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MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Année Universitaire 2007-2008
Pharmacologie de la signalisation cholinergique – Blayac
PHARMACOLOGIE DE LA SIGNALISATION
CHOLINERGIQUE.
I] TRANSMISSION CHOLINERGIQUE
Acétylcholine(ach): médiateur
-dans synapses effectrices du SNA Para sympathique (terminaison post ganglionnaire)
-dans synapses ganglionnaires du SNA PS et S
-transmission neuromusculaire (plaque motrice)
-nombreuses synapses du SNC
A] Principales étapes :
-synthèse du médiateur à partir de la choline et de l’acétylcoA
-stockage du neuromédiateur dans des vésicules
-libération du médiateur
-liaison à des récepteurs post synaptiques.
-arrêt de la communication par hydrolyse par l’acétylcholinestérase.
B] Récepteurs
-muscariniques (bloqués par l’atrophine)
-nicotiniques : - neuronaux (bloqués par ganglioplégique)
-musculaires (bloqués par curares)
II] AGENTS PHARMACOLOGIQUES :
Cholinomimétiques (ou parasympathomimétiques) :
reproduisent ou renforcent les effets de l’ach :
- Soit par action directe (agonistes)
- Soit par action indirecte (anticholinestérasiques qui bloquent l’inhibition du signal)
2- Anticholinergiques (ou parasympatholytiques) : bloquent ou inhibent les effets de l’ach (antagoniste : Substance
qui a de l’affinité pour le récepteur et qui n’induit aucune action propre mais occupant le récepteur ce qui empêche
l’action de l’agoniste naturel)
De nombreux médicaments interfèrent avec la transmission cholinergique . Leurs effets sont multiples compte tenu de
la diversité des structures innervées par ce système.
2.1.1] CHOLINOMIMETIQUES D’ACTION DIRECTE.
Action directe sur le récepteur de l’organe effecteur (ou neurone post synaptique)
- médiateur naturel (ach)
- esters synthétiques de la choline
- alcaloïdes naturels et autres dérivés synthétiques
Ach : ester d’un alcool aminé (choline) avec acide acétique.
Deux choses importantes dans cette structure :
1) la charge positive + sur l’azote qui donne un ammonium quaternaire : c’est un pôle cationique important pour la
liaison au récepteur et il empêche le passage transmembranaire à cause de l’ionisation (en particulier le passage de
la barrière hémato encéphalique). Il est donc dépourvu d’effets centraux.
2) la fonction ester (COO) : importante pour la liaison avec le récepteur. Permet une hydrolyse rapide par la
cholinestérase. L’ach a une fonction fugace : c’est un problème pour l’utilisation thérapeutique car il se dégrade trop
rapidement.
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A] EFFETS MUSCARINIQUES
Ou parasympathomimétiques.
Supprimés par le blocage des récepteurs (par l’atropine).
1- L’Oeil :
-Myosis actif : contraction du sphincter irien (innervation PS) diminution du diamètre pupillaire.
-Accomodation : contraction des muscles ciliaires. Augmentation de la courbure
du cristallin (puissance dioptrique) permettant la vision de près.
-Stimulation des glandes lacrymales.
2- Cardiovasculaire :
-Effets chronotrope négatif (action sur fréquence cardiaque) et dromotrope négatif (diminution de la vitesse de
conduction électrique intracardiaque ou auriculoventriculaire)
-Vasodilatation et baisse de la pression artérielle (notons l’absence d’innervation cholinergique des vaisseaux)
3- Digestif
-Augmentation du péristaltisme et relâchement des sphincters : accélère le transit.
-Augmentation des sécrétions du tube digestif et glandes annexes (salivaires, stimulation de la sécrétion d’insuline)
4- Respiratoire :
-Bronchoconstriction ; augmentation des sécrétions bronchiques donc contre indication chez le sujet asthmatique.
5- Appareil urinaire :
-Contraction du muscle vésical et de l’urètre et relâchement du sphincter vésical : miction
6- Glandes sudoripares :
−
Stimulation, innervées par les fibres sympathiques dont l’Ach est le médiateur.
B] EFFETS NICOTINIQUES GANGLIONNAIRES
On ne peut les voir qu’en conditions expérimentales : fortes doses d’ach et blocage des récepteurs muscariniques
-Augmentation par stimulation des ganglions sympathiques et de la medullo-surrénale (entrainant la sécrétion
d’adrénaline)
-Bloqués par les ganglioplégiques
NB : à l’état normal, seuls les effets parasympathomimétiques se manifestent.
