Bon usage des antibiotiques HEGP.pdf

Le bon usage des antibiotiques 

HEGP 23 Juin 2006 

G. Meyer/E. Varon/JL. Mainardi 

COMAI-CLIN HEGP

Campagne Antibiotiques 

de l’AP-HP 

COMAI - DPM 

DDRH (Direction de la Communication Interne) 

Janvier 2006

Préserver l’efficacité des 

antibiotiques 

● Diminuer la consommation des antibiotiques 

● Mieux utiliser les antibiotiques 

● Diminuer la pression de sélection 

● Diminuer la résistance bactérienne

Emergence de la résistance 

Bactérie initialement 

sensible 

Bactéries résistantes 

Mutation 

Transfert de gènes de résistance 

à la bactérie sensible 

Bactérie devenue résistante

Sélection des bactéries résistantes sous 

la pression de sélection des antibiotiques 

Antibiotique 

Faible proportion de 

bactéries résistantes 

Proportion élevée de 

bactéries résistantes

Impact d’un programme de maîtrise de la 

consommation d’antibiotiques sur les taux 

de résistance 

Nb de jours d’antibiotiques 

Nb BGN résistants 

20 000 

140 

160 

15 000 

120 

79 

10 000 

80 

5 000 

40 

0 

Avant 

Après 

0 

Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43

Préserver l’efficacité des antibiotiques 

à l’hôpital 

Diminuer la pression de sélection : 3 volets 

3 - Prévenir 

les infections 

1 - Savoir dire non 

aux antibiotiques 

2 - Mieux utiliser 

les antibiotiques



3 volets, 10 messages clés 

8 

10 

9 

Vacciner 

Prévenir la transmission croisée 

Limiter les dispositifs invasifs 

Prévenir 


1 

2 

3 

4 

5 

7 

6 

Modalités d’administration appropriées 

Savoir dire non aux associations 

Bien choisir le traitement initial 

Savoir arrêter un traitement 

Ré-évaluer la prescription à 48 heures 

Traiter l’infection, pas la colonisation 

Traiter les seules infections bactériennes 

Mieux utiliser 

les antibiotiques 

Savoir dire non 

aux antibiotiques



Volet 1 

8 

10 

9 

Vacciner 



Prévenir 


1 

2 

3 

4 

5 

7 

6 












Message 1 : Traiter les seules infections 

bactériennes 

• Les antibiotiques ne sont pas indiqués en cas 

– d’infection présumée virale 

– d’état fébrile isolé et bien toléré 

• En revanche, un traitement empirique est justifié, 

sans attendre les résultats des prélèvements, 

lorsque 

– l’infection est grave, ex : choc septique, 

neutropénie fébrile 

– Le tableau clinique est évocateur d’une infection 

bactérienne ex : pyélonéphrite

Message 2 : Traiter l’infection et non 

la colonisation ou la contamination 

• Faire des prélèvements microbiologiques adéquats 

avant traitement, en particulier lorsque 

– l’infection est sévère 

– La nature du germe et sa sensibilité aux antibiotiques 

ne sont pas prédictibles ex : infection nosocomiale, 

échec d’un traitement antérieur



Bien interpréter les résultats 

des prélèvements microbiologiques 

• La colonisation d’un matériel étranger communiquant 

avec le milieu extérieur (ex : sonde urinaire) est 

fréquente mais ne signe pas l’infection 

• Les prélèvements microbiologiques de sites 

habituellement stériles peuvent être contaminés (ex : 

hémoculture, urines, prélèvement des voies respiratoires 

inférieures)



• Une hémoculture positive prélevée sur cathéter veineux 

central n’est pas toujours prédictive d’une bactériémie* 

Valeur prédictive 

positive 

Valeur prédictive 

négative 

Prélèvement sur 

cathéter 

63% 

99% 

Prélèvement 

veineux 

périphérique 

73% 

98% 

*551 hémocultures chez 185 patients d’hématologie/oncologie 

DesJardin et al: Ann Int Med 1999;131:641-7



Savoir interpréter une hémoculture 

« positive » 

• Bactériémie improbable : Corynebacterium, 

Propionibacterium, Bacillus autre que B. anthracis 

• Bactériémie incertaine : Staphylococcus à coagulase 

négative (bactériémie improbable si absence de 

dispositif intravasculaire) 

• Bactériémie probable ou certaine : S. aureus, 

S. pneumoniae, entérobactéries, P. aeruginosa, 

C. albicans

Message 3 : Ré-évaluer la prescription 

à 48 heures 

• Arrêter l’antibiotique si l’origine bactérienne de l’infection 

n’est pas confirmée 

• Adapter l’antibiotique à la sensibilité de la bactérie 

responsable: spectre plus étroit, faible impact sur les flores 

commensales 

• Passer à une monothérapie si le traitement initial 

comportait une association 

• Passer à une administration orale si le traitement initial était 

parentéral 

• Adapter les posologies à la tolérance du malade et ses 

capacités d’épuration hépatique et rénale

Message 4 : Savoir arrêter un traitement 

• L’évaluation systématique à 7 jours permet de 

décider de l’arrêt du traitement 

• Dans la grande majorité des infections, il est inutile 

de prolonger l’antibiothérapie au-delà de 7 jours 

• Seules quelques situations justifient un traitement 

plus prolongé, éventuellement par un traitement 

de relais (neutropénie persistante, endocardite, 

infection osseuse, prostatite, …)



Volet 2 

8 

10 

9 

Vacciner 



Prévenir 


1 

2 

3 

4 

5 

7 

6 












Pré requis de 

l ’antibiothérapie en urgence 

• 2 situations : 

