Cancer de prostate - Service d'Urologie CHU Henri Mondor

Nouveautés
dans le cancer de la prostate
Dr. A. de la Taille
Service d’Urologie – CHU Mondor
Chirurgien Urologue
Tél: 01 49 81 25 59
Email : adelataille@hotmail.com

1 – Dépistage ou pas dépistage
2 – Chirurgie mini-invasive
3 – Taxane : la révolution

1 – Dépistage ou pas dépistage
2 – Chirurgie mini-invasive
3 – Taxane : la révolution

Epidémiologie du Cancer de la Prostate

Epidémiologie du Cancer de la Prostate

Epidémiologie du Cancer de la Prostate
Taux pour 100 000
1000
100
10
1
0,1
85
ans
Voies Aéro-
Digestives
Prostate
Bronches
Estomac
Intestin

Epidémiologie du cancer de la prostate :
Risque de décès par cancer en fonction de l’âge
au moment du diagnostic
Age au moment
du diagnostic
75 ans
Risque de décès
par cancer
100%
70%
50-60%

Epidémiologie du Cancer de la Prostate
Cancer de la prostate
20% des nouveaux cas de cancer chez l’homme (40 000)
1 homme sur 7 de plus de 50 ans
Risque de diagnostic avant 75 ans : 7,25% (soit 1 / 14)
45% des cas diagnostiqués après 70 ans
0,3% avant 50 ans
[Greelee RESP 2003, Daures 2001]
Mortalité
10% des causes de décès par cancer chez l’homme (10 000)
Mortalité ajustée à l’âge stable depuis 1980
malgré l’augmentation de l’incidence…
Espérance de vie augmente…

Epidémiologie du Cancer de la Prostate
Cancer de la prostate :
un problème de santé publique…

Outils de dépistage
Toucher rectal
Echographie prostatique
PSA

Outils de dépistage
Toucher rectal
- Indispensable
- 15 % des cancers de prostate sont révélés
par le TR alors que la valeur du PSA
total est normale
- Peu rentable quand PSA > 3ng/ml
[Beemsterboer Int J Cancer 1999]

Outils de dépistage
Echographie prostatique
- Pas d’intérêt pour le diagnostic ou la
stadification
- Utile pour la réalisation des biopsies
prostatiques

Outils de dépistage
PSA
- Kallicréine
- Passage systémique
- Augmenté en cas de
- Cancer de la prostate
-HBP
- Inflammation / Infection
- Normalité : < 4ng/ml voire 3 ng/ml

Outils de dépistage
PSA
PSA (ng/ml)
< 3
3 – 4
4 – 10
> 10
Taux de détection de cancer
< 5%
17%
25%
66%
Seuil de 3ng/ml pour les patients âgés de 50 à 75 ans :
augmentation de la sensibilité mais diminution de la
spécificité (

Outils de dépistage :
PSA, Stade et Traitement
PSA
3 – 7
Risque
de
cancer
25%
Stade
Très précoce
Traitement
Curable : 80%
7 – 30
65%
Précoce
Curable : 50%
30 – 100
90%
Avancé
Non curable
Méta ganglionnaire
100 - 1000
100%
Tardif
Non curable
Méta osseuses

Objectifs du dépistage par PSA
Détection d’un cancer prostatique à un stade
précoce et asymptomatique
Plus le diagnostic du cancer est fait à un stade
précoce, plus les chances de guérison du
patient sont élevées

Critères de validité d’un dépistage de masse
Critères OMS
pour le cancer de la prostate
1-Problème de santé
publique
2-Existence d’un
traitement curatif
Oui
Très probable
à confirmer
40 000 nx cas/an
10 000 décès
Prostatectomie radicale /
radiothérapie
Diminution de 50% de la
mortalité par cancers entre 2
groupes randomisés
[Holmberg N Engl J Med 2002]

Critères de validité d’un dépistage de masse
Critères OMS
pour le cancer de la prostate
3-Tests diagnostiques
disponibles et moyens
thérapeutiques
accessibles
4-Existence d’un stade
précoce ou préclinique
au moment du
diagnostic
Oui
Oui
PSA Sensibilité : 60 à 80%
Spécificité : 90%
VPP : 20%
VPN : 1,1 – 3,3%
Cancer curable aux stades
localisée T1-T2
Dépistage permet de révéler 9
cancers sur 10 au stade T1c ou
T2a

