Corinne Braunstein Rachid El Belghiti

Traitement anticoagulant de la
fibrillation atriale : une nouvelle
prise en charge possible
Dr C Braunstein / Dr R ElBelghiti
06.11.2012

• Silencieuse
FA : définitions
ESC : Guidelines for the management of AF
• Paroxystique : se termine seule dans les 48 h
• Persistante : dure plus de 7 j ou nécessite cardioversion
• Persistante longtemps : dure depuis plus d’un an, mais choix de
contrôle du rythme
• Permanente : présence de l’arythmie acceptée par le patient (et le
médecin) : ttt rallentisseur
Eur Heart J 2010 31 : 2369-429

FA (parox ou persist) = AVC * 2
Parox avec AVK vs sans AVK- = AVC /
2
Friberg, EJH 2010;31(8):967-75

FA
• Problème majeur de santé publique :
• - augmentation de prévalence avec l’âge
– 1/25 adultes de 60 à 80 ans
– 1/ 10 chez les plus de 80 ans
• La plus fréquente des arythmies cardiaques soutenues
• Risque accru de mortalité de toute cause
• Risque accru d’insuffisance cardiaque, hospitalisations
plus fréquentes

Thrombus auricule G : le risque embolique
de la FA
Hesse, B. et al. Circulation 2006;113:e456-457e

AVC et FA
• Présence de FA x risque AVC par 5
• 15% des AVC sont causés par la FA
• Les AVC survenant chez les patients atteints de FA
sont plus sévères
– Avec des séquelles fonctionnelles
– Plus souvent mortels :
• A 30 jours d’un AVC , 14% DC chez patients indemnes de FA,
• mais 25 % de DC à 30j , et 50% à 1 an si atteints de FA
– Récurrence de l’AVC à 1 an plus fréquente si FA
Eur H J 2004 25 ; 1734 The Austrian Stroke registry

L’aspirine protège peu ou pas contre l’AVCl
AVK >> AAP
AAP # Placebo
Circulation 2006;114:e257

QUI ANTICOAGULER
Pas toutes les FA !!!
Les patients les plus à risque de présenter une
complication thrombo-embolique
Il existe pour évaluer/stratifier ce risque thromboembolique
un algorithme qui est le score CHA 2 DS 2 VASc

Score CHADS 2
CHA 2 DS 2 VASc
Anticoaguler ssi score ≥ 2 !
Guidelines FA ESC 2010

Cas particulier femme < 65 ans et FA isolée : pas de traitement anticoagulant !
Guidelines FA ESC 2010 / update 2012

HAS-BLED
Hémo / an
Population
Risque hémorragique ssi score ≥ 3
Guidelines FA ESC 2010

Pratique clinique : 33 à 45 % des patients
éligibles aux AVK ne reçoivent pas d’AVK
Pas d’anticoagulation
AVK
36 % 33 % 45 %
64 % 67 % 55 %
N = 23 657
Medicare cohort, USA (1)
N = 5 333
EuroHeart survey (2)
N = 11 082
ATRIA cohort (3)
(managed care system, California, USA)
AVK= Antivitamine K
1. Birman-Deych E et al. Use and Effectiveness of Warfarin in Medicare Beneficiaries With Atrial Fibrillation. Stroke 2006 ; 37 : 1070-1074.
2. Nieuwlaat R et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC Member Countries The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation.
Eur Heart J 2005 ; 26 : 2422-2434. .
3. Go AS et al. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation : The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA).
Study. Ann Intern Med 1999 ; 131 : 927-934.
12

