Cancer de prostate - Service d'Urologie CHU Henri Mondor
Cancer de prostate - Service d'Urologie CHU Henri Mondor
Cancer de prostate - Service d'Urologie CHU Henri Mondor
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Nouveautés<br />
dans le cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
Dr. A. <strong>de</strong> la Taille<br />
<strong>Service</strong> d’Urologie – <strong>CHU</strong> <strong>Mondor</strong><br />
Chirurgien Urologue<br />
Tél: 01 49 81 25 59<br />
Email : a<strong>de</strong>lataille@hotmail.com
1 – Dépistage ou pas dépistage <br />
2 – Chirurgie mini-invasive<br />
3 – Taxane : la révolution
1 – Dépistage ou pas dépistage <br />
2 – Chirurgie mini-invasive<br />
3 – Taxane : la révolution
Epidémiologie du <strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la Prostate
Epidémiologie du <strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la Prostate
Epidémiologie du <strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la Prostate<br />
Taux pour 100 000<br />
1000<br />
100<br />
10<br />
1<br />
0,1<br />
85<br />
ans<br />
Voies Aéro-<br />
Digestives<br />
Prostate<br />
Bronches<br />
Estomac<br />
Intestin
Epidémiologie du cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong> :<br />
Risque <strong>de</strong> décès par cancer en fonction <strong>de</strong> l’âge<br />
au moment du diagnostic<br />
Age au moment<br />
du diagnostic<br />
75 ans<br />
Risque <strong>de</strong> décès<br />
par cancer<br />
100%<br />
70%<br />
50-60%<br />
Epidémiologie du <strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la Prostate<br />
<strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
20% <strong>de</strong>s nouveaux cas <strong>de</strong> cancer chez l’homme (40 000)<br />
1 homme sur 7 <strong>de</strong> plus <strong>de</strong> 50 ans<br />
Risque <strong>de</strong> diagnostic avant 75 ans : 7,25% (soit 1 / 14)<br />
45% <strong>de</strong>s cas diagnostiqués après 70 ans<br />
0,3% avant 50 ans<br />
[Greelee RESP 2003, Daures 2001]<br />
Mortalité<br />
10% <strong>de</strong>s causes <strong>de</strong> décès par cancer chez l’homme (10 000)<br />
Mortalité ajustée à l’âge stable <strong>de</strong>puis 1980<br />
malgré l’augmentation <strong>de</strong> l’inci<strong>de</strong>nce…<br />
Espérance <strong>de</strong> vie augmente…
Epidémiologie du <strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la Prostate<br />
<strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong> :<br />
un problème <strong>de</strong> santé publique…
Outils <strong>de</strong> dépistage<br />
Toucher rectal<br />
Echographie prostatique<br />
PSA
Outils <strong>de</strong> dépistage<br />
Toucher rectal<br />
- Indispensable<br />
- 15 % <strong>de</strong>s cancers <strong>de</strong> <strong>prostate</strong> sont révélés<br />
par le TR alors que la valeur du PSA<br />
total est normale<br />
- Peu rentable quand PSA > 3ng/ml<br />
[Beemsterboer Int J <strong>Cancer</strong> 1999]
Outils <strong>de</strong> dépistage<br />
Echographie prostatique<br />
- Pas d’intérêt pour le diagnostic ou la<br />
stadification<br />
- Utile pour la réalisation <strong>de</strong>s biopsies<br />
prostatiques
Outils <strong>de</strong> dépistage<br />
PSA<br />
- Kallicréine<br />
- Passage systémique<br />
- Augmenté en cas <strong>de</strong><br />
- <strong>Cancer</strong> <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
-HBP<br />
- Inflammation / Infection<br />
- Normalité : < 4ng/ml voire 3 ng/ml
Outils <strong>de</strong> dépistage<br />
PSA<br />
PSA (ng/ml)<br />
< 3<br />
3 – 4<br />
4 – 10<br />
> 10<br />
Taux <strong>de</strong> détection <strong>de</strong> cancer<br />
< 5%<br />
17%<br />
25%<br />
66%<br />
Seuil <strong>de</strong> 3ng/ml pour les patients âgés <strong>de</strong> 50 à 75 ans :<br />