Critères de validité d’un dépistage de masse
Critères OMS
pour le cancer de la prostate
5-Validité du test
diagnostic pour la
population
Oui
17% de la population a un test
suspect et 3,3% a un cancer
diagnostiqué
6-Acceptabilité du test
diagnostic pour la
population
Oui
Morbidité faible du PSA et des
biopsies de prostate
Mortalité par biopsie
exceptionnelle

Critères de validité d’un dépistage de masse
Critères OMS
pour le cancer de la prostate
7-Histoire naturelle de
la maladie connue
8-Consensus
thérapeutique préétabli
Oui
Oui
En l’absence de traitement, la
maladie progresse et le décès
survient par cancer dans les 10
ans pour les patients < 70 ans
Recommandations AFU, EAU,
SOR

Critères de validité d’un dépistage de masse
Critères OMS
pour le cancer de la prostate
9-Coût du dépistage
acceptable, inférieur au
coût global des soins
médicaux
10-Stratégie à long
terme
Probable
Prématuré
Coût d’un malade traité inférieur
à un malade surveillé qui va
progresser
Qualité de vie du patient
surveillé inférieure à celle d’un
patient traité
[Mettin Prostate 1997]
Continuité prévue de recherche
des cas de cancer : dosage du
PSA annuel ou tous les 2 ans

Dépistage de masse
Pour
AUA
American Cancer Society
American College of Radiology
American Foundation for
Urological Disease
Consultation Internationale sur
le cancer de la prostate (OMS)
UICC (Union Internationale
contre le Cancer)
Contre
National Cancer Institute
US Preventive Services Task
Force
American College of Physicians
American Medical Association
Canadian Task Force
Canadian Cancer Society
Canadian Urological Society
Conférence de consensus :
Suède, France (1998), Canada
AFU 2002 : dépistage organisé

Dépistage de masse
CONTRE
- Absence de preuve de bénéfice du dépistage sur la réduction
de la mortalité
- Réduction de mortalité observée dans certaines études de
dépistage est aussi observée dans plusieurs pays de préconisant
pas le dépistage (Royaume-Uni)
- Détection de cancers non significatifs
- Détection de cancers tardifs métastatiques
- Détection de cancer chez des patients ne pouvant en tirer en
bénéfice par leurs facteurs de co-morbidité associés
[Anderson Urology 2002, Oliver Lancet 2000, Fitzpatrick Eur Urol 2002]

Etudes randomisées : critères d’inclusion
Québec
PLCO (NCI)
ERSPC (Europe)
Population
46 193
74 000
200 000
Age (années)
45-80
55-74
50-75
Date inclusion
1988
1992-5
1994
Outils
de dépistage
PSA>3ng/ml
TR inclusion
Echo si TR
ou PSA anormal
PSA>4ng/ml
TR
PSA>3ng/ml
Inclusion: PSA,
TR, écho
Fréquence
PSA annuel
PSA/TR annuel
Pendant 5 ans
PSA / 4 ans
Période
observation
10 ans
14 ans
10 ans
[Labrie Prostate 1999, Prorok Control Clin Trials 2000, Schroder BJU 1997]

Etudes randomisées : résultats définitifs
Survie et Qualité de vie
Résultats définitifs : 2006 - 2008
[Labrie Prostate 1999, Prorok Control Clin Trials 2000, Schroder BJU 1997]

Études randomisées : résultats préliminaires
Québec
46 289 hommes de 45 à 80 ans randomisés
75% de stade localisé
Taux de mortalité par cancer de prostate
Groupe dépisté: 15/100 000
Groupe non dépisté: 48,7/100 000 (p=0,012)
[Labrie Prostate 1999]

Etudes randomisées : résultats préliminaires
PLCO (NCI)
En 1991, 67 600 hommes recrutés
soit 91% de l’effectif
Taux de PSA > 4ng/ml : 9%
Résultats préliminaires non connus
[Prorok Control Clin Trials 2000]

