Pneumopathies interstitielles génétiques

Pneumopathies interstitielles
génétiques
Jacques de Blic
Hôpital Necker Enfants Malades
Centre des Maladies Respiratoires Rares

Introduction
• Les pathologies infiltratives diffuses sont rares chez
l’enfant et constituent un groupe très hétérogène
• Jusqu’a une période récente les informations
concernant les CILD de l’enfant étaient issues des
données de l’adulte
• Une attention plus particulière à ces pathologies
– clinique, histologique
– progrès de la génétique et la biologie moléculaire
– survenue dans un contexte de développement pulmonaire
– 10% de cas familiaux dans les FPI
Pathologie différente de l’adulte

Les différentes pneumopathies
interstitielles génétiques
• Maladies génétiques générales avec atteinte pulmonaire
• Sphingolipidoses : Maladie de Niemann Pick, de Gaucher
• Glycogénoses : Maladie de Hurler
• Intolérance aux protéines dibasiques
• Neurofibromatose
• Sclérose tubéreuse de Bourneville
• Hémosidérose et Trisomie 21
• Anomalies génétiques du surfactant
• Protéinose alvéolaire
• Fibrose pulmonaire
• Susceptibilité aux IPF et polymorphisme de certains
gènes : TNFα, IL1R-a, TGFβ1…

Pneumopathies interstitielles génétiques
et pathologie du surfactant
• Protéinose alvéolaire pulmonaire
• Déficit en SP-B
• Déficit en SP-C
• Déficit en ABCA3
• Gènes impliqués dans la morphogénèse, l’expression
du surfactant, la synthèse des corps lamellaires
– TTF-1 (hypothyroïdie et fibrose pulmonaire)
– Syndrome Hermansky-Pudlak avec mutation du gène
adaptineβ3A ADBT3A (dépigmentation et UIP)

Protéinose alvéolaire pulmonaire
(PAP)
• Rapportée la première fois par Rosen et coll. en 1958
• Plus fréquente chez l’adulte que chez l’enfant
• Matériel intra-alvéolaire granuleux, PAS+, lipoprotéinacé
• Formes idiopathiques / Formes secondaires
• Maladie génétique : Ile de la Réunion
Excès de synthèse ou défaut de recyclage du surfactant

Protéinose Alvéolaire chez l’enfant
80% origine de la Réunion
Age début : < 3 mois dans 50%
Symptomatologie
Polypnée, détresse respiratoire :
Asymptomatique
Oxygénodépendance
Cassure de la courbe de poids
Radio de thorax et TDM thoracique
Syndrome interstitiel
Verre dépoli
Comblement alvéolaire
Aspect «crazy paving»
Aspect réticulo-micro-nodulaire
Pas d’aspect de fibrose
Intensité variable +++ d ’un enfant à l’autre
de Blic Ped Respir Rev 2004

LBA
Aspect laiteux du liquide de recueil
Aspect « sale » de l’étalement sur lame
Macrophages spumeux contenant des vacuoles PAS +
Matériel extra macrophagique PAS+
de Blic Ped Respir Rev 2004

Etiologies des PAP « primitives »
Maladie génétique
Plusieurs cas d’atteinte dans la fratrie
Incidence de 1/10 000 dans le cirque de Cilaos à la Réunion
Vincent
2008
Frédéric
1988
Franck
2000
Mécanisme inconnu : excès de synthèse ou défaut de recyclage
du surfactant
Anomalie du GM-CSF ou de la chaîne ß du récepteur du GM-CSF (GM-
CSFRßc)
Anomalie au niveau des voies de signalisation du GM-CSF
Maladie auto-immune présence d’anticorps anti GM-CSF chez l’adulte
mais pas chez l’enfant
Gènes modificateurs Rôle de l’environnement

Synthèse et recyclage du surfactant
Pneumocyte II
(Endolysozomes)
Alvéole
Dégradation
Recyclage
Bronchiole
Macrophage
GM-CSF
Sous-phase
Pneumocyte I
Air

PAP et anomalies du GM-CSF
• Les souris invalidées pour le gène codant pour le GM-CSF (Csfgm -/- ) ou pour
la sous unité β du récepteur de ce gène (Il3rb1 -/- ) développent une PAP.
• PAP chez 4 enfants : défaut d’expression de la sous unité GM-CSFRßc par
cellules mononuclées du sang périphérique.
• Analyse moléculaire de la chaîne β : substitution d’une thréonine au résidu
normal de proline du codon 602 chez un enfant. Ce résultat n'a jamais été
confirmé depuis.
• Une substitution isoleucine/thréonine hétérozygote dans le gène CSF2 (codant
pour le GM-CSF) chez un adulte atteint de PAP.
• Mutation dans la chaîne α du récepteur du GM-CSF
Nishinakamura. Immunity 1995; et J Exp Med 1996
Dirksen, J Clin Invest 1997

Déficit en PPAR γ et PAP
• Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma
• Facteur de transcription nucléaire qui régule (entre autres) les
gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et des gluscoses
et dans l’inflammation.
• Le GM-SCF stimulerait PPAR
• Chez adulte:
– déficit en PPAR des AM (mais pas des cellules épithéliales
bronchiques)
– Restauration d’un taux normal de PPAR après traitement par GM-CSF
% de noyaux d’AM exprimant la protéine PPAR-γ
Bonfield AJRCMB 2003

Pneumopathies interstitielles génétiques
et pathologie du surfactant
• Protéinose alvéolaire pulmonaire
• Déficit en SP-B
• Déficit en SP-C
• Déficit en ABCA3
• Gènes impliqués dans la morphogénèse, l’expression
du surfactant, la synthèse des corps lamellaires
– TTF-1 (hypothyroïdie et fibrose pulmonaire)
– Syndrome Hermansky-Pudlak avec mutation du gène
adaptineβ3A ADBT3A (dépigmentation et UIP)