augmentation <strong>de</strong> la sensibilité mais diminution <strong>de</strong> la<br />
spécificité (
Outils <strong>de</strong> dépistage :<br />
PSA, Sta<strong>de</strong> et Traitement<br />
PSA<br />
3 – 7<br />
Risque<br />
<strong>de</strong><br />
cancer<br />
25%<br />
Sta<strong>de</strong><br />
Très précoce<br />
Traitement<br />
Curable : 80%<br />
7 – 30<br />
65%<br />
Précoce<br />
Curable : 50%<br />
30 – 100<br />
90%<br />
Avancé<br />
Non curable<br />
Méta ganglionnaire<br />
100 - 1000<br />
100%<br />
Tardif<br />
Non curable<br />
Méta osseuses
Objectifs du dépistage par PSA<br />
Détection d’un cancer prostatique à un sta<strong>de</strong><br />
précoce et asymptomatique<br />
Plus le diagnostic du cancer est fait à un sta<strong>de</strong><br />
précoce, plus les chances <strong>de</strong> guérison du<br />
patient sont élevées
Critères <strong>de</strong> validité d’un dépistage <strong>de</strong> masse<br />
Critères OMS<br />
pour le cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
1-Problème <strong>de</strong> santé<br />
publique <br />
2-Existence d’un<br />
traitement curatif <br />
Oui<br />
Très probable<br />
à confirmer<br />
40 000 nx cas/an<br />
10 000 décès<br />
Prostatectomie radicale /<br />
radiothérapie<br />
Diminution <strong>de</strong> 50% <strong>de</strong> la<br />
mortalité par cancers entre 2<br />
groupes randomisés<br />
[Holmberg N Engl J Med 2002]
Critères <strong>de</strong> validité d’un dépistage <strong>de</strong> masse<br />
Critères OMS<br />
pour le cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
3-Tests diagnostiques<br />
disponibles et moyens<br />
thérapeutiques<br />
accessibles <br />
4-Existence d’un sta<strong>de</strong><br />
précoce ou préclinique<br />
au moment du<br />
diagnostic <br />
Oui<br />
Oui<br />
PSA Sensibilité : 60 à 80%<br />
Spécificité : 90%<br />
VPP : 20%<br />
VPN : 1,1 – 3,3%<br />
<strong>Cancer</strong> curable aux sta<strong>de</strong>s<br />
localisée T1-T2<br />
Dépistage permet <strong>de</strong> révéler 9<br />
cancers sur 10 au sta<strong>de</strong> T1c ou<br />
T2a
Critères <strong>de</strong> validité d’un dépistage <strong>de</strong> masse<br />
Critères OMS<br />
pour le cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
5-Validité du test<br />
diagnostic pour la<br />
population <br />
Oui<br />
17% <strong>de</strong> la population a un test<br />
suspect et 3,3% a un cancer<br />
diagnostiqué<br />
6-Acceptabilité du test<br />
diagnostic pour la<br />
population <br />
Oui<br />
Morbidité faible du PSA et <strong>de</strong>s<br />
biopsies <strong>de</strong> <strong>prostate</strong><br />
Mortalité par biopsie<br />
exceptionnelle
Critères <strong>de</strong> validité d’un dépistage <strong>de</strong> masse<br />
Critères OMS<br />
pour le cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
7-Histoire naturelle <strong>de</strong><br />
la maladie connue <br />
8-Consensus<br />
thérapeutique préétabli<br />
<br />
Oui<br />
Oui<br />
En l’absence <strong>de</strong> traitement, la<br />
maladie progresse et le décès<br />
survient par cancer dans les 10<br />
ans pour les patients < 70 ans<br />
Recommandations AFU, EAU,<br />
SOR
Critères <strong>de</strong> validité d’un dépistage <strong>de</strong> masse<br />
Critères OMS<br />
pour le cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
9-Coût du dépistage<br />
acceptable, inférieur au<br />
coût global <strong>de</strong>s soins<br />
médicaux <br />
10-Stratégie à long<br />
terme <br />
Probable<br />
Prématuré<br />
Coût d’un mala<strong>de</strong> traité inférieur<br />
à un mala<strong>de</strong> surveillé qui va<br />
progresser<br />
Qualité <strong>de</strong> vie du patient<br />