– Antibiothérapie probabiliste : 

• Principales bactéries pathogènes à prendre en 

compte en fonction du site infecté 

– Antibiothérapie sur documentation: 

1) la clinique “prime” 

2) Bonne interprétation des résultats 

microbiologiques

Rationnel de l ’antibiothérapie en 

urgence (1) 

• Traitement “juste ” 

• Antibiothérapie probabiliste: facteurs portant sur 3 domaines 

– Hôte: terrain : 

• état immunitaire, 

• antibiothérapie préalable, 

• colonisation antérieure connue, 

• communautaire vs nosocomiale 

– Infection = microorganisme(s) responsable(s) : écologie 

nationale et locale 

– Traitement: pharmacocinétique et pharmacodynamie (posologie, 

dose de charge, monothérapie ou association) 

• Gravité

Pneumopathie Pneumocoque 

H. influenzae 

K. pneumoniae 

Legionella 

Communautaire "Nosocomiale" 

Risque 

écologique élevé 

P. aeruginosa 

Entérobactéries 

S. aureus 

Legionella 

Infection 

urinaire 

E. coli, Proteus 

Entérocoques 

P. aeruginosa 


Entérocoques

Rationnel de l ’antibiothérapie en 

urgence (2) 

• Contexte microbiologique: triple 

– Pathologie ou le germe est difficile à 

déterminer 

• Ex: pneumopathie communautaire 

– Retard entre le diagnostic clinique et 

l ’identification du germe et la sensibilité aux 


• Apport de l ’examen direct: méningite 

– Pathologie à germes multiples: pathogénicité 

de chaque espèce

Modalités d ’administration des 

antibiotiques (1) 

– Mode d ’action: temps dépendant et 

concentration dépendant 

– Pharmacocinétique 

• Absorption: biodisponibilité 

• Diffusion: site d ’accès difficile (LCR, cerveau, os,..)- 

Diffusion intra-cellulaire 

• Élimination: foie et rein (métabolisation) 

– Attention au sous dosage !!!!! 

• Facteurs d ’échec 

• Facteurs de sélection de souches résistantes



– Antibiotique « concentration 

dépendante » : efficacité proportionnelle 

au pic 

• Aminosides, fluoroquinolones 

• Dose unique journalière pour les aminosides 

• Sauf sujet granulopénique, Cocci à Gram positif, 

endocardite



• Antibiotique « temps dépendant » : ß- 

lactamines, glycopeptides: efficacité 

proportionnelle au temps de contact de 

la bactérie avec l ’AB 

• Objectif: maintenir concentration d ’AB le plus 

longtemps au dessus de la CMI. 

• Administration pluri-quotidienne, ou en perfusion 

continue 

• Importance pour les sites à faible diffusion d ’AB 

– méningite

Les associations d’antibiotiques 

• 5 raisons théoriques 

– Élargir le spectre d ’activité : situation 

d ’urgence et incertitude diagnostique 

– Renforcement de la bactéricidie 

– Prévention de l ’émergence de résistance 

en cours de traitement 

– Réduction de la durée du traitement 

– Réduction de la posologie (toxicité)

Déterminants de la prescription (1) 

• Incertitude diagnostique: NON systématique 

– Infection communautaire: souvent illégitime 

– Infection nosocomiale: souvent justifiée 

initialement (incertitude de sensibilité des 

microorganismes aux antibiotiques)


• Gravité générale 

• Gravité locale 

– Présence d ’un corps étranger 

– Importance de l ’inoculum bactérien: 

• difficulté de diffusion des antibiotiques, 

conditions physico-chimiques, anoxie…. 

• Quantité d ’enzymes produites support de la 

résistance: ex ß-lactamases 

• Nombre de mutants résistants au sein de la 

population de départ


• Caractéristique du couple bactérieantibiotique 

– Espèces à taux de mutation élevée vis à vis 

de certains antibiotiques 

• Staphylocoques et rifampicine, fosfomycine, 

fucidine et fluoroquinolones 

• Pseudomonas aeruginosa et ciprofloxacine

Intérêt et limites des associations 

d ’antibiotiques (1) 

1) Intérêt des traitements à large spectre 

– Incertitude diagnostique 

– Courte durée (sauf infection 

polymicrobienne) 

• Ex: Anaérobies: Céphalosporines de 3ème 

génération + métronidazole mais inutile si 

combinaison ß-lactamines-inhibiteur de ß- 

lactamase



• Améliorer l ’efficacité en augmentant la 

bactéricidie 

– Synergie: 

• Augmentation de la vitesse de bactéricie 

• Augmentation de la vitesse d ’éradication 

bactérienne 

• Cliniquement: guérison accélérée, traitement plus 

court !!!! 

• Difficulté de la corrélation in vitro/in vivo



• Infections à bactéries à Gram positif 

– Synergie constante entre pénicillines et 

aminosides 

• Inutile sur Streptocoque A 

• Utile sur Streptocoques viridans: endocardite et 

neutropénique 

• Légitime sur Entérocoques en cas d ’infection grave 

• Incertaine sur les pneumocoques de sensibilité réduite 

à la pénicilline: recommandée pour les méningites 

– Vancomycine + Céphalosporines de 3ème génération



• Infections à bacilles à Gram négatif 

– Synergie ß-lactamines-aminosides que sur 

bactéries mal tuées par ß-lactamines 

• En pratique: Pseudomonas et Acinetobacter 

• Étendue sur certaines entérobactéries peu 

sensibles: Citrobacter, Enterobacter, Serratia: 

bénéfice clinique rarement démontré 

• Pas de synergie: ß-lactamines-fluoroquinolones ou 

fluoroquinolones-aminosides



• Prévention de l ’émergence de la résistance 

– Tuberculose 

– Staphylocoques et rifampicine, fosfomycine, fucidine 

et fluoroquinolones ; 

– Pseudomonas aeruginosa et fluoroquinolones 

(élargie ß-lactamines anti-Pseudomonas) 

– Bactéries productrices de céphalosporinases 

chromosomiques et céphalosporines de 3ème 

génération. 

