Pertinence des associations de neuroleptiques - ARS Océan Indien

Evaluation des Pratiques Professionnelles (EPP)
Pertinence des associations de
neuroleptiques
Pilotes : Dr Hélène Villeneuve Psychiatre et Anne-céline Ballet, pharmacienne
Dr Philippe Bénichou, psychiatre
Dr Hervé Cocaud, psychiatre
Dr Nicolas de Carolis, pédopsychiatre
Mme Daupiard, infirmière Jasmin
Dr Jean Christophe Edy, psychiatre
Dr Anne-Cécile Janin, psychiatre
Mme Edwige Payet, Cadre de santé
Journée gestion des risques ARS 28 octobre 2011

Problématique
• Depuis l’arrivée des médicaments neuroleptiques, les
perspectives pour les patients schizophrènes se sont
considérablement améliorées.
• Cependant, plusieurs études mettent en évidence un risque de
mortalité cardiovasculaire 2.5 fois plus important chez les
schizophrènes traités par neuroleptiques (1) (2)
• Plusieurs facteurs de risques sont identifiés :
– intoxication tabagique
– mauvaise hygiène alimentaire,
– plus grande tendance à l’alcoolisme et à l’usage des
substances toxiques
– risque de torsades de pointe liés à certains neuroleptiques

Problématique
• Une étude prospective sur 10 ans a montré que plus le nombre
de neuroleptiques prescrits était élevé, plus l’espérance de vie
était réduite (4).
• Les conférences de consensus préconisent les neuroleptiques
en monothérapie ou à défaut des associations argumentées et
régulièrement réévaluées.
• Certaines associations sont déconseillées par L’AFSSAPS en
raison des risques majorés de torsades de pointe mais restent
utilisées
• Dans ce contexte, il nous a paru intéressant de pouvoir évaluer
la pertinence des associations de neuroleptiques.

Contexte local : analyse un jour donné des
prescriptions de neuroleptiques à l’EPSMR
suivi sur 5 ans
100%
0,5
5,4
0,0
4,1
0,5
4,7
0,0
7,1
80%
41,5
41,6
49,5
44,9
60%
40%
20%
52,7
54,3
45,3
48,0
0%
NOV 2006
n=205
FEV 2007
n=197
SEPT 2009
n=192
OCT 2011
n=196
MONOTHERAPIE BITHERAPIE TRITHERAPIE QUADRITHERAPIE

Contexte
A l’EPSMR, la monothérapie par neuroleptique concerne la
moitié des prescriptions hospitalières.
Quels sont les risques liés aux associations
• Majoration des effets secondaires :
– risques cardiovasculaires : torsades de pointes, tachycardie
supraventriculaire, risque thrombogène, AVC ..
– Syndrome extrapyramidal, sédation, prise de poids …
• Diminution de l’observance
Dans cette étude, nous avons choisi de nous intéresser au risque
de torsades de pointe (TP).

Objectif de l’EPP
• Principal :
Evaluer la pertinence des associations de neuroleptiques en
analysant la balance bénéfice /risque
• Secondaire :
Sensibiliser les prescripteurs et les équipes paramédicales
– A l’importance de la surveillance des facteurs de risque de
torsade de pointe
– À l’importance d’une réévaluation régulière des
associations « à risque »

Matériel et méthode
• Audit clinique par 6 psychiatres de 31 dossiers de patients
hospitalisés comportant des associations de neuroleptiques
• Audit croisé
• 3 parties sur la grille d’audit élaborée à partir des
référentiels :
– 1) facteurs de risque de TP liés au patient / au traitement
– 2) bénéfice clinique attendu de chaque traitement
• Alternative à l’association
Autre classe thérapeutique : benzodiazépines ou antihistaminiques
Prescription « si besoin »
• Arguments cliniques pour justifier l’association
– 3) Bilan : synthèse en présence des 6 psychiatres afin de
déterminer la pertinence de l’association