Les protéines hydrophobes SP-B et SP-C
Précurseurs de haut poids moléculaire: pro-SP-B, pro-SP-C
• SP-B : Formation de la myéline tubulaire
(en coordination avec SP-A)
• SP-C et SP-B
• Agencement des phospholipides
• Etalement des phospholipides
• Fluidité du complexe
• Recyclage du surfactant

Gène SFPTC
• Chromosome 8
• 6 exons, 35 aa
• Synthèse de pro-SP-C
SP-C mature
• > 35 mutations reconnues
• Délétère à l’état hétérozygote
– c.460+1 G>A et G>T (exon 4)
– c.243 T>C (I73T) (exon 3)
– c.588 T>A (L188Q) (exon 5)
– délétion 9-bp (exon 3)
– g.1509 G>A (exon 2)

Accumulation d’une Pro SP-C anormale
(anomalie de ciblage et d’organisation structurale)
dans le RE des PII
Induction apoptose
Stress
Défaut de SP-C mature
Ly CD14
LPS
Dysfonction pneumocytes II
SP-C mature
Bloque l’activation
Libération de cytokines et chémokines
Recrutement lymphocytes T
Activation des fibroblastes
Pathologie interstitielle

Déficit en SP-C et Fibrose
• Manifestations cliniques
– Détresse respiratoire néonatale
– IRC progressive avec cassure courbe pondérale,
oxygénodépendance, polypnée, hippocratisme digital
– Parfois IRA avec HTAP
• Manifestations radiologiques
– Verre dépoli ± diffus
– Condensations alvéolaires
– Opacités réticulo-nodulaires
– Bulles souspleurales
– Distension Aspect multikystique

Déficit en SP-C et Fibrose familiale
I:1 I:2
II:1
II:2
II:3
II:4
II:5 II:6 II:7
II:8
Respiratory disease in
childhood. No treatment.
Deceased in childhood from
respiratory failure
III:1
III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 III:10
Deceased at 7 months
from respiratory failure
Deceasedinchildhood
from digestive disease
IV:1
Abou Taam R, Pediatr Pulmonol (in press)

Salka

6 mois 10 mois
1 an
14 ans

Salma

Moha…
2 ans
Moha…
2½ ans

Déficit en SP-C et Fibrose
• Histologie : DIP, NSIP, PAP
– Métaplasie des PII
– Epaississement des septa
– Inflammation et/ou fibrose interstitielle
– Présence de MA dans les alvéoles
– Aspect de protéinose alvéolaire

HES

HES
HES TTF1
ABCA3
SP-C

HES
HES
ABCA3
SP-C

Déficit en SP-C et Fibrose
• Evolution très variable
• Amélioration lente (sevrage O2 15-18 mois)
• Insuffisance respiratoire chronique
• Décès / Transplantation
• Transmission
• Autosomique dominant
• Formes sporadiques
• Pas de relation phénotype/génotype
• Rôle
• des gènes modificateurs
• de l’environnement

Et l’adulte
• Lawson WE, Thorax 2004
– Séquençage du gène SFPTC chez 89 UIP, 46 NSIP, 104 contrôles
– Mise en évidence de 10 SNP chez 13/135 patients ayant une
fibrose
• 1 seul cas de mutation I73T
• 1 cas de mutation potentiellement délétère
• Markart P, Eur Respir J 2006
– Séquençage du gène SFPTC chez 35 adultes avec FPI sporadique
et 50 contrôles
– Aucune mutation retrouvée

Pneumopathies interstitielles génétiques
et pathologie du surfactant
• Protéinose alvéolaire pulmonaire
• Déficit en SP-B
• Déficit en SP-C
• Déficit en ABCA3
• Gènes impliqués dans la morphogénèse, l’expression
du surfactant, la synthèse des corps lamellaires
– TTF-1 (hypothyroïdie et fibrose pulmonaire)
– Syndrome Hermansky-Pudlak avec mutation du gène
adaptineβ3A ADBT3A (dépigmentation et UIP)

ABCA3 et pathologie
interstitielle
• ATP Binding Cassette transporters
• Rôle dans le transport lipidique
• Gène exprimé sur PII
• La protéine codée par ABCA3 au niveau de
la membrane des corps lamellaires rôle
dans la maturation des corps lamellaires et
production de surfactant

Déficit en ABCA3 et CILD
• DNA de 195 enfants avec CILD sans
étiologie retrouvée
• Analyse
– Mutation SP-C : 28
– Mutation SP-B : 2
– Séquençage des 30 exons codant pour
ABCA3 sur les 165 autres cas
Bullard AJRCCM 2005

Déficit en ABCA3 et CILD
• Séquençage gène ABCA3
– 10 mutations E292V
– Jamais retrouvée chez contrôle
– 8 fois associée à une autre mutation
– 2 fois pas d’autre mutation retrouvée
• Histologie type DIP
• Mutation différentes de celles observée
dans les DRN
Bullard AJRCCM 2005

Mathilde
18 mois
déficit en ABCA3

Conclusions
• Les pneumopathies interstitielles génétiques restent rares chez
l’enfant
• Penser aux anomalies du surfactant devant un tableau précoce
(avant 1 an) d’insuffisance respiratoire progressif avec cassure de
la courbe pondérale et verre dépoli.
• Comment progresser
– Accumuler les observations
– Histologie de la biopsie pulmonaire
– Etude par Western Blot et Elisa des protéines SP-B, SP-C, Pro SP-B,
Pro SP-B
• Démembrement progressif des pneumopathies interstitielles
«idiopathiques » grâce à la biologie moléculaire
Centre des Maladies Respiratoires Rares