– Entérobactéries et fluoroquinolones en cas de 

résistance à l’acide nalidixique


• En pratique: 


– Certaines espèces bactériennes, certains 

antibiotiques et au début du traitement 

– Certaines conditions: 

• CMI élevée 

• Diffusion tissulaire faible de l ’antibiotique ou la 

monothérapie ne garantit pas des conditions 

pharmacocinétiques permettant la prévention de 

l ’émergence de la résistance



• Limites des associations: 

– Arguments souvent théoriques 

– Données microbiologiques et modèles 

expérimentales mais 

– Relevance in vivo souvent discutables : rôle des 

défenses de l ’organisme 

– Données cliniques rares, méthodologie discutable 

– Incertitude sur la diffusion simultanée et à des 

concentrations suffisantes des 2 antibiotiques au site 

infecté

Message 6 : Savoir dire non 

aux associations d’antibiotiques 

• Infections sévères à bacille gram négatif : métaanalyse 

de 64 essais (7 586 patients), comparant 

une ß-lactamine en monothérapie ou associée à 

un aminoside: 

– Pas de différence dans la mortalité 

– Echecs cliniques moins fréquents avec la 

monothérapie 

– Toxicité rénale plus fréquente avec la bithérapie 

Paul et al, BMJ 2004; 328: 668-82

Message 6 : Savoir dire non 

aux associations d’antibiotiques 

Pipéracilline-tazobactam en monothérapie aussi efficace 

qu’associé à l’amikacine dans les péritonites sévères (204 patients) 

Taux 

d’échec 

Pipéracillinetazobactam 

Pipéracillinetazobactam 

n=99 

55 

+ amikacine 

n=105 

55 

90% CI 

0.6-1.27 

Durée du 

traitement 

(jours) 

9 ± 3.8 

9.3 ± 2.7 

0.73-1.29 

Dupont et al, AAC 2000;44:2028-33

Epidémiologie de la résistance 

• Indispensable pour prescrire une 

antibiothérapie, en particulier dans les 

situations d ’antibiothérapie probabiliste 

• Connaître l ’évolution de la résistance 

aux antibiotiques 

• Ecologie générale et locale des 

principales bactéries responsables 

d ’infection communautaire

¡ 

Les protocoles anti-infectieux et 

les recommandations de l’HEGP 

1) Protocoles de prise en charge et de traitements antiinfectieux 

2) Recommandations sur l ’utilisation des antibiotiques à 

large spectre et des antifongiques 

3) Recommandations sur la surveillance de l’efficacité et 

de la toxicité des antibiotiques 

 

Accès sur Idol: Vie du groupe puis Instances-Commissions- 

Comité puis Instances institutionnelles puis comité des Anti- 

infectieux- 

Tel 39 49

Recommandations sur l’utilisation des 

antibiotiques à large spectre et des 

antifongiques 

• Mauvaise utilisation: coût économique et 

écologique: sélection de souches résistantes 

• Ceftazidime, Céfépime, Pipéracilline-Tazobactam, 

Imipénème 

– Non recommandées dans le traitement des infections 

communautaires (sauf neutropénie fébrile, documentation 

microbiologique antérieure, échec d’un traitement de 

première intention) 

– Réservées dans le traitement des infections 

nosocomiales en traitement empirique ou après 

documentation microbiologique : réévaluation

Bêta-lactamines à large spectre 

• Ceftazidime (Fortum R ) 

– Indication: Pseudomonas aeruginosa 

• Céfépime (Axépim R ) 

– Indications: Entérobactéries productrices de céphalosporinases 

déréprimées 

• Pipéracilline-Tazobactam (Tazocilline R ) 

– Indications: infections nosocomiales à flore mixte (digestif) ou 

communautaires après échec d’un premier traitement 

• Imipénème (Tiénam R ) 

– Indications: infections nosocomiales à flore mixte, Pseudomonas 

aeruginosa, Entérobactéries productrices de céphalosporinases 

déréprimées, de bêta-lactamase à spectre élargie (BLSE)

¢ 

Fluoroquinolones 

– Diminution de leur utilisation 

– Traitement administrable préférentiellement par voie 

orale 

– Entérobactéries: lévofloxacine-Ciprofloxacine 

– Pseudomonas aeruginosa: Ciprofloxacine 

Attention à la posologie: 750 mg X 2 per os = 400 mg X 3 IV 

– Staphylococcus aureus: Péfloxacine-lévofloxacine 

(500mg-1g par Jour) 

– Pas de première intention en traitement probabiliste 

d’une infection "nosocomiale " (Enterobacter, 

Serratia,…) 

– Eviter les monothérapies (à la phase initiale) 

– Effets secondaires: tendinopathie- photo sensibilisation 

– Recours au dosage sérique (personnes agéesinsuffisance 

rénale, ……)

¢ 

¢ 

¢ 

Recommandations sur la prescription, 

l’administration et la surveillance des 

glycopeptides et des aminosides 

• les glycopeptides sont peu toxiques 

• Le dosage est centré sur le risque d'inefficacité par sousdosage 

et risque de sélection de souches résistantes 

• Antibiotiques temps-dépendants (durée au-dessus de 

la CMI): pas de nécessité de doser aux pics (Cmax) 

• Vancomycine: préférer la perfusion continue vs 

discontinue: 

15 mg/kg en 1h si dose de charge puis 30-60 mg/kg/j soit ~1.5 à 

3-4 g/j 

Concentrations cibles :15-20 mg/L si IV discontinue, 

20-40 mg/L si perfusion continue, GISA > 40 mg/L 

Insuffisance rénale: dosage +++

Glycopeptides 

1) Indications des glycopeptides 

• Infection suspectée ou prouvée à staphylocoques résistants à la 

méticilline. 