surveillé inférieure à celle d’un<br />
patient traité<br />
[Mettin Prostate 1997]<br />
Continuité prévue <strong>de</strong> recherche<br />
<strong>de</strong>s cas <strong>de</strong> cancer : dosage du<br />
PSA annuel ou tous les 2 ans
Dépistage <strong>de</strong> masse<br />
Pour<br />
AUA<br />
American <strong>Cancer</strong> Society<br />
American College of Radiology<br />
American Foundation for<br />
Urological Disease<br />
Consultation Internationale sur<br />
le cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong> (OMS)<br />
UICC (Union Internationale<br />
contre le <strong>Cancer</strong>)<br />
Contre<br />
National <strong>Cancer</strong> Institute<br />
US Preventive <strong>Service</strong>s Task<br />
Force<br />
American College of Physicians<br />
American Medical Association<br />
Canadian Task Force<br />
Canadian <strong>Cancer</strong> Society<br />
Canadian Urological Society<br />
Conférence <strong>de</strong> consensus :<br />
Suè<strong>de</strong>, France (1998), Canada<br />
AFU 2002 : dépistage organisé
Dépistage <strong>de</strong> masse<br />
CONTRE<br />
- Absence <strong>de</strong> preuve <strong>de</strong> bénéfice du dépistage sur la réduction<br />
<strong>de</strong> la mortalité<br />
- Réduction <strong>de</strong> mortalité observée dans certaines étu<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
dépistage est aussi observée dans plusieurs pays <strong>de</strong> préconisant<br />
pas le dépistage (Royaume-Uni)<br />
- Détection <strong>de</strong> cancers non significatifs<br />
- Détection <strong>de</strong> cancers tardifs métastatiques<br />
- Détection <strong>de</strong> cancer chez <strong>de</strong>s patients ne pouvant en tirer en<br />
bénéfice par leurs facteurs <strong>de</strong> co-morbidité associés<br />
[An<strong>de</strong>rson Urology 2002, Oliver Lancet 2000, Fitzpatrick Eur Urol 2002]
Etu<strong>de</strong>s randomisées : critères d’inclusion<br />
Québec<br />
PLCO (NCI)<br />
ERSPC (Europe)<br />
Population<br />
46 193<br />
74 000<br />
200 000<br />
Age (années)<br />
45-80<br />
55-74<br />
50-75<br />
Date inclusion<br />
1988<br />
1992-5<br />
1994<br />
Outils<br />
<strong>de</strong> dépistage<br />
PSA>3ng/ml<br />
TR inclusion<br />
Echo si TR<br />
ou PSA anormal<br />
PSA>4ng/ml<br />
TR<br />
PSA>3ng/ml<br />
Inclusion: PSA,<br />
TR, écho<br />
Fréquence<br />
PSA annuel<br />
PSA/TR annuel<br />
Pendant 5 ans<br />
PSA / 4 ans<br />
Pério<strong>de</strong><br />
observation<br />
10 ans<br />
14 ans<br />
10 ans<br />
[Labrie Prostate 1999, Prorok Control Clin Trials 2000, Schro<strong>de</strong>r BJU 1997]
Etu<strong>de</strong>s randomisées : résultats définitifs<br />
Survie et Qualité <strong>de</strong> vie<br />
Résultats définitifs : 2006 - 2008<br />
[Labrie Prostate 1999, Prorok Control Clin Trials 2000, Schro<strong>de</strong>r BJU 1997]
Étu<strong>de</strong>s randomisées : résultats préliminaires<br />
Québec<br />
46 289 hommes <strong>de</strong> 45 à 80 ans randomisés<br />
75% <strong>de</strong> sta<strong>de</strong> localisé<br />
Taux <strong>de</strong> mortalité par cancer <strong>de</strong> <strong>prostate</strong><br />
Groupe dépisté: 15/100 000<br />
Groupe non dépisté: 48,7/100 000 (p=0,012)<br />
[Labrie Prostate 1999]
Etu<strong>de</strong>s randomisées : résultats préliminaires<br />
PLCO (NCI)<br />
En 1991, 67 600 hommes recrutés<br />
soit 91% <strong>de</strong> l’effectif<br />
Taux <strong>de</strong> PSA > 4ng/ml : 9%<br />
Résultats préliminaires non connus<br />
[Prorok Control Clin Trials 2000]
Etu<strong>de</strong>s randomisées : résultats préliminaires<br />
ERSPC<br />
180 708 hommes recrutés entre 1993 et 2001 <strong>de</strong> 50-74 ans<br />
soit 91% <strong>de</strong> l’effectif<br />