C] EFFETS SUR LA PLAQUE MOTRICE
Contraction musculaire
- A forte dose : paralysie par persistance de la dépolarisation (et défaut de repolarisation)
(si le système est bloqué en dépolarisation, il ne peut plus répondre à une stimulation extérieure )
- Blocage de la contraction par les curares (pour relaxer, utilisation +++ en anesthésie), on en trouve deux types :
- les non dépolarisants (occupent le récepteur : antagonistes)
- les dépolarisants (agissent comme l’ach mais bloquent le système en dépolarisation)
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D] EFFETS CENTRAUX
En temps que neuromédiateur du SNC , l’ach intervient dans diverses fonctions cérébrales (ex : implication dans la
mémoire)
E] AUTRES AGONISTES CHOLINERGIQUES
Plus stables : ils résistent à l’hydrolyse pour une action plus longue
Plus sélectifs : notamment spécificité aux récepteurs muscariniques (application thérapeutique)
les esters synthétiques de choline : carbacol (dérivé de l’acide carbanique)
alcaloïdes naturels : substance azotée basique (amine) d’origine végétale.
muscarine (amanita muscarina : champignon), pilocorpine (pilocorpus jaborendi) (utilisé en médicament)
F] UTILISATION CLINIQUE
Indications :
- Myotique parasympathomimétique (ophtalmologique) antiglaucomateux : glaucome augmente la pression intra
oculaire. Le myosis provoque un étirement de l’iris ce qui ouvre l’angle irido-cornéen ce qui facilite le drainage de
l’humeur aqueuse et diminue la pression intra oculaire.
- Sècheresses buccales et oculaires du syndrome de Gougerot-Sjogren
Effets indésirables :
(effets de l’ach en excès)
Myosis (gène vision), modification du champ visuel, augmentation des sécrétions lacrymales, vasodilatation
conjonctivale, spasme du muscle ciliaire (accommodation)
NB : si instillation répétées, on peut avoir un passage dans la circulation générale.
Interaction médicamenteuses :
Notamment les curarisants dépolarisants (risque de potentialisation) : prévenir l’anesthésiste en cas d’intervention.
2.1.2] CHOLINOMIMETIQUES D’ACTION INDIRECTE
A] CLASSIFICATION
Ce sont des inhibiteurs réversibles
Type ésérine (physostigmine), non utilisée en clinique
-Sels d’ammonium quaternaire, ne franchissent pas la BHE, utilisés dans la myasthénie : Néostigmine (Prostigmine®),
Pyridostigmine (Mestinon®), Ambénonium (Mytelase®)
- Anticholinestérase réversible d’action centrale : utilisés dans le traitement symptomatique des troubles cognitifs de la
maladie d’Alzheimer : Donépézil (Aricept®), Nivastrigmine (Evelon®), Gatantamine (Reminyl®)
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2.1.3] LES INHIBITEURS REVERSIBLES
Organophosphorés = insecticides, gaz de combat
Interaction avec le site estérasique de l’enzyme : augmentent la présence d’ach ; toxicité au niveau de la plaque
motrice par maintient de la dépolarisation ce qui entraîne une paralysie (très dangereux s’il s’agit du diaphragme :
asphyxie)
Traitement pharmacologiques d’une intoxication par des dérivés organophosphorés anticholinestérasiques : par
Antidote de ces substances : Pralidoxime qui défixe l’organophosphoré du site enzymatique) et antagonistes
muscariniques : Atropine
A] JONCTION NEUROMUSCULAIRE
Les anticholinestérasiques facilitent la contraction des muscles striés et induisent des fasciculations musculaires à
forte dose :
-phase de Stimulation
-puis phase de paralysie (blocage en dépolarisation)
B] UTILISATION CLINIQUE
Indication
- Antimyasthéniques : myasthénie = maladie autoimmune de la jonction musculaire. Touche les récepteurs
cholinergiques. Fatigabilité musculaire.
Les anticholinestérasiques favorisent l’accumulation d’ach au niveau de la jonction neuromusculaire et augmentent
la force musculaire
-Troubles cognitifs d’Alzheimer : troubles mnésiques . Les anticholinestérasiques renforcent la transmission
cholinergique. Améliore la mémoire. Il s’agit d’un traitement uniquement symptomatique.
- Décurarisation post-opératoire : après curarisant non dépolarisant (antagoniste). Les anticholinestérasiques
provoquent une compétition entre Ach et curarisant.
Effets indésirables
Les anticholinestérastiques provoquent des effets cholinergiques : nausées, hypersalivation, bradycardie, myosis,
crampes abdominales, fasciculation.
A + forte dose : vomissements, diarrhées, réactions syncopales.
Risques :
Aggravation d’un asthme ou d’une maladie de Parkinson. Risque toxique d’arrêt respiratoire, risque de renforcement
de l’effet dépresseur respiratoire des dérivés morphiniques.
2.2.1] ANTICHOLINERGIQUES
Ou parasympatholytiques
Ils s’opposent à l’action de l’ach sur les récepteurs muscariniques.
Son action n’est pas confinée au SN parasympathique (récepteurs centraux)
L’atropine est le chef de file des antimuscariniques.
