Oncognse des tumeurs respiratoires et urognitales - Service d ...

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Depuis 1998, le Dr R. Yiou a initié une activité de recherche à l’EMI 11 INSERM et au Centre de
Recherches Chirurgicales de l’hôpital Henri Mondor dans le but de mettre au point les bases
anatomiques et biologiques de la thérapie cellulaire de l’insuffisance sphinctérienne.
Il a montré que le sphincter strié urétral, bien qu’ayant une origine embryologique différente
(mésoderme splanchnique) des muscles striés squelettiques (somites), dispose d’un programme de
différentiation myogénique standard impliquant l’activation de cellules précurseurs musculaires
sphinctériennes intrinsèques (cellules satellites) (Yiou et al., Anatomy and Embryology, 2003). Ce
travail a ouvert de nouvelles perspectives de traitement de l’insuffisance sphinctérienne, s’inspirant
des connaissances acquises dans le cadre des myopathies génétiquement déterminées. En effet, des
traitements connus pour favoriser la régénération des muscles striés squelettiques et agissant
directement ou indirectement sur les cpm sont désormais applicables au sphincter strié urétral. Il a été
montré à l’aide d’un modèle de lésion sphinctérienne transitoire chez la souris, que des cpm extraites
de muscle de la patte interagissent avec les cpm sphinctériennes pour former de nouvelles fibres
musculaires mosaïques et accélérer le processus de régénération (Yiou et al., 2002). Yiou et al. (2003)
ont ensuite testé chez le rat l’autogreffe de cpm sur une lésion irréversible entraînant une fibrose et
dénervation. Ces expériences ont établi que des cpm injectées peuvent se développer dans ce contexte
et activent le bourgeonnement des terminaisons nerveuses locales résiduelles. Ceci aboutit à la
formation de nouvelles fibres musculaires innervées qui augmentent la force de contraction
sphinctérienne obtenue par stimulation électrique. Ces résultats donnent une justification à la greffe de
cpm dans le traitement de l’insuffisance sphinctérienne car cette pathologie se caractérise sur le plan
histopathologique par une perte de fibres musculaires et une dénervation chronique.
L’objectif principal du projet présenté est de démontrer qu’une greffe de cpm peut reconstituer un
sphincter physiologique, c'est-à-dire capable de développer une activité tonique basale permanente,
assurant la continence urinaire. La notion d’activité tonique sphinctérienne constitue la principale
originalité de ce projet de greffe de cpm. En effet, les fibres musculaires sphinctériennes sont de type
I (fonctionnement en mode anaérobie) et ont donc la particularité d’exercer des contractions toniques
prolongées. S’il est bien établi que la greffe de cpm peut améliorer la force de contraction
électrostimulée d’un muscle squelettique détruit (contraction de type tétanique), il reste à déterminer si
le tonus basal du muscle est aussi modifié. En d’autres termes, les cpm injectées dans un sphincter
urétral ont-elles la capacité de former des fibres de type I Les résultats de nos travaux préliminaires
concernant l’action trophique des cpm sur les terminaisons nerveuses résiduelles chez le rat permettent
d’envisager cette éventualité.
IV. 2 Résultats attendus
A l’aide du modèle de lésion sphinctérienne urétrale chez la truie, nous chercherons à déterminer si
une greffe intrasphinctérienne de cellules précurseurs musculaires extraites de muscles périphériques
peut augmenter le tonus sphinctérien. Nous déterminerons la valeur fonctionnelle des fibres
musculaires résultant de la différenciation des cellules injectées par une double analyse histologique
et urodynamique. L’étude histologique déterminera le type des fibres nouvellement formées (fibres de
type I ) ainsi que leur état d’innervation. Le bilan urodynamique étudiera le tonus sphinctérien basal
et après électrostimulation par la mesure de la pression urétrale. L’utilisation d’un logiciel de
reconstruction tridimensionnelle (Surfdriver), à partir de plusieurs coupes histologiques équidistantes
d’un sphincter traité et un suivi IRM permettra d’évaluer le volume musculaire créé. L’analyse du
rapport volume musculaire créé / nombre de cellules injectées apportera les données nécessaires pour
une future application chez l’homme.
IV. 3 Résultats préliminaires
Le modèle pré clinique d’insuffisance sphinctérienne urétrale chez la truie
Afin de développer un modèle pré clinique d’insuffisance sphinctérienne, nous avons étudié au cours
des années 2002-2004 (DEA des Dr L. Zini et C. Lecoeur) les caractéristiques morphologiques et
urodynamiques de l’appareil sphinctérien de la truie. Il a été établi que le sphincter strié urétral de cet
animal présente des ressemblances anatomiques et fonctionnelles avec le sphincter de l’homme ; en
particulier, il est composé d’une forte proportion en fibres de type I (figure 1) et développe une activité
tonique basale quantifiable.
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