Oncognse des tumeurs respiratoires et urognitales - Service d ...

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GETU IV. 1.2.3 - Epidémiologie moléculaire. Analyse génomique, D. Chopin, JP. Pairon Le projet analyse les étapes critiques moléculaires et génétiques des tumeurs urothéliales en tenant compte des facteurs étiologiques moyens qui sont le tabac et l'exposition professionnelle, nous avons généré les résultats suivants : Analyse épidémiologique Dans le cadre d’une étude épidémiologique prospective, cas- contrôle multicentrique regroupant les centres suivants de l’AP-HP : Henri Mondor, Ambroise Paré, Bichat, Tenon et, le Centre Intercommunal de Créteil, nous avons inclus 250 cas incidents de cancer de la vessie chez des individus de sexe masculin, d'origine caucasienne et parallèlement, 250 individus porteurs d'adénome de prostate comme témoins. Une enquête professionnelle et environnementale a été effectuée chez tous les cas, une analyse de l’intoxication tabagique a été effectuée chez les cas et les témoins. Une analyse à ce stade a permis de caractériser cette cohorte quant à l’intoxication tabagique et aux expositions professionnelles. Influence du tabagisme Il existe une nette sur représentation des fumeurs et des ex-fumeurs chez les cas par rapport aux témoins p
GETU Les résultats de cette étude épidémiologique démontrent l’importance du tabac et des facteurs d’exposition professionnel dans l’oncogénèse des tumeurs de la vessie et la gravité des formes liées au tabac. Pathologie moléculaire du cancer vésical, génotype des voies de carcinogenèse et agressivité tumorale Depuis de nombreuses années, la notion de deux maladie au sein du spectre que représentent les tumeurs urothéliales de la vessie « two pathways of urothelial carcinoma » est suggérée sur un faisceau d’arguments : • Les études épidémiologiques ont montré que la majorité des tumeurs invasives (80%) se présentent comme telles au diagnostic initial sans antécédent de tumeurs superficielles • Les cartographies des pièces de cystectomie qui montrent des modes d’invasions différents entre les tumeurs papillaires diffuses qui poussent comme des fronts et se limitent le plus souvent à l’effraction de la lamina propria, et l’invasion pénétrante en flèche du muscle des tumeurs infiltrantes dérivés des CIS, • Le risque de progression très différent des tumeurs papillaires par rapport aux tumeurs solides non papillaires • L’association à du carcinome in situ des tumeurs papillaires G1 G2 qui progressent • Le risque majeur de progression du CIS diffus en l’absence de traitement. Nous avons contribué à la caractérisation sur le plan génétique de ce concept. En effet nous avons identifié que les mutations du gène FGFR3 étaient l’altération génétique la plus fréquente dans les tumeurs urothéliales de la vessie et caractérisaient les tumeurs papillaires et de bas grade, ayant un faible taux de récidive à l’inverse de celle de TP53. Nous avons, les premiers, fait l’observation que les mutations de ces deux gènes étaient mutuellement exclusives, au diagnostic initial, et définissaient une voie génétique alternative dans l’oncogenèse vésicale (figure 1). Ces résultats et ceux de nos études épidemiologiques nous incitent à évaluer ces mutations en fonction du contexte étiologique, ce qui permettrait de mieux comprendre les mécanismes endogènes et exogènes de la carcinogénèse vésicale. C’est dans ce cadre que nous pourrons progresser dans l’identification des altérations clés des différentes voies de progression tumorale, en utilisant les nouvelles techniques d’analyse du vivant à haut débit sur des groupes de tumeurs ayant déjà un classifiant génotypique. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 FGFR3mut/p53wt FGFR3wt/P53wt FGFR3wt/P53mut FGFR3mut/P53mut TA T1 T2-T4 Figure 1 : Génotypage de 86 tumeurs urothéliales au diagnostic initial. Les doubles mutations sont quasiexclusives. Il existe une très forte association significative entre le stade (Ta-T1/T2->T2) le grade (G1-G2/G3) et les génotypes FGFR3 mut-TP53wt versus FGFR2wt-TP53mut. (OR=29.07 95% IC 5.26-160.66 et OR= 12.73 95% IC 3.07-52.78) . Il existe un groupe important de tumeurs n’ayant aucune des mutations de ces deux gènes. Ces deux mutations constituent les bases d’une caractérisation moléculaire des tumeurs urothéliales, et fournissent un canevas d’analyse des autres altérations génétiques et moléculaires connues ou non décrites dans les tumeurs urothéliales. 11
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