Etudes randomisées : résultats préliminaires
ERSPC
180 708 hommes recrutés entre 1993 et 2001 de 50-74 ans
soit 91% de l’effectif
Groupe dépistage
Groupe témoin
Hommes
82 471
98 237
Nb Cancer diagnostiqué
2 256
695
Taux de détection : 4,6%
76% stade T1-T2 versus 67% dans le groupe témoin
0,6% M+ versus 24% dans le groupe témoin
[Schroder BJU 1997]

Etudes non randomisées :
expérience du Tyrol
Tyrol
PSA gratuit pour les hommes de 45 à 75 ans
Comparaison avec le reste de la population autrichienne
Diminution de 42% de la mortalité par cancer de la
prostate entre 1993 et 1999
[Bartsh, Urology 2001]

Dépistage de masse versus
Dépistage précoce
Dépistage de masse
Action de santé publique
Programme
Ensemble des hommes
Réduction de la mortalité
Qualité de vie
Epidémiologiste
Bénéfice collectif
Dépistage précoce
Recommandation
Information au public
Cas par cas (patient/médecin)
Diagnostic à un stade curable
Urologue/Cancérologue
Bénéfice individuel

Politique de dépistage en France
•ANAES
– Dépistage de masse prématuré (1998)
– PSA sur demande du patient, information sur
l’incertitude du dépistage (1999)
•AFU
– Détection précoce
– Information sur le « non dépistage »

Politique de dépistage en France :
Association Française d’Urologie
PSA + Toucher Rectal annuel
• > 50 ans - < 75 ans et espérance de vie > 10 ans
• > 45 ans si
– Risque familial
2 parents (ou plus) proches atteints de cancer de la
prostate
– Origine africaine ou antillaise

Dépister ou non
Conclusion
Avoir un effet bénéfique sur la mortalité
Contrôler les coûts du dépistage
Évaluer la morbidité liée au traitement
• Attendre les résultats des essais randomisés prospectifs
• Analyses intermédiaires plus en faveur du dépistage
• Québec: risque de décès par cancer 3,7 dans le groupe
contrôle par rapport au groupe dépister
• Tyrol : diminution de la mortalité par cancer de la prostate
• ERSPC : Taux de patients métastatiques plus faibles dans le
groupe dépistage/control

1 – Dépistage ou pas dépistage
2 – Chirurgie mini-invasive
3 – Taxane : la révolution

Prostatectomie radicale
Coelioscopie (mini-invasive)
Ou Chirurgie ouverte

Introduction
• Voies d’abord chirurgicales:
– Rétropubienne: Walsh 1984
– Périnéale: Young 1902
– Laparoscopique:Transpéritonéale Schuessler 1997
Rétropéritonéale Raboy 1997
• Contrôle
– apex prostatique
– col vésical
– bandelettes neuro-vasculaires

Complications
Série
N
Complications
Transfusion
Voie
rétropubienne
Lerner 1995
Catalona 1999
1 000
1 870
13,5 %
8 %
12 %
9 %
Lepor 2001
1 000
18 %
9,7 %
Voie périnéale
Weldon 1995
220
18 %
4 %
Ruiz-Deya 2001
250
6,4 %
3 %
Brehmer 2001
200
7 %
2 %
Laparoscopie
transpéritonéale
Rassweiler 2001
Hoznek 2001
180
134
7,3 %
12 %
31 %
2 %
Guillonneau 2002
567
17,1 %
4,9 %
Laparoscopie
extrapéritonéale
Bollens 2001
Dubernard 2003
50
68
4 %
6 %
13 %
1 %
Stolzenburg 2003
70
12 %
1,4 %
Perte sanguine et transfusion : v. périnéale et laparoscopique > rétropubienne
Complications propres à chaque voie : 4- Salomon, Eur. Urol. 2002 ; 11- Lu-Yao, Urology 1999
Voie laparoscopique trans- et extrapéritonéale : 12- Hoznek, Urology 2003