Groupe dépistage<br />
Groupe témoin<br />
Hommes<br />
82 471<br />
98 237<br />
Nb <strong>Cancer</strong> diagnostiqué<br />
2 256<br />
695<br />
Taux <strong>de</strong> détection : 4,6%<br />
76% sta<strong>de</strong> T1-T2 versus 67% dans le groupe témoin<br />
0,6% M+ versus 24% dans le groupe témoin<br />
[Schro<strong>de</strong>r BJU 1997]
Etu<strong>de</strong>s non randomisées :<br />
expérience du Tyrol<br />
Tyrol<br />
PSA gratuit pour les hommes <strong>de</strong> 45 à 75 ans<br />
Comparaison avec le reste <strong>de</strong> la population autrichienne<br />
Diminution <strong>de</strong> 42% <strong>de</strong> la mortalité par cancer <strong>de</strong> la<br />
<strong>prostate</strong> entre 1993 et 1999<br />
[Bartsh, Urology 2001]
Dépistage <strong>de</strong> masse versus<br />
Dépistage précoce<br />
Dépistage <strong>de</strong> masse<br />
Action <strong>de</strong> santé publique<br />
Programme<br />
Ensemble <strong>de</strong>s hommes<br />
Réduction <strong>de</strong> la mortalité<br />
Qualité <strong>de</strong> vie<br />
Epidémiologiste<br />
Bénéfice collectif<br />
Dépistage précoce<br />
Recommandation<br />
Information au public<br />
Cas par cas (patient/mé<strong>de</strong>cin)<br />
Diagnostic à un sta<strong>de</strong> curable<br />
Urologue/Cancérologue<br />
Bénéfice individuel
Politique <strong>de</strong> dépistage en France<br />
•ANAES<br />
– Dépistage <strong>de</strong> masse prématuré (1998)<br />
– PSA sur <strong>de</strong>man<strong>de</strong> du patient, information sur<br />
l’incertitu<strong>de</strong> du dépistage (1999)<br />
•AFU<br />
– Détection précoce<br />
– Information sur le « non dépistage »
Politique <strong>de</strong> dépistage en France :<br />
Association Française d’Urologie<br />
PSA + Toucher Rectal annuel<br />
• > 50 ans - < 75 ans et espérance <strong>de</strong> vie > 10 ans<br />
• > 45 ans si<br />
– Risque familial<br />
2 parents (ou plus) proches atteints <strong>de</strong> cancer <strong>de</strong> la<br />
<strong>prostate</strong><br />
– Origine africaine ou antillaise
Dépister ou non <br />
Conclusion<br />
Avoir un effet bénéfique sur la mortalité<br />
Contrôler les coûts du dépistage<br />
Évaluer la morbidité liée au traitement<br />
• Attendre les résultats <strong>de</strong>s essais randomisés prospectifs<br />
• Analyses intermédiaires plus en faveur du dépistage<br />
• Québec: risque <strong>de</strong> décès par cancer 3,7 dans le groupe<br />
contrôle par rapport au groupe dépister<br />
• Tyrol : diminution <strong>de</strong> la mortalité par cancer <strong>de</strong> la <strong>prostate</strong><br />
• ERSPC : Taux <strong>de</strong> patients métastatiques plus faibles dans le<br />
groupe dépistage/control
1 – Dépistage ou pas dépistage <br />
2 – Chirurgie mini-invasive<br />
3 – Taxane : la révolution
Prostatectomie radicale<br />
Coelioscopie (mini-invasive)<br />
Ou Chirurgie ouverte
Introduction<br />
• Voies d’abord chirurgicales:<br />
– Rétropubienne: Walsh 1984<br />
– Périnéale: Young 1902<br />
– Laparoscopique:Transpéritonéale Schuessler 1997<br />
Rétropéritonéale Raboy 1997<br />
• Contrôle<br />
– apex prostatique<br />
– col vésical<br />
– ban<strong>de</strong>lettes neuro-vasculaires
Complications<br />
Série<br />
N<br />
Complications<br />
Transfusion<br />
Voie<br />
rétropubienne<br />
Lerner 1995<br />
Catalona 1999<br />
1 000<br />
1 870<br />
13,5 %<br />
8 %<br />
12 %<br />
9 %<br />
Lepor 2001<br />
1 000<br />
18 %<br />
9,7 %<br />
Voie périnéale<br />
Weldon 1995<br />
220<br />
18 %<br />
4 %<br />
Ruiz-Deya 2001<br />
250<br />
6,4 %<br />
3 %<br />
Brehmer 2001<br />
200<br />
7 %<br />
2 %<br />
Laparoscopie<br />
transpéritonéale<br />
Rassweiler 2001<br />
Hoznek 2001<br />