Fenêtre thérapeutique étroite des AVK
AVC ischémique
Hémorragie intracrânienne
Evénements / 1000 patients année (1)
80
60
40
20
1,5 ≤ INR ≤ 2
Risque d’AVC X 2
INR
cible
(2,0 - 3,0)
INR > 4
Risque d’hémorragies
majeures X 3
0
< 1,5 1,5 - 1,9 2,0 - 2,5 2,6 - 3,0 3,1 - 3,5 3,6 - 4,0 4,1 - 4,5 > 4,5
INR = International normalized ratio ; AVK = antivitamines K
1. Hylek EM et al. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation.N Eng J Med 2003 ; 349 : 1019-1026.
2. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart J
2010 ; 31(9) : 2369-2429.
3. Gozalo C et al. Épidémiologie et facteurs de risque hémorragique des traitements par les antivitamines K. Sang Thrombose Vaisseaux 2008 ; 20 : 21-55.
13

Adapted from Healey, ESC congress 2011

Warfarin in real life: TTR > 70%
Clinical trials
Real life
TTR (%)
INR
1. Kalra L et al. BMJ 2000 ; 320 : 1236-1239
2. Samsa GP et al.. Arch Intern Med 2000 ; 160 : 967-973
15

FA et AVC : problème
NON car AVK efficaces (théorie)
MAIS (vraie vie)
-33 à 45 % des patients éligibles NON traités
-seulement la moitié des patients traités sont dans la
fenêtre thérapeutique
-50% des patients stoppent leur traitement a 3 ans de
suivi

l’usage des AVK est difficile
Difficile à manipuler : interactions médicamenteuses et
alimentaires
Respect de la fenêtre thérapeutique délicat à obtenir
malgré la surveillance bio (INR:2-3)
Augmentation significative du risque hémorragique
(intracérébral)
En France, les accidents hémorragiques liés aux AVK les placent au 1 er rang des accidents
iatrogènes (1),
o4 000 décès par an, soit presque autant que la mortalité des accidents de la route (1,2)
o17 000 hospitalisations par an (2)
o20 % des hémorragies cérébrales hospitalisées dans les services de neurochirurgie
1. HAS avril 2009. Prise en charge des surdosages, des accidents et du risque hémorragique liés à l’utilisation des AVK. www.has-sante.fr
2. Boccalon H. La clinique des anticoagulants : un concept incontournable. Annales de Cardiologie et d’angéiologie 2006 ; 55 : 22-6.
17

Nouveaux anticoagulants dans la
FA NON valvulaire
• DABIGATRAN ( Pradaxa®, Boehringer Ingelheim)
RE-LY, N Engl J Med 2009;361: 1139-51
• RIVAROXABAN ( Xarelto®, Bayer):
ROCKET-AF, N Engl J Med 2011; 365: 883-91
• APIXABAN (Eliquis®, Bristol –Myers Squibb and Pfizer)
AVERROES, N Engl J Med 2011; 364: 806-17
ARISTOTLE, N Engl J Med 2011; 365: 981-92
• EDOXABAN (Daiichi-Sankyo)
ENGAGE AF-TIMI 48, trial design Am Heart J 2010

La mort attendue des AVK

Les nouveaux anticoagulants :
NOA (nouveaux anticoagulants oraux) AOD (anticoagulants oraux directs)
2 nouvelles classes disponibles
• Les anti-thrombines et les anti-Xa ont
l’avantage, contrairement aux AVK (II, VII, IX et X)
d’inhiber spécifiquement et directement de
manière réversible un seul facteur de la
cascade de la coagulation.
• Petit moyen mnémotechnique :
– - s’ils finissent par - atran ce sont des anti-IIa
– - s’ils finissent par - xaban ce sont des anti-Xa

Mécanisme d’action des anticoagulants
oraux :
apixaban
rivaroxaban
edoxaban
dabigatran

Caractéristiques communes
Tous ces nouveaux anticoagulants réduisent les
hémorragies intracérébrales / AVK
MAIS
2 prises quotidiennes (sauf pour le rivaroxaban)
pas d’antidote spécifique : problème en cas d’accident
hémorragique
Prix : Plus chers que traitement AVK !!!
Le problème essentiel de l’observance du patient n’est pas
réglé !!