Continence postopératoire
Série
N
Suivi
(mois)
Evaluation
Age
(ans)
Continence
Voie rétropubienne
Geary 1995
Catalona 1999
458
1 325
18
18
Questionnaire
Questionnaire
64,1
63
80,1 %
92 %
Fontaine 2000
116
51,6
Questionnaire
65,2
80,2 %
Walsh 2000
64
18
Questionnaire
57
93 %
Voie périnéale
Weldon 1995
220
24
Médecin
67
95 %
Ruiz-Deya 2001
250
30
Questionnaire
62,9
93 %
Laparoscopie
transpéritonéale
Rassweiler 2001
Türk 2001
Eden 2002
180
44
100
12
9
12
Questionnaire
Médecin
Médecin
64
59,9
62,2
97 %
92 %
90 %
Salomon 2002
235
12
Questionnaire
63,8
90 %
Vallancien 2002
841
12
–
–
89,2 %
Laparoscopie
extrapéritonéale
Bollens 2001
Dubernard 2003
Stolzenburg 2003
50
68
70
6
12
12
Questionnaire
Médecin
Médecin
64
65,4
63,4
85 %
92,2 %
90 %

Erections postopératoires
Série
N
Suivi
(mois)
Evaluation
Age
(ans)
Erection
Voie rétropubienne
Geary 1995
Catalona 1999
458
1 325
18
18
Questionnaire
Questionnaire
64,1
63
31,9 %
47 %
Stanford 2000
1 291
18
Questionnaire
62,9
56 %
Walsh 2000
64
18
Questionnaire
57
86 %
Voie périnéale
Weldon 1995
220
24
Médecin
67
70 %
Ruiz-Deya 2001
250
30
Questionnaire
62,9
41 %
Laparoscopie
transpéritonéale
Guillonneau 2001
Rassweiler 2001
Türk 2001
42
10
44
6
–
12
–
Questionnaire
Médecin
63
64
59,9
59 %
40 %
59 %
Katz 2002
143
12
Questionnaire
64
53,8 %
Eden 2002
100
12
Médecin
62,2
62 %
Salomon 2002
100
12
Questionnaire
63,8
58,8 %
Laparsocopie
extrapéritonéale
Dubernard 2003
Stolzenburg 2003
68
70
12
12
Médecin
Médecin
65,4
63,4
44,9 %
30 %

Conclusions
Avantages et inconvénients
de chaque voie: Résultats équivalents
Adaptation de la voie d’abord
à un patient, à une tumeur donnée
« Opérateur-dépendant » plus que « voie
d’abord-dépendant »
Faire ce que l’on sait faire….

1 – Dépistage ou pas dépistage
2 – Chirurgie mini-invasive
3 – Taxane : la révolution

Définition de l’hormonoindépendance
dans CaP
• Progression du CaP après 1 ligne
d’hormonothérapie
– Chirurgical (pulpectomie) ou médical (thérapeutique quelle
qu’elle soit)
– Avec testostéronémie < 0,5 ng/ml
– Avec le test du syndrome de retrait
des antiandrogènes
• Progression biologique du PSA
– Elévation du PSA à trois reprises
espacées d’une semaine d’intervalle libre
par rapport à une valeur seuil

Caractéristiques des patients
ayant un CaP métastatique
hormono-indépendant
• Patients le plus souvent âgés
• Présentant des pathologies
d’organes associés
• Avec des métastases osseuses (80 %)
• Rarement des masses
tumorales mesurables
• Symptomatologie douloureuse,
cachexie, anémie
• Fracture pathologique (30 %), compression
• Médiane de survie : 9-12 mois

Place de la chimiothérapie (CT)
jusqu’en 1995 dans les CaP
• Réservée aux CaP en échappement hormonal
• Revue de Yagoda (1993) : taux de RO de 6,5 %
sur 3 184 patients avec 21 % de stabilisation
• A ce stade (hormono-indépendant) :
–Pas de standard thérapeutique
–Efficacité limitée de l’hormonothérapie de 2 ème ligne
–Difficulté d’évaluation ;
Nouveaux critères : PSA, QOL, bénéfice clinique
• AMM de la mitoxantrone/prednisone
en janvier 2000 pour l’amélioration
de la qualité de vie/prednisone
[Études de Tannock et al. ; Kantoff et al. (420 pts)]