180<br />
134<br />
7,3 %<br />
12 %<br />
31 %<br />
2 %<br />
Guillonneau 2002<br />
567<br />
17,1 %<br />
4,9 %<br />
Laparoscopie<br />
extrapéritonéale<br />
Bollens 2001<br />
Dubernard 2003<br />
50<br />
68<br />
4 %<br />
6 %<br />
13 %<br />
1 %<br />
Stolzenburg 2003<br />
70<br />
12 %<br />
1,4 %<br />
Perte sanguine et transfusion : v. périnéale et laparoscopique > rétropubienne<br />
Complications propres à chaque voie : 4- Salomon, Eur. Urol. 2002 ; 11- Lu-Yao, Urology 1999<br />
Voie laparoscopique trans- et extrapéritonéale : 12- Hoznek, Urology 2003
Continence postopératoire<br />
Série<br />
N<br />
Suivi<br />
(mois)<br />
Evaluation<br />
Age<br />
(ans)<br />
Continence<br />
Voie rétropubienne<br />
Geary 1995<br />
Catalona 1999<br />
458<br />
1 325<br />
18<br />
18<br />
Questionnaire<br />
Questionnaire<br />
64,1<br />
63<br />
80,1 %<br />
92 %<br />
Fontaine 2000<br />
116<br />
51,6<br />
Questionnaire<br />
65,2<br />
80,2 %<br />
Walsh 2000<br />
64<br />
18<br />
Questionnaire<br />
57<br />
93 %<br />
Voie périnéale<br />
Weldon 1995<br />
220<br />
24<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
67<br />
95 %<br />
Ruiz-Deya 2001<br />
250<br />
30<br />
Questionnaire<br />
62,9<br />
93 %<br />
Laparoscopie<br />
transpéritonéale<br />
Rassweiler 2001<br />
Türk 2001<br />
E<strong>de</strong>n 2002<br />
180<br />
44<br />
100<br />
12<br />
9<br />
12<br />
Questionnaire<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
64<br />
59,9<br />
62,2<br />
97 %<br />
92 %<br />
90 %<br />
Salomon 2002<br />
235<br />
12<br />
Questionnaire<br />
63,8<br />
90 %<br />
Vallancien 2002<br />
841<br />
12<br />
–<br />
–<br />
89,2 %<br />
Laparoscopie<br />
extrapéritonéale<br />
Bollens 2001<br />
Dubernard 2003<br />
Stolzenburg 2003<br />
50<br />
68<br />
70<br />
6<br />
12<br />
12<br />
Questionnaire<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
64<br />
65,4<br />
63,4<br />
85 %<br />
92,2 %<br />
90 %
Erections postopératoires<br />
Série<br />
N<br />
Suivi<br />
(mois)<br />
Evaluation<br />
Age<br />
(ans)<br />
Erection<br />
Voie rétropubienne<br />
Geary 1995<br />
Catalona 1999<br />
458<br />
1 325<br />
18<br />
18<br />
Questionnaire<br />
Questionnaire<br />
64,1<br />
63<br />
31,9 %<br />
47 %<br />
Stanford 2000<br />
1 291<br />
18<br />
Questionnaire<br />
62,9<br />
56 %<br />
Walsh 2000<br />
64<br />
18<br />
Questionnaire<br />
57<br />
86 %<br />
Voie périnéale<br />
Weldon 1995<br />
220<br />
24<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
67<br />
70 %<br />
Ruiz-Deya 2001<br />
250<br />
30<br />
Questionnaire<br />
62,9<br />
41 %<br />
Laparoscopie<br />
transpéritonéale<br />
Guillonneau 2001<br />
Rassweiler 2001<br />
Türk 2001<br />
42<br />
10<br />
44<br />
6<br />
–<br />
12<br />
–<br />
Questionnaire<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
63<br />
64<br />
59,9<br />
59 %<br />
40 %<br />
59 %<br />
Katz 2002<br />
143<br />
12<br />
Questionnaire<br />
64<br />
53,8 %<br />
E<strong>de</strong>n 2002<br />
100<br />
12<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
62,2<br />
62 %<br />
Salomon 2002<br />
100<br />
12<br />
Questionnaire<br />
63,8<br />
58,8 %<br />
Laparsocopie<br />
extrapéritonéale<br />
Dubernard 2003<br />
Stolzenburg 2003<br />
68<br />
70<br />
12<br />
12<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
Mé<strong>de</strong>cin<br />
65,4<br />
63,4<br />
44,9 %<br />
30 %
Conclusions<br />
Avantages et inconvénients<br />
<strong>de</strong> chaque voie: Résultats équivalents <br />
Adaptation <strong>de</strong> la voie d’abord<br />
à un patient, à une tumeur donnée <br />
« Opérateur-dépendant » plus que « voie<br />
d’abord-dépendant »<br />
Faire ce que l’on sait faire….