Résultats (1) : facteurs de risque de torsades de pointe
liés aux patients
Nb patients avec n facteurs de risque
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1
16
11
2
1
Aucun facteur
de risque
1 Facteur de
risque
2 facteurs de
risque
3 facteurs de
risque
5 facteurs de
risque

Résultats (2): facteurs de risque de torsades de pointe
liés au traitement
• 31 ordonnances
– 25 avec 2 neuroleptiques
– 6 avec 3 neuroleptiques
58 associations « à risque »
• 54 risques d’allongement du Qt dont
15 déconseillées par l’AFSSAPS
• 2 risques de bradycardie
• 2 risques d’hypokaliémie
Analyse pharmaceutique des associations
Medt
hypokaliemiant
3%
Medt
bradycardisant
3%
Allongement Qt
déconseillé /
afssaps
26%
Allongement Qt
68%

Résultats (3) : pertinence réévaluation
120
100
80
60
40
20
0
72
100
Association Pertinente
80
83
Ass. réévaluée dans les 3 derniers
mois
Neuroleptique en bithérapie n=25 Neuroleptique en trithérapie n=6
Bithérapies : 72% pertinentes // 80% réévaluées
Trithérapies : 100% pertinentes // 83% réévaluées

Résultats : 77% d’associations pertinentes
et justifiées pour les raisons suivantes :
– Dangerosité psychiatrique
– Schizophrénie multirésistante avec chacun des traitements
à la dose maximum autorisée
- Période transitoire lors de la recherche de la posologie
efficace, mise sous NAP prévue, switch de traitements
différents.
- Benzodiazépines non utilisables : échec préalable,
efficacité insuffisante dans les troubles anxieux
psychotiques, risque d’accoutumance et de toxicomanie
- Inefficacité des antihistaminiques dans certaines
psychoses.

Résultats : 23% d’associations non pertinentes
- Prescription d’une association déjà essayée et inefficace
- Poursuite d’un traitement inefficace en monothérapie en
association
- Prescription illogique d’un neuroleptique à dose désinhibitrice
et d’un autre à visée sédative
- Prescription d’emblée de 2 neuroleptiques
- L’absence d’éléments cliniques justifiant du maintien d’une
bithérapie instaurée en garde mais non réévaluée

Résultats : surveillance adaptée
• Présence d’un ECG dans 42% des dossiers
• Présence d’une kaliémie dans 60% des dossiers
Ce que disent les recommandations :
En absence de modification de traitement, ou de l’état clinique

Actions d’améliorations :
des supports dans le livret du médicament

Actions d’amélioration
•Analyse pharmaceutique : préconisation régulière de
surveillance ECG et kaliémie
•Sensibilisation des internes à chaque semestre
•Indicateur de pôle qualitatif depuis 2010

Conclusion
• Le traitement par monothérapie neuroleptique reste la règle mais s’avère en
pratique souvent difficile
• Les associations sont possibles avec une surveillance des facteurs de risque
(Kaliémie et ECG) et une réévaluation régulière du traitement retrouvées dans
le dossier du patient.
Au-delà de l’EPP ..
• En 2011, 2 cas signalés de morts subites de patients traités par neuroleptiques
ont fait l’objet d’une revue de mortalité pluridisciplinaire transmise au centre
de pharmacovigilance de Bordeaux.
• Ces revues ont mis en évidence une surveillance des patients conformes aux
recommandations
• Elles ont conduit à une nouvelle réflexion pour optimiser …
• Le suivi des ECG et de la kaliemie dans le dossier informatisé
• La lecture des ECG avec la coopération de cardiologues
• Le bilan somatique d’entrée à l’aide de l ’expertise des urgentistes à
proximité des centres d’accueil psychiatriques
• Le relais avec le médecin traitant pour la poursuite de la surveillance
biologique et cardiaque.

Merci de votre attention ..