Choix du critère d’objectif principal dans les
essais cliniques
• Survie (médiane de survie)
– Nécessite des agents anticancéreux actifs
– Nécessite de larges études pour montrer
une différence significative
• Réponse tumorale
– Métastases osseuses (valeur de la scintigraphie )
– Moins de 20 % de masses mesurables
– Nouveaux critères :
qualité de vie, bénéfice clinique
• Réponse Biologique
– PSA : diminution > 50 % du PSA (P 50 )
corrélée à la survie (Kelly et al., 1993)

Etudes de phase III :
corticoïdes + mitoxantrone
dans les CaP métastatiques
Auteurs
(Année)
Modalités
d’administration
Nbre
pts
Taux
de RO
(%)
Médiane
Survie
(mois)
mitoxantrone :
12 mg/m 2 /J1=j21
80
33 ; 29
10
Tannock et al.
(1996)
prednisone :
10 mg/J
Versus
(P 50 ; D)
prednisone :
10 mg/J
81
22 ; 12
10
mitoxantrone :
12 mg/m 2 /J1=J21
119
38 ; +
12,3
D : diminution de
la douleur
QdL : Qualité de vie
questionnaire FLIC
P 50
= PSA ≥ 50%
Kantoff et al.
(1999)
hydrocortisone :
40 mg/J
Versus
hydrocortisone :
40 mg/J
123
(P 50 ; QdL)
22 ; -
12,6

Approches thérapeutiques avec
les poisons du fuseau dans le CaP
• Activité antitumorale prouvée,
in vitro, et, in vivo, sur les cellules
et tumeurs de CaP humaines
• Résultats prometteurs des études
de phases I/II
• Synergie d’activité avec l’estramustine
• Diminution du PSA retrouvée avec :
– paclitaxel en monothérapie (< 10 %)
– vinorelbine en monothérapie (10-20 %)
– docetaxel en monothérapie (40 %)

Inhibiteurs des microtubules
Mécanismes d’action
Inhibition de la polymérisation
Tubuline
Colchicine
Vinca Alcaloïdes
Microtubule
α
β
Taxanes
Inhibition de la polymérisation
docetaxel : stabilisation microtubules, arrêt phase G2M et induction P Bcl2

Activité du docetaxel
en monothérapie
dans les CaP métastatiques
Picus et al.
(Seminars in
Oncology, 1999)
Berry et al.
(Seminars in
Oncology, 2001)
Beer et al.
(Annals of
Oncology, 2001)
Modalités
d’administration
docetaxel :
75 mg/m 2
J1 = J21
docetaxel :
36 mg/m 2 /sem
6 sem/8
docetaxel :
36 mg/m 2 /sem
6 sem/8
Nbre patients
35
60
25
CT ant.
Aucune
27 %
Aucune
‣ PSA ≥ 50 %
46 %
41 %
46 %
Taux de RO*
28 %
33 %
40 %
Survie médiane
27 mois
9,4 mois
39 semaines
* Cibles mesurables

Activité du docetaxel + estramustine
dans les CaP métastatiques : Phases II
Petrylak
et al.
(ASCO, 2000)
Sinibaldi
et al.
(ASCO, 2000)
Coppur et al.
(Seminar in
Oncology,
2001)
Savarese
et al.
(JCO, 2001)
Modalités
d’administration
D. 70 mg/m 2
IV J2
E. 10 mg/kg
x 3/J1-J5
Dx. 20 mg/J2
J1 = J21
(coumadine)
D. 70 mg/m 2 IV
J2
E. 280 mg
x 4-28O mg
x 5/J1-J5
Dx. 20 mg/J2
J1 = J21
(coumadine)
D. 35 mg/m 2
IV J2 et 8
E. 420 mg
x 4-280 mg
x 4 J1-J3
Dx. 20 mg/J2
J1 = J21
D. 70 mg/m 2
IV J2
E. 10 mg/kg
J1-J5
Dx. 8 mg x 2
J1-J3
Nbre patients
35
32
30
47
‣ PSA ≥ 50 %
74 %
45 %
76 %
68 %
Taux de RO*
57 %
23 %
58 %
51 %
Survie médiane
à 1 an, 77 %
ND
à 1 an, 47 %
20 mois
* Cibles mesurables D.: Docetaxel, E. : Estramustine, Dx. : Dexaméthasone

