Oncognse des tumeurs respiratoires et urognitales - Service d ...

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10. Chen, M. W., Vacherot, F., De La Taille, A., Gil-Diez-De-Medina, S., Shen, R., Friedman, R. A., Burchardt,
M., Chopin, D. K., and Buttyan, R. The emergence of protocadherin-PC expression during the acquisition of
apoptosis-resistance by prostate cancer cells. Oncogene, 21: 7861-7871, 2002.
III. Différents protocoles de recherche clinique et enquêtes épidémiologiques en santé publique
en cours
1. Facteurs professionnels et paramètres clinico-biologiques du cancer vésical. Responsable
scientifique : J.C. PAIRON: ARC, CNAMTS, Ministère de l’Emploi et de la Solidarité, Ligue
contre le Cancer
2. Etude des mutations du récepteur des androgènes dans les cancers de la prostate localisés et les
cancers métastatiques avant et pendant le traitement par déprivation androgénique et après
échappement hormonal. Responsable scientifique : D. CHOPIN, PHRC National
3. Evaluation prospective d’un test de surveillance des récidives du cancer de la vessie par analyse de
l’ADN urinaire, D CHOPIN PHRC National
IV. Principaux résultats et prospective scientifique
IV.1. Progression tumorale
IV.1.1. Oncogénèse prostatique. Identification d'un gène de résistance à l'apoptose dans le cancer
prostatique hormonorésistant : la protocadhérine-PC. F. Vacherot, A. de la Taille, J. Fiet.
Il y a plus de 50 ans que Charles Huggins a démontré l'utilité de la castration dans le traitement du
cancer avancé de la prostate. Ce traitement est exceptionnellement curatif, une population cellulaire
devenant inévitablement résistante au traitement hormonal, ces cellules étant également résistantes aux
traitements non hormonaux comme la radiothérapie et la chimiothérapie. Afin d'identifier le produit de
gènes associés au développement de l'hormonorésistance, nous avons sélectionné, à partir de la lignée
cellulaire LNCap hormonosensible, deux variants hormonorésistants utilisant le TPA et la privation en
sérum qui entraîne l'apoptose de 80% des cellules LNCap parentales. Après 5 cycles de traitement, 2
variants ont pu être sélectionnés : LNCap-TR (résistante au TPA) et LNCap-SSR (résistante à la
privation en sérum).
Privation en
sé rum
Expansion
des cellules vivantes
Sélection répétée
X 4
LNCaP-SSR
ATG ATG TAA
Exon
10 nM TPA
Expansion
des cellules vivantes
Sélection répétée
X 4
LNCaP-TR
Forme
membranaire
C C
D C C C C
Forme
membranaire
NLS
Site de fixation
à la β-caténine
Figure 1 :le modèle cellulaire
Figure 2 : Structure de la protocadhérine PC (pPC)
Grâce à ce modèle cellulaire (figure 1), le produit d'un nouveau gène fortement exprimé dans les
lignées TR-SRR a été identifié par hybridation différentielle. Ce gène code pour un nouveau membre
des protocadhérines, la protocadhérine-PC (figure 2). Nos résultats démontrent le rôle antiapoptotique
de la protocadhérine-PC et suggèrent fortement son implication dans la transition de l'adénocarcinome
prostatique vers le stade hormonorésistant.
Nous avons montré l'existence d'une liaison entre la betacaténine et la protocadhérine-PC associée à
une re-localisation nucléaire de la betacaténine et une activation de la voie de transcription LEF/TCF.
Ces observations nous ont amenés à étudier dans un premier temps, l'expression de la betacaténine au
niveau du cancer de la prostate , et nous avons observé une localisation anormale nucléaire de la
betacaténine dans 60% des cancers hormonorésistants, alors qu'il n'y a aucune mutation, ou
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