Bibliographie
• 1) Harris EC, Barraclough B « Excess mortality of mental disorder » Br J
psychiatry 1998 ; 173 : 11-53
• (2) Brown S « Excess mortality of schizophrenia » Br j psychiatry 1997 ;
171 : 502-508.
• (3) Prescrire rédaction « Troubles graves du rythme ventriculaire, morts
subites et neuroleptiques » revue prescrire 2002 ; 227 : 276-281.
• (4) Waddington JL, Youssef HA « Mortality in scizophrenia. Antipsychotic
polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course
of a 10 year prospective study. Br J psychiatry 1998 ; 173 : 325-9.
• (5) D. Ames, J. Camm, P. Cook : Comment minimiser les risques associés à
un allongement significatif de l’intervalle QTc chez les personnes souffrant
de schizophrénie. Recommandations consensuelles du cardiac Safety in
Schizophrenia Group : L’encéphale, 2002 ; XXVIII : 552-562.

Référentiels
1) Conférence de consensus sur les stratégies thérapeutiques à long terme
dans les psychoses schizophréniques, 13 et 14 janvier 1994, Paris
« l’analyse des pratiques cliniques en France montre que l’association de
deux ou plusieurs neuroleptiques à polarité distincte est relativement
fréquente. (…)Cette pratique n’est validée par aucun étude contrôlée (..)
En l’état actuel des connaissances, toute prescription comportant deux
neuroleptiques doit être argumentée et périodiquement réévaluée »
2) Fiche de transparence AFSSAPS du 01/10/98 et RMO journal officiel du
14/11/98 sur les neuroleptiques : « Il n’y a pas lieu, dans le traitement
d’entretien de la psychose, d’associer 2 neuroleptiques, même s’ils sont à
polarité distincte, sauf si leur prescription est argumentée et
périodiquement réevaluée ».
3) Communiqué de presse de l’AFSSAPS du 21 décembre 2001 « interactions
médicamenteuses des neuroleptiques donnant des torsades de pointe » :
l’association des neuroleptiques suivants donnant des torsades de pointe
est déconseillée (dogmatil, droleptan, haldol, largactil, melleril, nozinan,
orap,solian, tercian, tiapridal,,,). Toute association avec le Barnetil
(sultopride) est contre-indiquée (produit non disponible sur l’EPSMR).

4) Conférence de consensus sur les schizophrénies débutantes :
diagnostic et modalités thérapeutiques, 23 et 24 janvier 2003,
Paris. « la monothérapie doit être privilégiée si possible sous forme
orale »
5) Practice guideline for the treatment of patient with schizophrenia
second édition, 2004 édité par l’American Psychiatric Association :
« the abscence of evidence for combinaitions of antipychotics does
not mean that there are no patients who are best treated with such
a combination. However their use should be justified by strong
documentation that the patient is not equally benefited by
monotherapy. (..) Practitioners should be aware that combination
therapies increase side effects and drug interaction as well as
increased costs and decreased adherence. »

6) Recommandations consensuelles du cardiac safety in schizophrenia
group : comment minimiser les risques associés à un allongement
significatif de l’intervalle QTC chez les personnes souffrant de
schizophrénie (5).
Les facteurs aggravant les conséquences de l’allongement de
l’intervalle Qt sont les suivants : sexe féminin, syndrome du QT
long congénital, présence d’une maladie cardiovasculaire sous
jacente, insuffisance hépatique et rénale, hypothyroïdie,
antécédents d’AVC, hypokaliémie, usage d’alcool ou de substances
toxiques, co-prescription de médicaments allongeant l’intervalle
QT
7) Recommandations AFSSAPS et HAS du 01/06/05 « sujet âgé et
psychotropes »
Les sujets âgés de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans et
polypathologiques sont les plus à risque de iatrogénèse ; la
toxicité est majorée lors de l’association de médicaments ayant
des effets indésirables communs.