MR thèse 2006-21 - Bibliothèque Ecole Centrale Lyon

Chapitre I – Les ATNC, un problème de Santé Publique
Comme pour les polymorphismes, de nombreuses mutations du gène PRNP ont été décrites. Il peut s’agir
de mutations ponctuelles, d’insertions ou encore de délétions (figure I-1). Ces mutations sont directement
associées aux formes génétiques des maladies à prions (MCJ familiales, SGSS et IFF)
I.1.2. La protéine prion cellulaire PrPc
Le gène PRNP comporte donc une unique phase de lecture ouverte codant pour une protéine de 253
acides aminés de 33 à 35 kDa. La voie de biosynthèse de la protéine prion cellulaire est celle d’une
glycoprotéine membranaire [Caughey 1993].
L’ARNm de la PrP est traduit dans le réticulum endoplasmique rugueux où est également additionné un
résidu glycophosphatidylinositol (GPI) du côté C-terminal. La protéine subit des modifications posttraductionnelles
telles que le clivage de la séquence signal de 23 acides aminés en N-terminal. Au
moment de l’addition de l’ancre GPI, une région hydrophobe C-terminal est également excisée. Après son
passage dans l’appareil de Golgi, la PrPc est majoritairement ancrée par le GPI sur la face externe de la
membrane plasmique. Secondairement, elle est réinternalisée via des puits cavéolés pour être dégradée
dans le système lysosomial ou recyclée. Dans les cellules de neuroblastome de souris, la demi-vie de la
PrPc est d’environ 6 heures.
La structure primaire de la PrP humaine est présentée sur la figure I-2. Deux sites putatifs de N-
glycosylation sont présents en position N181 et N197, ce qui indique que la PrP peut être non glycosylée,
mono- ou bi-glycosylée. Un pont disulfure intramoléculaire est présent entre les résidus C179 et C214. La
partie N-terminale comporte 5 répétitions de 8 acides aminés {P(H/Q)GGG(G/-)WGQ} entre les résidus
51 et 91. Cette région de la protéine constitue un site de liaison du cuivre ou, avec une affinité moins
importante, d’autres ions divalents tels que le zinc et le manganèse.
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