• Infections sévères à Cocci à Gram positif chez les patients 

allergiques aux ß-lactamines 

•Infections à bactérie à Gram positif résistants à la pénicilline 

(méningite à pneumocoque pénicilline-résistant, Enterococcus 

faecium [CMI > 32 µg/ml]) 

• Traitement per os des colites graves à Clostridium difficile après 

échecs d'un traitement par métronidazole 

• Antibioprophylaxie de l'endocardite ou en chirurgie dans 

quelques cas particuliers (cf antibioprophylaxie) 

• Traitement de deuxième intention des neutropénies fébriles

2) Non indications des glycopeptides 

• Traitement des infections à Cocci à Gram positif sensibles à la 

pénicilline ou à la méticilline en l'absence d'allergie aux ß- 

lactamines 

• Traitement de première intention des colites à Clostridium difficile 

• Traitement de première intention des fièvres chez le neutropéniques 

sauf si forte suspicion d'infections à cocci à Gram positif 

• Utilisation de routine en antibioprophylaxie 

• Traitement de "convenance" d'infection à staphylocoques sensibles 

à la méticilline (insuffisance rénale, dialyse rénale) 

• Traitement des colonisations à staphylocoques résistants à la 

méticilline (raisons écologiques et d’inefficacité) 

• Décontamination sélective du tube digestif 

• Application locale ou en irrigation 

• Poursuite d'un traitement empirique en l'absence d'une 

documentation microbiologique

¢ 

¢ 

¢ 

3) Choix des molécules 

• La vancomycine est recommandée de première 

intention : efficacité et coût 

• Les seules indications retenues de la teicoplanine sont: 

En traitement d'attaque : 

- indications liées à la voie d'administration: absence de voie 

veineuse, voie IM 

- exceptionnellement indication microbiologique ou la 

sensibilité de la teicoplanine est plus intéressante 

En traitement d'entretien: 

- dans sa plus grande facilité d'utilisation (traitement de relais 

de la vancomycine). 

en cas d'allergie à la vancomycine

• Teicoplanine: 

– Dose de charge obligatoire dans tous les cas, y 

compris en relais de la vancomycine : 

• 2 x 6 mg/kg/j pendant au moins 48 h et jusqu'à 

obtention de taux efficaces 15-20 mg/L- 30 mg/L 

dans l'endocardite ou l’infection osseuse 

• 1 x 6 mg/kg/j en entretien 

• IVL ou IM 

• Dosage +++

Aminosides 

• Le contexte : médicaments néphrotoxiques et 

ototoxiques, concentration-dépendant sur les bacille 

à Gram négatif 

• La tendance actuelle est : 

au raccourcissement de la durée du traitement 

à la prise unique journalière pour le traitement des 

infections dues aux bactéries à Gram négatif, en 2 

prises pour les infections à bactéries Gram positif 

(jamais 3 prises) 

Il n’apparaît plus utile de doser une concentration au 

pic sauf cas particuliers (échecs thérapeutiques 

inexpliqués, augmentation du volume de 

distribution,.....)

• l’administration est 

habituellement en IVL 30 

min. 

• la règle est de prélever 

une concentration 

résiduelle et d'en 

attendre le résultat 

avant de réinjecter 

Amikacine 

Gentamicine 

Tobramycine 

< 2 

• En résumé : 

– En présence d'une fonction rénale initiale 

normale (clearance créatinine > 60-80 

mL/min) 

Traitement < 48-72 h→ pas de dosage 

Dosage si traitement > 72 heures 

1er dosage à 24-48 h puis tous les 2-3 jours ou 

plus fréquemment en cas d’altération de la 

fonction rénale. 

– Insuffisance rénale/dialyse: dosage

Epidémiologie actuelle de la 

résistance des pneumocoques 

Emmanuelle VARON 

Centre National de Référence 

des Pneumocoques

Historique 

de la « résistance » à la pénicilline 

1945 

1967 

1977 

1978 

1979 

198 4 

• USA : 1er mutant de laboratoire péni-I 

• Australie : 1 er isolat clinique péni-I 

• Afrique du Sud : 1 ère souche multi-résistante 

• Espagne : prévalence de 10% 

• France : 2 isolats cliniques péni-I 

• France : Création du CNRP

Surveillance de la sensibilité aux 

60 


S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la péni G en France 

(CNRP) 

50 

43 

48 

52 53 48 

43 

% de PSDP 

40 

30 

20 

10 

0 

0,5 0,7 1 

1984 

1985 

4 5 

7 

1986 

1987 

1988 

1989 

1990 

12 

17 20 25 

32 

36 

1991 

1992 

1993 

1994 

1995 

1996 

1997 

2001 

2002 

2003 

2004 

1984-1987: P. Geslin ; 2001-2004 : ORP-CNRP : E. Varon, L. Gutmann

Souches invasives de S. pneumoniae 

de sensibilité diminuée à la péni G en 

Europe 

EARSS annual report 2004, http://www.earss.rivm.nl

Consommation péni et prévalence 

des PSDP 

Goossens et al. Lancet 2005; 365: 579–87

S. pneumoniae de sensibilité diminuée 

aux bêta-lactamines: définition du CA-SFM 

Péni 

AMX 

CXM 

CTX, CRO, FEP, CPO 

IPM 

S 

≤ 0.06 

≤ 0.5 

I R 

0.12 - 1 > 1 

>0.5 - 2 > 2 

(CMI en µg/ml)

