Oncognse des tumeurs respiratoires et urognitales - Service d ...
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GETU<br />
10. Chen, M. W., Vacherot, F., De La Taille, A., Gil-Diez-De-Medina, S., Shen, R., Friedman, R. A., Burchardt,<br />
M., Chopin, D. K., and Buttyan, R. The emergence of protocadherin-PC expression during the acquisition of<br />
apoptosis-resistance by prostate cancer cells. Oncogene, 21: 7861-7871, 2002.<br />
III. Différents protocoles de recherche clinique <strong>et</strong> enquêtes épidémiologiques en santé publique<br />
en cours<br />
1. Facteurs professionnels <strong>et</strong> paramètres clinico-biologiques du cancer vésical. Responsable<br />
scientifique : J.C. PAIRON: ARC, CNAMTS, Ministère de l’Emploi <strong>et</strong> de la Solidarité, Ligue<br />
contre le Cancer<br />
2. Etude <strong>des</strong> mutations du récepteur <strong>des</strong> androgènes dans les cancers de la prostate localisés <strong>et</strong> les<br />
cancers métastatiques avant <strong>et</strong> pendant le traitement par déprivation androgénique <strong>et</strong> après<br />
échappement hormonal. Responsable scientifique : D. CHOPIN, PHRC National<br />
3. Evaluation prospective d’un test de surveillance <strong>des</strong> récidives du cancer de la vessie par analyse de<br />
l’ADN urinaire, D CHOPIN PHRC National<br />
IV. Principaux résultats <strong>et</strong> prospective scientifique<br />
IV.1. Progression tumorale<br />
IV.1.1. Oncogénèse prostatique. Identification d'un gène de résistance à l'apoptose dans le cancer<br />
prostatique hormonorésistant : la protocadhérine-PC. F. Vacherot, A. de la Taille, J. Fi<strong>et</strong>.<br />
Il y a plus de 50 ans que Charles Huggins a démontré l'utilité de la castration dans le traitement du<br />
cancer avancé de la prostate. Ce traitement est exceptionnellement curatif, une population cellulaire<br />
devenant inévitablement résistante au traitement hormonal, ces cellules étant également résistantes aux<br />
traitements non hormonaux comme la radiothérapie <strong>et</strong> la chimiothérapie. Afin d'identifier le produit de<br />
gènes associés au développement de l'hormonorésistance, nous avons sélectionné, à partir de la lignée<br />
cellulaire LNCap hormonosensible, deux variants hormonorésistants utilisant le TPA <strong>et</strong> la privation en<br />
sérum qui entraîne l'apoptose de 80% <strong>des</strong> cellules LNCap parentales. Après 5 cycles de traitement, 2<br />
variants ont pu être sélectionnés : LNCap-TR (résistante au TPA) <strong>et</strong> LNCap-SSR (résistante à la<br />
privation en sérum).<br />
Privation en<br />
sé rum<br />
Expansion<br />
<strong>des</strong> cellules vivantes<br />
Sélection répétée<br />
X 4<br />
LNCaP-SSR<br />
ATG ATG TAA<br />
Exon<br />
10 nM TPA<br />
Expansion<br />
<strong>des</strong> cellules vivantes<br />
Sélection répétée<br />
X 4<br />
LNCaP-TR<br />
Forme<br />
membranaire<br />
C C<br />
D C C C C<br />
Forme<br />
membranaire<br />
NLS<br />
Site de fixation<br />
à la β-caténine<br />
Figure 1 :le modèle cellulaire<br />
Figure 2 : Structure de la protocadhérine PC (pPC)<br />
Grâce à ce modèle cellulaire (figure 1), le produit d'un nouveau gène fortement exprimé dans les<br />
lignées TR-SRR a été identifié par hybridation différentielle. Ce gène code pour un nouveau membre<br />
<strong>des</strong> protocadhérines, la protocadhérine-PC (figure 2). Nos résultats démontrent le rôle antiapoptotique<br />
de la protocadhérine-PC <strong>et</strong> suggèrent fortement son implication dans la transition de l'adénocarcinome<br />
prostatique vers le stade hormonorésistant.<br />
Nous avons montré l'existence d'une liaison entre la b<strong>et</strong>acaténine <strong>et</strong> la protocadhérine-PC associée à<br />
une re-localisation nucléaire de la b<strong>et</strong>acaténine <strong>et</strong> une activation de la voie de transcription LEF/TCF.<br />
Ces observations nous ont amenés à étudier dans un premier temps, l'expression de la b<strong>et</strong>acaténine au<br />
niveau du cancer de la prostate , <strong>et</strong> nous avons observé une localisation anormale nucléaire de la<br />
b<strong>et</strong>acaténine dans 60% <strong>des</strong> cancers hormonorésistants, alors qu'il n'y a aucune mutation, ou<br />
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