1 – Dépistage ou pas dépistage <br />
2 – Chirurgie mini-invasive<br />
3 – Taxane : la révolution
Définition <strong>de</strong> l’hormonoindépendance<br />
dans CaP<br />
• Progression du CaP après 1 ligne<br />
d’hormonothérapie<br />
– Chirurgical (pulpectomie) ou médical (thérapeutique quelle<br />
qu’elle soit)<br />
– Avec testostéronémie < 0,5 ng/ml<br />
– Avec le test du syndrome <strong>de</strong> retrait<br />
<strong>de</strong>s antiandrogènes<br />
• Progression biologique du PSA<br />
– Elévation du PSA à trois reprises<br />
espacées d’une semaine d’intervalle libre<br />
par rapport à une valeur seuil
Caractéristiques <strong>de</strong>s patients<br />
ayant un CaP métastatique<br />
hormono-indépendant<br />
• Patients le plus souvent âgés<br />
• Présentant <strong>de</strong>s pathologies<br />
d’organes associés<br />
• Avec <strong>de</strong>s métastases osseuses (80 %)<br />
• Rarement <strong>de</strong>s masses<br />
tumorales mesurables<br />
• Symptomatologie douloureuse,<br />
cachexie, anémie<br />
• Fracture pathologique (30 %), compression<br />
• Médiane <strong>de</strong> survie : 9-12 mois
Place <strong>de</strong> la chimiothérapie (CT)<br />
jusqu’en 1995 dans les CaP<br />
• Réservée aux CaP en échappement hormonal<br />
• Revue <strong>de</strong> Yagoda (1993) : taux <strong>de</strong> RO <strong>de</strong> 6,5 %<br />
sur 3 184 patients avec 21 % <strong>de</strong> stabilisation<br />
• A ce sta<strong>de</strong> (hormono-indépendant) :<br />
–Pas <strong>de</strong> standard thérapeutique<br />
–Efficacité limitée <strong>de</strong> l’hormonothérapie <strong>de</strong> 2 ème ligne<br />
–Difficulté d’évaluation ;<br />
Nouveaux critères : PSA, QOL, bénéfice clinique<br />
• AMM <strong>de</strong> la mitoxantrone/prednisone<br />
en janvier 2000 pour l’amélioration<br />
<strong>de</strong> la qualité <strong>de</strong> vie/prednisone<br />
[Étu<strong>de</strong>s <strong>de</strong> Tannock et al. ; Kantoff et al. (420 pts)]
Choix du critère d’objectif principal dans les<br />
essais cliniques<br />
• Survie (médiane <strong>de</strong> survie)<br />
– Nécessite <strong>de</strong>s agents anticancéreux actifs<br />
– Nécessite <strong>de</strong> larges étu<strong>de</strong>s pour montrer<br />
une différence significative<br />
• Réponse tumorale <br />
– Métastases osseuses (valeur <strong>de</strong> la scintigraphie )<br />
– Moins <strong>de</strong> 20 % <strong>de</strong> masses mesurables<br />
– Nouveaux critères :<br />
qualité <strong>de</strong> vie, bénéfice clinique<br />
• Réponse Biologique <br />
– PSA : diminution > 50 % du PSA (P 50 )<br />
corrélée à la survie (Kelly et al., 1993)
Etu<strong>de</strong>s <strong>de</strong> phase III :<br />
corticoï<strong>de</strong>s + mitoxantrone<br />
dans les CaP métastatiques<br />
Auteurs<br />
(Année)<br />
Modalités<br />
d’administration<br />
Nbre<br />
pts<br />
Taux<br />
<strong>de</strong> RO<br />
(%)<br />
Médiane<br />
Survie<br />
(mois)<br />
mitoxantrone :<br />
12 mg/m 2 /J1=j21<br />
80<br />
33 ; 29<br />
10<br />
Tannock et al.<br />
(1996)<br />
prednisone :<br />
10 mg/J<br />
Versus<br />
(P 50 ; D)<br />
prednisone :<br />
10 mg/J<br />
81<br />
22 ; 12<br />
10<br />
mitoxantrone :<br />
12 mg/m 2 /J1=J21<br />
119<br />
38 ; +<br />
12,3<br />
D : diminution <strong>de</strong><br />
la douleur<br />
QdL : Qualité <strong>de</strong> vie<br />
questionnaire FLIC<br />
P 50<br />
= PSA ≥ 50%<br />
Kantoff et al.<br />
(1999)<br />
hydrocortisone :<br />
40 mg/J<br />
Versus<br />
hydrocortisone :<br />
40 mg/J<br />
123<br />
(P 50 ; QdL)<br />
22 ; -<br />