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
R
C P H R
Stratifié :
A
N
D
A*
docetaxel : 70 mg/m 2 IV J2 (J1 = J21)
estramustine : 280 mg p.o. x 3/J1-5 et J7-11
prednisone : 10 mg p.o en continu
6 CYCLES
Taux initial
de PSA
(< 150 vs
≥ 150 ng/ml)
-et -
O
M
I
S
A
B*
docetaxel : 35 mg/m 2 IV J2 et J8 (J1 = J21)
estramustine : 280 mg p.o. x 3/J1-5 et J7-11
prednisone : 10 mg p.o. en continu
6 CYCLES
PS (ECOG)
(0 vs 1-2)
T
I
O
N
C
mitoxantrone : 12 mg/m 2 IV J1 (J1 = J21)
prednisone : 10 mg p.o. en continu
*Coumadine 2 mg p.o. en continu
6 CYCLES

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
• Toxicités hématologiques de grade 3/4
A B C
DEP J2/21
(n=43)
DEP J2-8/21
(n=42)
MP
(n=42)
Neutropénie
16 (37 %)
0
20 (48 %)
Neutropénie
fébrile
0
0
3 (7 %)
Anémie
1 (2 %)
0
•3 (7 %)
Thrombopénie
0
1 (2 %)
1 (2 %)

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
• Toxicités non hématologiques de grade 3/4
A B C
*DEP J2/21
(n=43)
DEP J2-8/21
(n=42)
MP
(n=42)
Nausée/
vomissement
1 (2 %)
0
0
Diarrhée
3 (7 %)
0
0
Thromboses*
*
3 (7 %)
3 (7 %)
•0
* Un décès lié à un coma diabétique (ATCD de diabète) ** Liées à l'association à l'estramustine

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
• Meilleur taux de réponse sur le PSA
(≥ 6 semaines)
A B C
DEP J2/21
(n=43)
DEP J2-8/21
(n=42)
MP
(n=42)
p
≥ 50 %
29 (67 %)
26 (62 %)
7 (17 %)
0,00001
≥ 75 %
12 (28 %)
9 (21 %)
2 (5 %)
0,01
« Normalisation »
(< 4 ng/ml)
10 (23 %)
7 (17 %)
1 (2 %)
0,01
Définition de la réponse du PSA par le "PSA Working Group", JCO 1999

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
• Réponse sur le PSA
A B C
DEP J2/21
(n=43)
DEP J2-8/21
(n=42)
MP
(n=42)
Délai médian
d’obtention
de la 1 re réponse,
mois
1,5
(0,6-5,6)
1,6
(0,6-4)
1,8
(0,9-5,7)
Temps médian
jusqu’à progression,
mois
9,1
(0,63-17,7)
9,5
(1-24)
1,7
(0,6-15,8)
Définition de la réponse du PSA par le "PSA Working Group", JCO 1999

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
• Survie globale
- Pts bras C exclus après 2 e ligne docetaxel
et pts A/B exclus après 2 e ligne mitoxantrone
Probabilité de survie
P = 0, 009
Temps (mois)

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
• Conclusion (I)
– Les deux schémas docetaxel/extramustine/prednisone
montrent une meilleure efficacité par rapport
au schéma mitoxantrone/prednisone
• Meilleur taux de réponse PSA
(67-62 % vs 17 %) p = 0,00001
• Allongement du temps jusqu’à progression du PSA
(9,1-9,5 vs 1,7 mois) p = 0,000001
• Amélioration de l’indice de la douleur
(79-56 % vs 41%) p = 0,007
• Amélioration du bénéfice clinique
(70-50 % vs 32 %) p = 0,009
• Allongement de la survie
(18,6-18 vs 11,6 mois) p = 0,002
• Rattrapage par docetaxel des patients sous mitoxantrone

Docetaxel/estramustine
vs mitoxantrone
• Conclusions (II)
– Le profil de tolérance des 2 schémas
est prévisible et manageable
– Le meilleur schéma d’administration
sera défini par les résultats
des études randomisées de phase III en cours
• TAX V-327 : docetaxel q3sem/prednisone
vs docetaxel hebdo/prednisone
vs mitoxantrone/prednisone
• SWOG 9916 : docetaxel q3sem + estramustine
vs mitoxantrone/prednisone