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A] CLASSIFICATION
1) Alcaloïdes naturels
Atropine : ester à fonction amine tertiaire (alcaloïdes de la belle done : atrope belladona)
Scopolamine : analogue structural (alcaloïde de la jusquiame, hyocyanus niger)
2) Substance de synthèse
Amine tertiaires (passage de la BHE) : trihexyphénidyle (Artane®)
Ammonium quaternaire (pour effet périphérique)
3) Substances à action secondaire
Il existe de nombreux médicaments appartenant à des classes thérapeutiques diverses qui possèdent une activité
spécifique et en plus des propriétés anticholinergiques ou antimuscariniques. Ceci explique les effets indésirables,
interactions et contre indications.
Ex : certains antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques H1, neuroleptiques, anti-arythmique.
B] FFETS PERIPHERIQUES DES PARASYMPATHOLYTIQUES.
Œil :
-Blocage de l’activation des muscles constricteurs pupillaires (sous contrôle cholinergiques) sans action sur l’activité
du dilatateur irien (qui est sous contrôle sympathique).
- Dilatation pupillaire (mydriase passive)= action durable chez le sujet avec angle irido-cornéen étroit, l’iris rétracté et
épaissi peut gêner mécaniquement le drainage de l’humeur aqueuse (augmentation pression intraoculaire). Il y a
risque de glaucome par fermeture de l’angle (contre indication des anticholinergiques).
-Paralysie du muscle ciliaire (cycloplégie) et perte de l’accommodation du cristallin (troubles de la vision rapprochée)
et réduction des sécrétions lacrymales (sensation de sable dans les yeux)
Appareil cardio- vasculaire :
Légère bradycardie initiale d’action centrale (stimulation du centre cardio modérateur bulbaire) puis tachycardie qui est
fonction du degré de blocage muscarinique du nœud sinusal (augmentation fréquence de repos). Aux doses
habituelles pas d’effet significatifs sur les vaisseaux.
Appareil respiratoire :
Bronchodilatation ; moins marquée toutefois qu’avec les agonistes βadrénergique, réduction des sécrétions
bronchiques.
Appareil digestif :
Baisse des contractions péristaltiques, action spasmolytique, baisse des sécrétions salivaires (sensation de bouche
sèche) et gastriques. (Effet indésirable : constipation).
Appareil uro-génital :
Baisse du tonus musculaire lisse de l’urètre et vessie. Risque de rétention urinaire en cas d’hypertrophie prostatique
(contre indication).
Autres effets :
Baisse des sécrétions sudorales : sècheresse peau et en cas d’intoxication, augmentation de la température
corporelle.
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C] EFFETS CENTRAUX
Effets généraux = variables selon substance
Atropine, doses usuelles : stimule légèrement certains centres médullaires. Aux doses toxiques, stimulation centrale
avec agitation, hallucination, délire, intoxication grave : existence de phase de dépression avec coma.
La scopolamine a une action sédative et amnésiante.
D] ACTION VESTIBULAIRE
Inhibition du mal des transports.
E] MOTRICITE EXTRA PYRAMIDALE
Noyaux gris centraux = activité motrice extrapyramidale régulée par des voies cholinergiques (excitatrices) et
dopaminergiques (inhibitrices)
Une déficience dopaminergique (parkinson) entraîne la prédominance des voies cholinergiques. Les
anticholinergiques permettent de rétablir l’équilibre et d’améliorer certains symptômes de la maladie (ex :
tremblement)
F] EFFETS INDESIRABLES ET RISQUES :
- Effets périphériques : troubles accommodation, sècheresse buccale, tachycardie, constipation, trouble miction.
- Effets centraux : syndrome confusionnel et agitation, favorisé par le surdosage, interaction médicamenteuse ou
terrain fragilisé (âge). Marge thérapeutique étroite.
- Interaction médicamenteuse : additivité des effets indésirables et risque de toxicité avec toute autres substances
ayant des propriétés atropiniques
G ] UTILISATION CLINIQUE
Neurologie :
- Antiparkinsonien : car induits par les neuroleptiques (tremblement). Trihexyphenidyle (Artane®)
- Antimimétique : prévention mal des transports : scopolamine (ScopodermTTS®)
Pneumologie :
Bronchospasme réversible de l’asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive. : Iprotropium (Atrovent®
aérosol)
Gastro entérologie :
- Antisapsmodique: manifestation spasmodique et douloureuses fonctionnelles d’origine gastro-duodénale biliaire ou
colique : Tiémonium ( viscéralgine®)
- Antidiarrhéique : Atropine associée à d’autres principes actifs comme ralentisseur du transit (Diansed®)
Urologie :
Incontinence ou impériosité urinaire. Oxybutyrine (Ditropan®)
Ophtalmologie :
Mydriatique (collyres) : Tropicamide
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