Définition du NCCLS 

CTX, CRO 

LCR 

Non LCR 

S 

≤ 0.5 

≤ 1 

I R 

1 ≥ 2 

2 ≥ 4 

(CMI en µg/ml) 

NCCLS, M100-S12, Janvier 2002

L’évolution de la résistance aux bêta-lactamines 

est liée à deux particularités du pneumocoque 

• Son aptitude à coloniser l’oropharynx 

– Enfant < 24 mois +++ 

– (Sérogroupes 6, 19, 14 et 23) 

• Sa compétence naturelle 

Les streptocoques oraux = réservoir de gènes 

– Résistance aux bêta-lactamines 

– Résistance aux fluoroquinolones 

– …

Mode d’action des antibiotiques 

Swarz, NEJM 2002

Mécanisme de résistance 

aux bêta-lactamines 

• Gènes mosaïques +++ 

• Mutations (PLP2x ++, PLP2b) 

PLP d’affinité diminuée 

– Pénicillines 

PLP2x* ± PLP2b ± PLP1a 

– Céphalosporines 

PLP2x ± PLP1a 

• Grande diversité de combinaisons de 

PLP modifiées 

• Résistance croisée aux bêta-lactamines 

• CMI « imprévisibles » d’une molécule à 

une autre

Nécessité de surveiller 

• La résistance aux antibiotiques 

– Bêta-lactamines 

– Macrolides 

– Fluoroquinolones 

• Les sérotypes

Sensibilité de Sp en fonction de l’âge 

(Rapport d’activité 2005)

£ 

Activité in vitro des β-lactamines sur S. pneumoniae 

isolés de bactériémies > 15 ans 

n 

140 

120 

100 

80 

60 

2004 (n=243) 

Pénicilline 

Amoxicilline 

Céfotaxime 

40 

20 

0 

1 

56 

34 

10 

Amoxicilline 

≤ 0,5 

> 2 

73 

25 

2 

*Ca-SFM 

Céfotaxime 

2005 

≤ 0,5 

> 2 

94 

6 0 

(Rapport d’activité 2005)

Résistance aux antibiotiques en 

2004 

% I+R 

Pénicilline 

Bactériémies 

Adulte 

>15 ans 

(n=637) 

44 

Enfant 

(n=360) 

36 

Méningites 

Adulte 

>15 ans 

(n=255) 

39 

Enfant 

(n=138) 

42 

Resp. 

Adulte 

> 15 

ans 

(n=486) 

47 

Total 

(n=1265) 

43 

Amoxicilline 

27 

12 

16 

24 

32 

24 

Céfotaxime 

5 

5 

2 

3 

6 

5 

Erythromycine 

Fluoroquinolone 

s* 

46 

1,6 

44 

0,5 

46 

0,9 

49 

0 

53 

3,7 

49 

2 

*Souches de bas niveau de résistance (ParC/E ou efflux) et de haut niveau de résistance (ParC/E+GyrA) 

CNRP, Rapport d’activité 2005

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Sensibilité à l’amoxicilline des Spn 

isolés de prélèvements respiratoires 

CMI d'amoxicilline 

8 µg/ml 

4 

2 

1 

0,5 

0,25 

0,125 

0,064 

0,032 

Résistance aux autres antibiotiques 

Adulte, 2004 

100% 

90% 

80% 

70% 

60% 

50% 

40% 

30% 

20% 

10% 

0% 

Erythromycine Tétracycline 

Chloramphénicol Cotrimoxazole 

Kanamycine Fluoroquinolones 

Hémocultures LCR Respiratoires 

• Résistance à l’érythro 49% et si PSDP : 89% 

• Multi-résistance : 40% et 78% des PSDP 

Rapport d’activité 2005

Résistance aux macrolides 

95% 

• Par modification de cible domaine V ARNr 23S 

– Di-méthylation Adénine 2058 par ermB, Tn1545 

phénotype MLSB (CMI≥64µg/ml) 

• Inductible / MLS B (atténuateur) +++ 

• Constitutif (atténuateur*) 

– Mutations ponctuelles 

5% 

• Par efflux actif (CMI 1-32µg/ml) 

– mefA : phénotype « M » (C14-15)

Activité des kétolides 

• Dérivés semi-synthétiques des macrolides en C14 

• Actifs sur les souches macrolides R (CMI 0,25 µg/ml) 

– De type MLSB inductible 

– Par efflux 

• Peu ou pas actifs sur les souches macrolides R 

– De type MLSB constitutif 

• Résistance acquise : mutations ponctuelles dans le 

domaine II de ARNr23S 

– 2003 (CNRP) : 3,5% des pneumocoques Télithro I (CMI 

de 1 à 2 µg/ml) 

– 2004 (Drugeon, Ricai 2005) :

Phénotypes de résistance de S.pneumoniae 

aux macrolides et kétolides 

Macrolides et apparentés 

Macrolides C14 

Macrolide C15 

Macrolides C16 

Lincosamides 

Streptogramine 

s 

Kétolides 

Ery, Roxi, Clari, 

… 

Azithro 

Spira, Josa 

Linco, Clinda 

Streptogr. A, 

Quinu. 

Streptogr.B, 

Dalfo. 