12,6
Approches thérapeutiques avec<br />
les poisons du fuseau dans le CaP<br />
• Activité antitumorale prouvée,<br />
in vitro, et, in vivo, sur les cellules<br />
et tumeurs <strong>de</strong> CaP humaines<br />
• Résultats prometteurs <strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> phases I/II<br />
• Synergie d’activité avec l’estramustine<br />
• Diminution du PSA retrouvée avec :<br />
– paclitaxel en monothérapie (< 10 %)<br />
– vinorelbine en monothérapie (10-20 %)<br />
– docetaxel en monothérapie (40 %)
Inhibiteurs <strong>de</strong>s microtubules<br />
Mécanismes d’action<br />
Inhibition <strong>de</strong> la polymérisation<br />
Tubuline<br />
Colchicine<br />
Vinca Alcaloï<strong>de</strong>s<br />
Microtubule<br />
α<br />
β<br />
Taxanes<br />
Inhibition <strong>de</strong> la polymérisation<br />
docetaxel : stabilisation microtubules, arrêt phase G2M et induction P Bcl2
Activité du docetaxel<br />
en monothérapie<br />
dans les CaP métastatiques<br />
Picus et al.<br />
(Seminars in<br />
Oncology, 1999)<br />
Berry et al.<br />
(Seminars in<br />
Oncology, 2001)<br />
Beer et al.<br />
(Annals of<br />
Oncology, 2001)<br />
Modalités<br />
d’administration<br />
docetaxel :<br />
75 mg/m 2<br />
J1 = J21<br />
docetaxel :<br />
36 mg/m 2 /sem<br />
6 sem/8<br />
docetaxel :<br />
36 mg/m 2 /sem<br />
6 sem/8<br />
Nbre patients<br />
35<br />
60<br />
25<br />
CT ant.<br />
Aucune<br />
27 %<br />
Aucune<br />
‣ PSA ≥ 50 %<br />
46 %<br />
41 %<br />
46 %<br />
Taux <strong>de</strong> RO*<br />
28 %<br />
33 %<br />
40 %<br />
Survie médiane<br />
27 mois<br />
9,4 mois<br />
39 semaines<br />
* Cibles mesurables
Activité du docetaxel + estramustine<br />
dans les CaP métastatiques : Phases II<br />
Petrylak<br />
et al.<br />
(ASCO, 2000)<br />
Sinibaldi<br />
et al.<br />
(ASCO, 2000)<br />
Coppur et al.<br />
(Seminar in<br />
Oncology,<br />
2001)<br />
Savarese<br />
et al.<br />
(JCO, 2001)<br />
Modalités<br />
d’administration<br />
D. 70 mg/m 2<br />
IV J2<br />
E. 10 mg/kg<br />
x 3/J1-J5<br />
Dx. 20 mg/J2<br />
J1 = J21<br />
(coumadine)<br />
D. 70 mg/m 2 IV<br />
J2<br />
E. 280 mg<br />
x 4-28O mg<br />
x 5/J1-J5<br />
Dx. 20 mg/J2<br />
J1 = J21<br />
(coumadine)<br />
D. 35 mg/m 2<br />
IV J2 et 8<br />
E. 420 mg<br />
x 4-280 mg<br />
x 4 J1-J3<br />
Dx. 20 mg/J2<br />
J1 = J21<br />
D. 70 mg/m 2<br />
IV J2<br />
E. 10 mg/kg<br />
J1-J5<br />
Dx. 8 mg x 2<br />
J1-J3<br />
Nbre patients<br />
35<br />
32<br />
30<br />
47<br />
‣ PSA ≥ 50 %<br />
74 %<br />
45 %<br />
76 %<br />
68 %<br />
Taux <strong>de</strong> RO*<br />
57 %<br />
23 %<br />
58 %<br />
51 %<br />
Survie médiane<br />
à 1 an, 77 %<br />
ND<br />
à 1 an, 47 %<br />
20 mois<br />
* Cibles mesurables D.: Docetaxel, E. : Estramustine, Dx. : Dexaméthasone
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
R<br />
C P H R<br />
Stratifié :<br />
A<br />
N<br />
D<br />
A*<br />
docetaxel : 70 mg/m 2 IV J2 (J1 = J21)<br />
estramustine : 280 mg p.o. x 3/J1-5 et J7-11<br />
prednisone : 10 mg p.o en continu<br />
6 CYCLES<br />
Taux initial<br />
<strong>de</strong> PSA<br />
(< 150 vs<br />
≥ 150 ng/ml)<br />
-et -<br />
O<br />
M<br />
I<br />
S<br />
A<br />
B*<br />
docetaxel : 35 mg/m 2 IV J2 et J8 (J1 = J21)<br />
estramustine : 280 mg p.o. x 3/J1-5 et J7-11<br />
prednisone : 10 mg p.o. en continu<br />
6 CYCLES<br />
PS (ECOG)<br />
(0 vs 1-2)<br />
T<br />
I<br />
O<br />
N<br />
C<br />
mitoxantrone : 12 mg/m 2 IV J1 (J1 = J21)<br />
prednisone : 10 mg p.o. en continu<br />
*Coumadine 2 mg p.o. en continu<br />
6 CYCLES
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
