux prédite par<br />
<strong>la</strong> ta<strong>il</strong>le de ses parents que par le<br />
génotypage de <strong>la</strong> trentaine de variants<br />
associés (40% versus 4% de <strong>la</strong> variance)<br />
Peut on associer les deux informations
Information génomique :<br />
pourquoi faire<br />
Pas pour prédire un risque de ma<strong>la</strong>die à l’échelle<br />
individuelle mais<br />
<br />
<br />
<br />
Pour préciser des diagnostics (prenant<br />
aussi en compte des informations cliniques<br />
et fam<strong>il</strong>iales)<br />
Pour comprendre les différentes voies<br />
pathogéniques<br />
Pour définir et cibler des thérapies
Etudes des ma<strong>la</strong>dies<br />
multifactorielles<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Les études d’association pangénomiques ont permis<br />
de pointer des régions du génome contenant des<br />
facteurs de risque pour de nombreuses ma<strong>la</strong>dies.<br />
Nous sommes pourtant bien loin de <strong>la</strong> reconstruction<br />
de l’ensemble du (des) processus<br />
physiopathologique(s). Le temps nécessaire à une<br />
telle reconstruction est imprédictible et les<br />
généticiens devraient rester modestes devant les<br />
résultats obtenus à ce jour.<br />
Reconnaître <strong>la</strong> diversité des situations, des stratégies<br />
d’étude.<br />
Ne pas cautionner les dérives commerciales
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