Télithro 

MLS B 

(ermB) 

R 

R 

R 

R 

S 

R 

S 

M (mefA) 

R 

R 

S 

S 

S 

S 

S

Mode d’action des antibiotiques 

Swarz, NEJM 2002

Mécanismes de résistance aux FQ 

• Modification de cible (QRDR+++) 

– Topoisomérase IV (C 2 E 2 ) 

• Sous-unité C (parC) 

• Sous-unité E (parE) 

– Gyrase (A 2 B 2 ) 

• Sous-unité A (gyrA) 

• Sous-unité B (gyrB) 

• Efflux actif augmenté 

– pmrA () 

• FQ “hydrophiles” (Cipro, Norflo) 

• Inhibé par la réserpine 

– Autres pompes

111 

# ( 

/ 

0 

 

 

, 

 

08 

11 

0 

+ 6 

 

4 

Les cibles des FQ chez S. pneumoniae 

Cible 

Mutant de 1 er niveau 

FQ 

préférentielle 

ParC 

GyrA 

- 

ParC 

+ 

Pefloxacine 

ParC 

- 

+ 

Ciprofloxacine 

ParC 

GyrA 

GyrA 

- 

+ 

+ 

- 

Levofloxacine 

Sparfloxacine 

+ 

- 

Moxifloxacine 

GyrA 

+ 

- 

Gatifloxacine 

GyrA 

+ 

- 

Garenoxacine 

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011 

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# 

77 

2% 

,, 

!" 

# 

 

5+% 3 

 

2 

-3

9 

S. pneumoniae : 

résistance aux FQ (IRBA) en France 

Mécanisme de résistance (%) 

Année 

N souches 

ParC 

Efflux 

ParC+Efflu 

x 

GyrA 

ParC+Gyr 

A 

Total 

2000 - 

2001 

675 

9 (1,3) 

6 (0,9) 

2 (0,3) 

0 

7 (1,0) 

24 (3,5) 

2002 

965 

14 

(1,5) 

8 (0,8) 

1 (0,1) 

0 

14 (1,5) 

37 (3,8) 

2003 

968 

9 (1,0) 

8 (0,9) 

2 (0,2) 

0 

9 (1,0) 

28 (3,1) 

2004 

980 

10 

(1,0) 

17 

(1,7) 

1 (0,1) 

0 

8 (0,8) 

36 (3,7) 

CMI extrêmes, mg/L 

Lévofloxacine 

1 – 2 

2 – 16 

- 

4 – 32 

Moxifloxacine 

0,12 - 0,25 

0,5 

- 

2 - 

8 

A détecter sur l’antibiogramme 

à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM) 

Varon et al. Ricai 2005

Conclusion 

• S. pneumoniae : 

– 47% de souches de sensibilité à la pénicilline, 

– 50% de souches résistantes aux macrolides et 

lincosamides 

mais 

– 98% ont une CMI d’amoxicilline ≤ 2 µg/ml 

sensibles à l’amoxicilline 

• Alternative 

1ère intention : amoxicilline 

– 98% sensibles à la télithromycine 

– ~ 96% sensibles aux fluoroquinolones

Evolution de la résistance (I+R) aux 

Adultes 

Enfants 

% 

% 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

46 

62 

47 

63 

42 

54 

44 

38 

29 

38 

26 

37 

BL 

25 

31 

27 

16 

2001 (n=1052) 

2002 (n=900) 

2003 (n=892) 

2004 (n=941) 

14 12 13 

Pénicilline Amoxicilline Céfotaxime Erythromycine 

2001 (n=766) 

2002 (n=592) 

2003 (n=877) 

2004 (n=324) 

23 21 

17 

Pénicilline Amoxicilline Céfotaxime Erythromycine 

5 

4 

45 

60 

52 

68 

44 

62 

50 

47 

Rapport d’activité 2005

Sensibilité de Sp en fonction de 

l’âge 

700 

100% 

Nombre de souches 

600 

500 

400 

300 

200 

100 

0 

69% 

56% 

45% 

637 

44% 

32% 

29% 

246 

40% 

20% 

55 

31% 

28% 

204 

45% 

38% 

269 

58% 

46% 

323 

N 

LCR 

hémoculture 

OMA 

67% 

69 

90% 

80% 

70% 

60% 

50% 

40% 

30% 

20% 

10% 

0% 

% de souches PéniI&R 

0-1 2-15 15-29 30-49 50-69 70-89 >89 

Age en années

Résistance aux β-lactamines : rôle 

Sauvage 

1 

2 

2x 

2b 

1a 

2x 

2b 

1a 

2x 

2b 

1a 

des PLP 

CMI (µg/ml) 

Péni = 0.008 

AMX = 0.008 

CTX = 0.016 

Péni = 0.032 

AMX = 0.016 

CTX = 0.25 

Péni = 0.5 

AMX = 0.25 

CTX = 0.25 

3 

4 

2x 

2b 

1a 

2x* 

2b 

1a 

T550A 

Péni = 4 

AMX = 3 

CTX = 1 

Péni = 0.25 

AMX = 0.125 

CTX = 16

Origine des gènes mosaïques 

de PLP 

PLP 

Gène 

Donneur 

PLP1a 

PLP2x 

PLP2b 

pbp1a 

pbp2x 

pbp2b 

 

S. mitis 

S. oralis 

S. mitis et 

Dowson et al, Mol Microbiol 1993 

Sibold et al, Mol Microbiol 1994

Facteurs de risque d’acquisition de 

PSDP (1) 

Facteur de risque 

Age < 15 ans 

Voies resp. sup 

HIV 

Bêta-lactamines (< 6 mois) 

Nosocomiale 

Bedos et al., Clin Infect Dis 1996 

OR 

2.01 

2.36 

2.01 

1.99 

2.12


PSDP (2) 