Les patients qui ne doivent pas recevoir les
nouveaux anticoagulants dans la FA
• les patients valvulaires (RM, prothèses) mais
• Etude en cours RE-ALIGN phase II randomisée :
dabigatran 150X2 et 300 X2 / AVK chez porteurs de
prothèses mécaniques à double ailettes …..
• les patients insuffisants rénaux sévères avec une
clairance inférieure à 30 mL/min par la formule de
Cockcroft (contre-indication).

Apixaban et FA : 5 mg X 2 /j

New anticoagulant in AF
Trials versus warfarin
Rely Rocket AF Aristotle
Drug Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
N 18113 14171 18201
Mean age (years) 71 73 70
Male (%) 63 60 65
Chads score (mean) 2.1 3.48 2.1
Previous stroke (%) 20 55 20
Previous VKA (%) 50 62 67

New anticoagulant in AF
Embolic event
Drug Trial HR Non inferiority Superiority
Dabigatran Rely 0.90 < 0.001 NS
220 mg
Dabigatran Rely 0.65

New anticoagulant in AF
Intracranial hemorrhages
Drug Rate (%) HR p
Dabigatran 220 0.23 0.30 < 0.001
Dabigatran 300 0.32 0.41 < 0.001
Rivaroxaban 0.49 0.67 0.019
Apixaban 0.33 0.42 < 0.001

Textes français
Afssaps (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran et
rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire : ce qu’il
faut savoir ; avril 2012
Ansm (agence nationale de sécurité du médicament )
les anticoagulants en France en 2012 état des
lieux et surveillance ; Juillet 2012
www.ansm.sante.fr

Conclusions de l’HAS
PRADAXA (DABIGATRAN)
•Pas d’avantage clinique démontré par rapport aux AVK dans la prévention des
AVC et des embolies systémiques en cas de fibrillation atriale non valvulaire
•A la posologie de 150 mg x 2/j, il est plus efficace que la warfarine pour prévenir
la survenue d’un AVC, la quantité d’effet est modeste et biaisée par la réalisation
en ouvert de l’étude. A cette posologie, les arrêts de traitement en raison d’effets
indésirables, notamment d’hémorragies gastro-intestinales graves, sont plus
fréquents avec PRADAXA qu’avec warfarine.
•A la posologie de 110 mg x 2/j, seule sa non-infériorité par rapport à la warfarine
a été démontrée.
•L’absence de surveillance de l’hémostase ne doit pas conduire à privilégier la
prescription de PRADAXA par rapport à celle d’un antivitamine K (AVK), ce
d’autant qu’on ne dispose pas d’antidote.

Surveillance
• Aucun test spécifique de coagulation de routine n’est validé à ce jour. Des
tests disponibles dans les laboratoires spécialisés peuvent être utilisés
ponctuellement dans les situations à risque.
• L’absence de surveillance biologique de routine ne doit pas amener à
banaliser le traitement anticoagulant.
• L’attitude thérapeutique à suivre chez les patients devant bénéficier d’une
chirurgie ou d’un geste invasif est mal définie.
• Il n’y a pas d’antidote ou de traitement correcteur validé en cas d’accident
hémorragique ou de chirurgie ou acte interventionnel non programmé.
• Le nombre de prises quotidiennes diffère selon l’anticoagulant et
l’indication.

Conduite en cas d’oublis
• Le comprimé oublié peut-être pris si l’oubli est constaté
– - jusqu’à 6 heures avant la dose suivante pour le dabigatran,
– - le jour prévu de la prise pour le rivaroxaban.
• Ce délai dépassé, la dose oubliée ne doit pas être prise, la dose
suivante sera prise à l’heure prévue.
• Ne jamais doubler une dose pour compenser la dose
oubliée.
• L’effet anticoagulant d’un AOD est obtenu en
quelques heures contrairement aux AVK

Ne faire aucun chevauchement entre héparine et nouveaux
anticoagulants !!!
Il existe plus d’effets secondaires gastrointestinaux avec le
Dabigatran, qui peuvent conduire à des arrêts plus fréquents
qu’avec les autres traitements.

