GETU Membres de l'Equipe (mai 2004) NOM Statut ETP ABBOU Claude PU-PH, Urologie Paris XII 0,3 CHOPIN Dominique PU-PH, Urologie Paris XII 0,5 LAGRANGE Jean-Léon PU-PH, Radiothérapie, Paris XII 0,3 JOUAULT Hélène MCU-PH Université Paris XII 0,3 KOUYOUMDJIAN J.Claude MCU-PH, Université Paris XII 0,3 FIET Jean Faculté Pharmacie, Paris V 1 VACHEROT Francis MC Université Paris XII 0,3 ALLORY yves AHU Pathologie 0,3 DE LA TAILLE Alexandre CCA Urologie 0,3 VORDOS Dimitri CCA Urologie 0,3 HOZNEK Andras PH Urologie 0,3 SALOMON Laurent PH Urologie 0,3 GIL DIEZ DE MEDINA Sixtina PH Urologie 1 MAILLE Pascale IE Contractuelle AP-HP (Claude Bernard) 1 SOYEUX Pascale Agent technique contractuelle Université 1 HUGUENIN Sandra Thèse, Univ. Paris XII 1 BAKKAR Ashraf Thèse, Univ. Paris XI 1 NICOLLE Gaëlle Thèse, Univ. Paris XII 1 SOARES QUERIRES Luis Thèse, Univ. Paris XIII 1 WALLERAND Hervé Thèse, Univ. Paris XII 1 LECOEUR Constant DEA, Paris XII 1 TERRY Stéphane DEA, Université Paris Sud 1 SWIEB Salem DEA Univ. Paris XII 1 DELEVALLEZ Guillaume Contrat Apprentissage Inserm BTS Biochimie 1 I. RESUME DES Proj<strong>et</strong>s SCIENTIFIQUES 1. Oncogénèse Urogénitale Oncogenèse prostatique. Nous avons identifié, grâce à un modèle cellulaire, un nouveau gène dans le cancer prostatique hormonorésistant codant pour une protocadhérine appelée protocadhérine-PC (pPC). Son expression est induite au cours de l'acquisition de la résistance aux agents proapoptotiques. Une de nos hypothèses de travail est que la pPC serait impliquée dans la modification de la distribution intra-cellulaire de la ß-caténine <strong>et</strong> l'activation du récepteur <strong>des</strong> androgènes. Les objectifs sont : 1) d’identifier les partenaires protéiques qui sont associés aux fonctions de c<strong>et</strong>te protéine, 2) de développer <strong>des</strong> outils pour bloquer spécifiquement les fonctions de c<strong>et</strong>te protéine, 3) d’évaluer le rôle de la protocadhérine-PC comme nouveau marqueur biologique du cancer de la prostate via la création de puces à tissu <strong>et</strong> du développement d’anticorps, 4) de situer la protocadhérine-PC par rapport aux autres anomalies moléculaires observées au stade de l’échappement hormonal. Oncogenèse urothéliale. Nous avons les premiers, identifié les mutations activatrices du gène du récepteur FGFR3, présentes dans 40% <strong>des</strong> cas incidents. Ces mutations définissent ainsi un groupe alternatif de <strong>tumeurs</strong> par rapport à celles qui présentent <strong>des</strong> mutations de P53 en ce qui concerne le stade, le grade <strong>et</strong> la progression tumorale. Le profil de mutation de ces deux gènes pose les bases d’une classification moléculaire <strong>des</strong> <strong>tumeurs</strong> urothéliales (TU). Nous avons démontré le rôle <strong>des</strong> récepteurs aux facteurs de croissance épidermique dans un modèle de cicatrisation de l’urothélium <strong>et</strong> dans la prolifération de lignées cellulaires de <strong>tumeurs</strong> urothéliales. Les objectifs sont d’utiliser ces observations <strong>et</strong> ces modèles pour 2
GETU • caractériser ou hiérarchiser les altérations moléculaires critiques de la progression tumorale, dans une approche de type épidémiologie moléculaire • identifier <strong>des</strong> éléments de réponse à la thérapeutique • tester de nouvelles approches thérapeutiques centrées sur la signalisation <strong>des</strong> tyrosines kinases <strong>et</strong> <strong>des</strong> molécules d’adhésion. Autogreffes de cellules musculaires « précurseur » dans les incontinences par insuffisance sphinctérienne. Les incontinences urinaires <strong>et</strong> fécales <strong>des</strong> pathologies associées une baisse du tonus sphinctérien posent <strong>des</strong> problèmes thérapeutiques non résolus. Nous proposons une nouvelle approche thérapeutique basée sur l’autogreffe de cellule précurseur musculaire (cpm). Nous avons montré chez le rat que <strong>des</strong> autogreffes cpm dans un sphincter urétral préalablement détruit par électrocoagulation aboutit à la formation de nouvelles fibres musculaires fonctionnelles qui augmentent la force de contraction du sphincter. Le but du proj<strong>et</strong> présenté est de restituer, par une autogreffe de cpm, <strong>des</strong> sphincters urétral <strong>et</strong> anal physiologiques ayant une activité tonique basale dans un modèle d’insuffisance sphinctérienne développé sur le gros animal (la truie). Les objectifs spécifiques sont : a. Une évaluation fonctionnelle sphinctérienne urétrale <strong>et</strong> anale par bilan manométrique <strong>et</strong> électrophysiologique du sphincter normal <strong>et</strong> lésé suivant notre modèle, b. La mise au point de techniques de culture de cpm en condition grade clinique <strong>et</strong> leur marquage à l’aide de marqueurs repérables en IRM. c. La mise au point de techniques d’injection intrasphinctérienne urétrale de cpm par voie endoscopique, d. L’évaluation de la greffe de cpm par les métho<strong>des</strong> précédemment citées. Planification <strong>et</strong> simulation d'interventions endoscopique standardisées <strong>et</strong> robotisées Ce proj<strong>et</strong> a pour objectif d’adapter les techniques de chirurgie laparoscopique classiques ou robotisées en fonction de l’anatomie corporelle rétropéritoneale <strong>et</strong> lésionnelle rénale. Il est basé sur la reconstruction d’image <strong>et</strong> le logiciel Chir (INRIA). II. 10 publications sélectionnées . 1. Daher A., De Boer W.I., Le Frère Belda M.A., Kheuang L., Abbou C.C., Radvanyi F., M.C. Jaurand, Thiery J.P., Gil Diez de Medina S., Chopin D.K. Growth, differentiation and Senescence of Normal Human Urothelium in organ like culture. European Urology, 2004 2. Huguenin, S., Vacherot, F., Kheuang, L., Fleury-Feith, J., Jaurand, M. C., Bolla, M., Riffaud, J. P., and Chopin, D. K. Antiproliferative effect of nitrosulindac (NCX 1102), a new nitric oxide-donating nonsteroidal anti-inflammatory drug, on human bladder carcinoma cell lines. Mol Cancer Ther, 3: 291-298, 2004 3. Antiphon, P., Hoznek, A., Benyoussef, A., de lataille, A., Cicco, A., Elard, S., G<strong>et</strong>tman, M. T., Katz, R., Vordos, D., Salomon, L., Chopin, D. K., and Abbou, C. C. Compl<strong>et</strong>e solo laparoscopic radical prostatectomy: initial experience. Urology, 61: 724-728; discussion 728-729, 2003. 4. Bakkar, A. A., Wallerand, H., Radvanyi, F., Lahaye, J. B., Pissard, S., Lecerf, L., Kouyoumdjian, J. C., Abbou, C. C., Pairon, J. C., Jaurand, M. C., Thiery, J. P., Chopin, D. K., and de Medina, S. G. FGFR3 and TP53 gene mutations define two distinct pathways in urothelial cell carcinoma of the bladder. Cancer Res, 63: 8108-8112, 2003 5. Daher, A., de Boer, W. I., El-Marjou, A., van der Kwast, T., Abbou, C. C., Thiery, J. P., Radvanyi, F., and Chopin, D. K. Epidermal growth factor receptor regulates normal urothelial regeneration. Lab Invest, 83: 1333-1341, 2003 6. Katz, R., Nadu, A., Olsson, L. E., Hoznek, A., de la Taille, A., Salomon, L., and Abbou, C. C. A simplified 5-step model for training laparoscopic ur<strong>et</strong>hrovesical anastomosis. J Urol, 169: 2041-2044, 2003. 7. Yiou, R., Yoo, J. J., and Atala, A. Restoration of functional motor units in a rat model of sphincter injury by muscle precursor cell autografts. Transplantation, 76: 1053-1060, 2003 8. Chopin; D., Barei-Moniri, R., Maille, P., Le Frère Belda, M.A., Muscatelli-Groux, B., Merendino, N., Lecerf, L. , Stoppaciaro, A. and Velotti, F. Human urinary bladder transitional cell carcinomas acquire the functional FAS Ligand during tumor progression. Am J Pathol, 162 : 1139-1149, 2003 9. De La Taille, A. Rubin, M.A., Chen, M.W., Vacherot, F., De Medina, S.G., Burchardt, M., Buttyan, R. and Chopin, D. B<strong>et</strong>a-Catenin-related anomalies in apoptosis-resistant and hormone-refractory prostate cancer cells. Clin Cancer Res, 9 : 1801-1807, 2003 3