Yu et al., Clin Infect Dis 2003


pneumocoque FQ-R (1) 


BPCO 

Origine nosocomiale SP 

Résidence personnes 

âgées 

Exposition FQ / 12 mois 

OR 95% IC 

10,3 (1,6-66,2) 

16,2 (2,1-122,2) 

7,4 (1,5-35,1) 

10,7 (1,6-71,2) 

p 

0,01 

0,007 

0,01 

0,01 

Ho et al. Clin Infect Dis 2001 ; 32 : 701-7


pneumocoque FQ-R (2) 

Jimenez et al. J Clin Microb 2005; 43: 1193

Résistance aux antibiotiques et HIV 

Pneumonies 

p=0.056 

p=0.001 

Data are no. (%) of children 

Madhi et al. Clin Infect Dis, 2000


Spn ATB-R 


OR 

p 

PSDP 

Pénicilline 

2.47 

0.006 

Cotrimoxazole 

5.97 

Pneumonie communautaire 

G Meyer 

COMAI-CLIN 

HEGP

Pneumocoque: sensibilité à la pénicilline en 

2002 

CMI 

S 

I R 

(µg/ml) ≤ 0.06 0.12 - 1 > 1 

100% 

10% 8% 10% 7% 

16% 

80% 

40% 40% 

35% 

45% 

60% 

57% 

40% 

50% 52% 

58% 

20% 

45% 

27% 

0% 

Hem E Hem A LCR E LCR A OMA E 

E = < 16 ans, A= Adulte 

CNRP, Rapport d’activité 2003 

R 

I 

S

Pneumocoque: sensibilité à l’amoxicilline en 2002 

CMI 

S 

I 

R 

(µg/ml) 

≤ 0.5 

0.5 - 2 

> 2 

100% 

80% 

1% 1% 2% 1% 2% 

26% 27% 25% 

20% 

45% 

60% 

40% 

20% 

73% 72% 73% 79% 

53% 

R 

I 

S 

0% 

hémoc E hémoc A LCR E LCR A OMA 



Pneumocoque: sensibilité au céfotaxime en 

2002 

CMI 

(µg/ml) 

S 

≤ 0.5 

I 

0.5 - 2 

R 

> 2 

100% 

80% 

0% 0% 0% 0% 0% 

16% 13% 11% 11% 

28% 

60% 

40% 

84% 87% 89% 89% 

72% 

R 

I 

S 

20% 

0% 

hémoc E hémoc A LCR E LCR A OMA 



Pneumonies communautaires, examens à l’admission 

Systématiquement 

Signes de 

gravité 

Pleurésie 

Ventilation 

artificielle 

Au cas par cas 

Radio de thorax (face ET profil), NFS, iono, 

glycémie, gaz du sang, ECBC*, 2 hémocultures, 

Antigénuries légionelle et pneumocoque 

TP, TCA, recherche de CIVD, lactates 

Ponction de plèvre 

Aspiration trachéale 

Bilan hépatique 

* Quand l’ECBC est effectué de jour, l’examen direct est disponible dans les 2 heures (circuit habituel). 

* Quand il est effectué de nuit, l’examen direct est disponible le lendemain matin.

Pneumonies communautaires, avis spécialisé 

Signes cliniques de gravité et terrain particulier nécessitant un avis 

spécialisé (2992) 

• FR > 30/min 

• PaCO2 > 50 mmHg 

• Image radio étendue ou pleurésie 

• Hématocrite < 30% ou Hb < 9g/dl 

• TP < 30% 

• Plaquettes < 100 000 /mm 3 

• Leucocytes < 4000/mm 3 ou > 30 000/mm 3 

• Sites extrapulmonaires infectés 

• Splénectomie 

• Insuffisance respiratoire chronique 

• Insuffisance cardiaque 

• Alcoolisme chronique 

• VIH

HHHH 

G 

= 

G 

= 

G 

= = 

G 

@@@ 

@ 

EF CB 

EF CB CB 

EF CB 

EF 

D< D< 

C@ 

D< 

C@ C@ 

D< 

C@ 

BC BC BC BC 

BA BA BA BA 

; @< ; @< @< ; @< ; 

> 

:; 

> 

:; 

> 

:; 

> 

:; 

Pneumonies communautaires, admission 

Critères d’admission en réanimation (2424) ou en soins intensifs de 

pneumologie (2992) 

Syndrome septique 

PaO2 < 60 mmHg, ou hyperlactatémie, 

ou oligurie < 20 ml/h, ou dialyse 

ou confusion, ou trouble de la vigilance 

État de choc 

PAS < 90 mmHg, ou PAD < 60 mmHg, 

ou marbrures,ou drogues vasoactives, 

ou remplissage vasculaire 

Épuisement respiratoire, tirage, 

ventilation mécanique

Antibiothérapie initiale des pneumonies communautaires 

• Choc infectieux : débuter l’antibiothérapie immédiatement 

• En l’absence de choc : 

• Récupérer l’examen direct de l’ECBC. 

