MR thèse 2006-21 - Bibliothèque Ecole Centrale Lyon

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Chapitre I – Les ATNC, un problème de Santé Publique - La PrPres type 1 caractérisée par la position de sa bande non glycosylée à <strong>21</strong> kDa (site privilégié de la protéinase K sur acide aminé 82) ; - La PrPres type 2 caractérisée par la position de sa bande non glycosylée à 19 kDa (site privilégié de la protéinase K sur acide aminé 97). La PrPres des vMCJ est de type 2. Son profil électrophorétique a également permis de la distinguer des PrPres type 2 associées aux MCJs. En effet, comme le montre la figure I-4, la bande biglycosylée de la PrPres type 2 du vMCJ est majoritaire. Dans le cas des MCJs, c’est la bande monoglycosylée qui est majoritaire. Figure I-3 : Schéma des zones de clivage de la protéinase K en relation avec les variations structurales des PrPsc humaines, d’après [Parchi, et al. 2001]. Type 1 1 2a 2b Parchi 1996 kDa 22 ---- 19 ---- biglycosylée monoglycosylée non glycosylée MCJs MCJi MCJs vMCJ Figure I-4 : Profils électrophorétiques des PrPsc humaines Source : Laboratoire de diagnostic des maladies à prions, Hôpital Neurologique de <strong>Lyon</strong> A l’heure actuelle, nous ne disposons pas d’anticorps spécifiquement dirigé contre l’une ou l’autre des isoformes de la PrP utilisable en Western-blot. C’est pourquoi, le diagnostic biochimique des maladies à prions repose sur la mise en évidence de la résistance partielle de la PrPsc à la digestion protéolytique. Une seconde caractéristique de la PrPres est qu’en présence de détergents, elle est capable de polymériser sous forme de fibrilles appelées scrapie associated fibrils (SAF) [Merz, et al. 1981] alors que la PrPc est soluble dans les détergents. Ces caractéristiques de la PrPsc découlent de la différence majeure qu’il existe au niveau de leur structure secondaire. La PrPc contient 3% de feuillets β-plissés et 42% d’hélices α alors que la PrPsc contiendrait environ 43% de feuillets β-plissés et 30% d’hélices α [Pan, et al. 1993]. Il existe cependant une certaine variabilité des résultats concernant la proportion exacte de feuillets β-plissés dans la PrPsc en raison de sa nature insoluble. - 10 -
Chapitre I – Les ATNC, un problème de Santé Publique Retenons simplement que la PrPsc présente une structure secondaire enrichie en feuillets β-plissés comparativement à la PrPc (figure I-5) et que cette différence confère à la PrPsc une résistance partielle aux protéases. Figure I-5 : Structure secondaire des protéines prion, d’après [DeArmond et Bouzamondo 2002]. La conséquence directe de cette résistance est l’augmentation de la demi-vie de la PrPsc puisque celle-ci ne peut être totalement dégradée par les enzymes du système lysosomial. De plus, l’enrichissement en feuillets β-plissés de la PrPsc confère à la protéine un caractère plus hydrophobe favorisant son agrégation. Ainsi, la PrPsc s’accumule sous forme d’agrégats dans les cellules nerveuses et entraîne leur mort. Si on admet que la protéine prion est le seul vecteur de l’infectiosité, la propagation de l’infection semble être causée par la modification conformationnelle de la PrPc en PrPsc. I.2. Les maladies humaines à prions Les maladies humaines à prions sont au nombre de quatre, la Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), le Syndrôme de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGSS), l’Insomnie Familiale Fatale (IFF) et le Kuru et peuvent être classées en trois groupes étiologiques : sporadique, génétique et acquise (tableau I-2). La MCJ est la plus commune des ESST avec une incidence annuelle relativement constante comprise entre 1 et 1,5 cas par million d’habitants. Elle touche les deux sexes de la population. Son apparition est sporadique dans environ 85% des cas. Elle pourrait être déclenchée par une mutation somatique sur le gène de la protéine prion ou par une modification conformationnelle spontanée de la PrPc de l’hôte en PrPsc [Prusiner, et al. 1998]. Les formes génétiques, dites familiales, représentent jusqu’à 15% des cas, dans lesquelles sont regroupées : le SGSS, l’IFF et la MCJ génétique. Ces formes sont liées à des anomalies génétiques, mutations et insertions sur le gène PRNP (figure I-1) et sont héritées selon un mode autosomique dominant. - 11 -
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