CAS PARTICULIER DE LA CARDIOVERSION
RELY Circulation 2011
1983 cardioversions sur 1270 patients
3 groupes : 647 pts D110 , 672 pts D150, 664 pts
traitement > 3 semaines avant CEE
20 % ETO dans chaque groupe. : 1 à 2 % thrombi auricule G.
AVC ou embolies systémiques identiques à 30j : 0,3 à 0,8 %
(avec ou sans ETO)

AVK post ablation de FA
• Aucune démonstration que l’ablation réduit le
risque d’AVC
• Donc, toujours quelques mois d’AVK après
• Voir plus (à vie) si ChadsVasc ≥ 2
2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus, Europace 2012

Car récidives asymptomatiques
Holter à 1 et 4 mois
Télé ECG / jr
50% des épisodes de FA
sont asymptomatiques
Senatore, JACC 2005:873-6

Car guérison pas toujours définitive
Pas de FA pendant
l’année suivant
l’ablation
Récidives tardives : 7% / an
Surtout si : FA persistante,
Age > 75 , HTA, dilat OG
Tzou, Circ AE 2010;3:237-242
242

Le fibrillant saignant sous AVK
• Homme, 58 ans
• FA persistante
• ChadsVasc 3 (HTA, diabète, CMH)
• Hémorragie méningée sous AVK, sans surdosage
ni malformation vasculaire

A votre avis :
• Aucun anti-thrombotique
• Aspirine
• AVK avec INR hebdomadaire
• Dabigatran 110 mg * 2
• Autre solution

EXCLUSION DE L’AURICULE G
Recommandations 2012
Classe IIb Niveau B
Idem exclusion chirurgicale
Prothèse vs AVK : PROTECT AF
Etude de non infériorit
riorité
FA avec CHADS 2
≥ 1
Exclusion : CI° AVK, PFO, thrombus OG
Holmes, Lancet 2009; 374: 534–42

En pratique :
Il n’y a pas d’argument pour changer le traitement d’un patient
stabilisé sous AVK.
Des accidents hémorragiques graves ayant été rapportés, il convient :
-d’évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription :
fonction rénale, âge, situation clinique, poids corporel, comorbidités et interactions
médicamenteuses, notamment l'interaction vérapamil/ dabigatran, amiodarone ;
-d’être attentif à la survenue d’événements indésirables,
particulièrement dans certaines situations : relais d’un traitement par AVK,
association à un agent antiplaquettaire, comorbidités, polymédication ;
- d’évaluer la fonction rénale au moins 1 fois par an ou plus
fréquemment dans certaines situations à risque (sujet âgé, interaction
médicamenteuse…).

ChadsVasc et Hasbled bas :
– dabigatran 150mgX2
– Apixaban 5 mg X2
ChadsVasc bas mais Clearance 30.50 ml ou tendance hémorragique :
– dabigatran 110 mgX2
– Apixaban 5 mgX2
ChadsVasc > 2 ou faible compliance :
– Rivaroxaban (15 ou 20 mg/j) en une prise
Polymédicamenté (sans dronedarone ) :
– Dabigatran 150mgX2 car pas de métabolisme par cytochromes
– Dabigatran 110mgX2 si avec amiodarone, verapamil…
Si saignements gastrointestinaux ou dyspepsie :
– Apixaban 5 mg X2
Si sujet très âgé avec petite dysfonction rénale :
– Apixaban 5 mg X2
– Rivaroxaban

• Le seul bénéfice b
pronostique démontré d
dans la FA
concerne la prévention de l’AVC
l
• Les solutions se diversifient : nouveaux AntiCoagulants (FA
non valvulaire) , fermeture auricule.
• La FONCTION RENALE influence la balance entre efficacité
et sécurité s
des nouveaux anticoagulants (formule de Cockcroft)
• Stratifier les risques, tenir compte des comorbidités,
individualiser les décisions, d
et faire des efforts sur
l’éducation thérapeutique, , l’observance…
l