• Récupérer les antigénuries dans les 2 h 

• ECBC interprétable :< 10 cellules épithéliales et > 25 

leucocytes par champ


ECBC négatif, in 

interprétable ou non 

disponible et antigénuries 

négatives 

Cocci à Gram + en 

diplocoques ou antigénurie 

neumocoque + 

Bacilles à Gram - 

Plusieurs espèces 

Antigénurie Légionelle + 

Abcès du poumon 

Signes de gravité 

• Sujet sain sans signe de gravité : Amoxicilline 1g x 3 IVD 

• Age > 70 ans, BPCO, alcoolisme, fausses routes : Amoxicilline-acide 

clavulanique 1g x 3 IV (+ érythromycine : 1g x 3 IV en 60 minutes si 

échec d’un traitement préalable par une bêta-lactamine) 

Amoxicilline 1g x 3 IVD 

Amoxicilline-acide clavulanique 1g x 3 IVD ou Céfotaxime 1g x 3 IVD 

selon la gravité 

Amoxicilline-acide clavulanique 1g x 3 IVD 

Erythromycine : 1g x 3 IV en 60 minutes 

Amoxicilline-acide clavulanique 1g x 3 IVD 

Céfotaxime 1g x 3 IVD + érythromycine : 1g x 3 IV en 60 minutes

PQ 

ON 

ji 

ef 

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IIMMS JT MR Z[ 

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Z[V 

]Y 

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Céphalosporine vs fluoroquinolone ou macrolide 

Shefet, D. et al. Arch Intern Med 2005;165:1992-2000.

ANTIBIOTHERAPIE DANS LES EXACERBATIONS DE BPCO 

Dyspnée et purulence franche de l’expectoration 

± modification de son volume et de son aspect 

OUI 

NON : surveillance, pas d’antibiothérapie 

Facteur(s) de risque 

- Hypoxémie de repos (< 60 

mmHg) 

- Exacerbations fréquentes (≥ 

4/an) 

- Corticothérapie par voie 

générale au long cours 

- Co-morbidité(s) (immunodépression, 

insuffisance 

hépato-cellulaire, insuffisance 

cardiaque, …) 

-VEMS < 30 % en état stable 

si celui-ci est disponible 

AMOXICILLINE + ACIDE CLAVULANIQUE Allergie à la pénicilline : 

1g x3/j per os pdt 7j, IV si VO impossible 

OU 

CEFUROXIME 250 mg x 2/j per os 

TELITHROMYCINE : 400 mg/j per os 

PRISTINAMYCINE 500 : 2 à 3 g/jour 

Echec 

ECBC à la recherche de 

Pseudomonas (ou Aspergillus)


• Responsables d ’infections urinaires et 

intra-abdominales communautaires: 

– sensibilité de Escherichia coli: 

• Amoxicilline : 57% 

• Amoxicilline + inhibiteur de ß-lactamase: 60-65% 

• Céphalosporines de 3 ème génération: > 99% 

• Cotrimoxazole: 76% 

• Gentamicine: 97%

Sélection des bactéries résistantes sous 

la pression de sélection des antibiotiques 

Utilisation des fluoroquinolones et résistance 

des bacilles à Gram négatif 

Neuhauser et al. JAMA 2003;289:885-888.

š 

E. Coli et fluoroquinolones: 

Les messages 

les messages 

• Réduction de l’utilisations des fluoroquinolones 

– Diminution des souches de E. coli aux 

fluoroquinolones 

• Résistance : 2% en 1996 à 6% en 2001 (ONERBA) 

• - 20% de sensibilité si prise de fluoroquinolones dans les 6 

moisš 

Péan Y, Goldstein FW, De Bels F Méd Mal Infect 2001 ; 31 :609-21. 

• Pyélonéphrites communautaires bactériémiques aux 

urgences de l’HEGP (8 mois-34 patients en 2002): 

– 12% des souches résistantes à la ciprofloxacine 

– 0% pour les céphalosporines de troisième génération 

Mallat H, P. Grohs P, A. Levy A, Mainardi JL Méd Mal Infect 2004 ; 

34: 310-315

› 

PRISE EN CHARGE DES PYELONEPHRITES (PNA) COMMUNAUTAIRES 

Faire ECBU, hémocultures (2), NFS, créatininémie, glycémie et 

-HCG (femme jeune) 

PNA 

Simple 

Compliquée 

Pas d’imagerie 

Avec signe de gravité 

Sans signe de gravité 

Monothérapie 

le + svt 

dilatation 

Scanner en urgence 

Bithérapie + transfert 

En urologie si dilatation 

Echographie dans les 12h, 

Scanner si non amélioration à 48h00 

Lévofloxacine 500 mg J per os 

ou Ciprofloxacine 500 mg X 2/j per os 

ou céfotaxime 1g X 3 /J IVL+/- 

Gentamicine 4 mg/kg 1 fois 

Céfotaxime 1 g X 3/J+ 

Gentamicine 4 mg/kj 1fois par j 

pendant 2 j 

Céfotaxime 1 g X 3/J IVL +/- 

Gentamicine 4 mg/kj 1fois par j 

pendant 2 j

PRISE EN CHARGE DES PROSTATITES AIGUES COMMUNAUTAIRES 

Faire ECBU, hémocultures (2), NFS, créatininémie, glycémie 

PROSTATITE 

aiguë 

Poussée aiguë de 

prostatite chronique 

Consommation AB 

(fluoroquinolones) 

Dans les 3 mois précédents 

Fluoroquinolones 

per os 

Céphalosporines de 

3 ème génération ivl 

Lévofloxacine 500 mg/J per os 

ou Ciprofloxacine 500 mg X 2/j per os 

Céfotaxime 1 g X 3/J

4 mots d’ordre 

• Y a-t-il une indication à une antibiothérapie 

• Y a-t-il une indication à une association 

d’antibiotiques 

• Attention à la posologie : Attention au sousdosage 

• Réfléchir sur la durée: Attention au durée trop 

prolongée

Campagne Antibiotiques de l’AP-HP 

L’avenir des antibiotiques 

se construit aujourd’hui. 

Préservons-le ensemble. 

Campagne Antibiotiques de l’AP-HP

Bon usage des antibiotiques HEGP.pdf

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