• Toxicités hématologiques <strong>de</strong> gra<strong>de</strong> 3/4<br />
A B C<br />
DEP J2/21<br />
(n=43)<br />
DEP J2-8/21<br />
(n=42)<br />
MP<br />
(n=42)<br />
Neutropénie<br />
16 (37 %)<br />
0<br />
20 (48 %)<br />
Neutropénie<br />
fébrile<br />
0<br />
0<br />
3 (7 %)<br />
Anémie<br />
1 (2 %)<br />
0<br />
•3 (7 %)<br />
Thrombopénie<br />
0<br />
1 (2 %)<br />
1 (2 %)
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
• Toxicités non hématologiques <strong>de</strong> gra<strong>de</strong> 3/4<br />
A B C<br />
*DEP J2/21<br />
(n=43)<br />
DEP J2-8/21<br />
(n=42)<br />
MP<br />
(n=42)<br />
Nausée/<br />
vomissement<br />
1 (2 %)<br />
0<br />
0<br />
Diarrhée<br />
3 (7 %)<br />
0<br />
0<br />
Thromboses*<br />
*<br />
3 (7 %)<br />
3 (7 %)<br />
•0<br />
* Un décès lié à un coma diabétique (ATCD <strong>de</strong> diabète) ** Liées à l'association à l'estramustine
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
• Meilleur taux <strong>de</strong> réponse sur le PSA<br />
(≥ 6 semaines)<br />
A B C<br />
DEP J2/21<br />
(n=43)<br />
DEP J2-8/21<br />
(n=42)<br />
MP<br />
(n=42)<br />
p<br />
≥ 50 %<br />
29 (67 %)<br />
26 (62 %)<br />
7 (17 %)<br />
0,00001<br />
≥ 75 %<br />
12 (28 %)<br />
9 (21 %)<br />
2 (5 %)<br />
0,01<br />
« Normalisation »<br />
(< 4 ng/ml)<br />
10 (23 %)<br />
7 (17 %)<br />
1 (2 %)<br />
0,01<br />
Définition <strong>de</strong> la réponse du PSA par le "PSA Working Group", JCO 1999
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
• Réponse sur le PSA<br />
A B C<br />
DEP J2/21<br />
(n=43)<br />
DEP J2-8/21<br />
(n=42)<br />
MP<br />
(n=42)<br />
Délai médian<br />
d’obtention<br />
<strong>de</strong> la 1 re réponse,<br />
mois<br />
1,5<br />
(0,6-5,6)<br />
1,6<br />
(0,6-4)<br />
1,8<br />
(0,9-5,7)<br />
Temps médian<br />
jusqu’à progression,<br />
mois<br />
9,1<br />
(0,63-17,7)<br />
9,5<br />
(1-24)<br />
1,7<br />
(0,6-15,8)<br />
Définition <strong>de</strong> la réponse du PSA par le "PSA Working Group", JCO 1999
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
• Survie globale<br />
- Pts bras C exclus après 2 e ligne docetaxel<br />
et pts A/B exclus après 2 e ligne mitoxantrone<br />
Probabilité <strong>de</strong> survie<br />
P = 0, 009<br />
Temps (mois)
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
• Conclusion (I)<br />
– Les <strong>de</strong>ux schémas docetaxel/extramustine/prednisone<br />
montrent une meilleure efficacité par rapport<br />
au schéma mitoxantrone/prednisone<br />
• Meilleur taux <strong>de</strong> réponse PSA<br />
(67-62 % vs 17 %) p = 0,00001<br />
• Allongement du temps jusqu’à progression du PSA<br />
(9,1-9,5 vs 1,7 mois) p = 0,000001<br />
• Amélioration <strong>de</strong> l’indice <strong>de</strong> la douleur<br />
(79-56 % vs 41%) p = 0,007<br />
• Amélioration du bénéfice clinique<br />
(70-50 % vs 32 %) p = 0,009<br />
• Allongement <strong>de</strong> la survie<br />
(18,6-18 vs 11,6 mois) p = 0,002<br />
• Rattrapage par docetaxel <strong>de</strong>s patients sous mitoxantrone
Docetaxel/estramustine<br />
vs mitoxantrone<br />
• Conclusions (II)<br />
– Le profil <strong>de</strong> tolérance <strong>de</strong>s 2 schémas<br />
est prévisible et manageable<br />
– Le meilleur schéma d’administration<br />
sera défini par les résultats<br />
<strong>de</strong>s étu<strong>de</strong>s randomisées <strong>de</strong> phase III en cours<br />
• TAX V-327 : docetaxel q3sem/prednisone<br />
vs docetaxel hebdo/prednisone<br />
vs mitoxantrone/prednisone<br />
• SWOG 9916 : docetaxel q3sem + estramustine<br />
vs mitoxantrone/prednisone