MR thèse 2006-21 - Bibliothèque Ecole Centrale Lyon
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Chapitre I – Les ATNC, un problème de Santé Publique<br />
I. GENERALITES<br />
La nature de l’agent infectieux reste encore une énigme, mais les hypo<strong>thèse</strong>s ne manquent pas. La<br />
première fut émise dans les années 1950 et proposait que l’agent responsable de la tremblante du mouton<br />
soit un virus lent. Les données disponibles à cette époque, à savoir : un agent transmissible, filtrable,<br />
capable de se répliquer au cours de l’infection et caractérisé par une phase d’incubation prolongée, étaient<br />
en accord avec l’existence d’un virus. Ce virus sera qualifié de non conventionnel en raison de son<br />
exceptionnelle résistance aux traitements inactivants habituels.<br />
Une seconde hypo<strong>thèse</strong>, celle du virino, est particulièrement intéressante. Il s’agirait d’une information<br />
génétique qui ne coderait que pour elle-même et qui s’entourerait, dans l’organisme infecté, des protéines<br />
de l’hôte. Cette hypo<strong>thèse</strong> permet d’expliquer plusieurs caractéristiques des ESST comme l’existence de<br />
souches, l’absence de signe inflammatoire et sa résistance à une inactivation par les nucléases. Bien<br />
qu’extrêmement séduisante, cette hypo<strong>thèse</strong> se heurte à un problème majeur : aucune séquence d’acides<br />
nucléiques spécifique n’a été identifiée à ce jour.<br />
L’hypo<strong>thèse</strong> en vigueur actuellement est celle de la « protein only ». Suggérée par Griffith en 1967 et<br />
reprise par Prusiner au début des années 1980, cette hypo<strong>thèse</strong> stipule que l’agent infectieux est<br />
exclusivement de nature protéique : la protéine prion. Elle fut isolée à partir de fractions purifiées de<br />
l’agent infectieux issues de cerveau de hamsters infectés expérimentalement par la tremblante du mouton<br />
[Prusiner 1982].<br />
Il existe deux isoformes de la protéine prion. L’isoforme normale est présente naturellement chez l’hôte.<br />
On l’appelle protéine prion cellulaire (PrPc). En revanche, son isoforme anormale, co-purifiée avec<br />
l’infectiosité, est appelée protéine prion pathologique (PrPsc). La PrPsc est le seul marqueur moléculaire<br />
spécifique des ESST identifié à ce jour. Un faisceau d’arguments va dans le sens de cette hypo<strong>thèse</strong> de la<br />
« protein only » :<br />
- L’infectivité du prion peut être neutralisée par des anticorps [Enari, et al. 2001, Peretz, et al.<br />
2001] ;<br />
- Les mutations au niveau du gène PRNP génèrent le développement des ESST avec une<br />
pénétrance de 100% ;<br />
- Les souris transgéniques surexprimant la protéine prion semblent développer spontanément les<br />
signes cliniques et neuropathologiques des ESST ;<br />
- Les souris Prnp 0/0, n’exprimant pas la protéine prion, sont résistantes à l’infection [Brueler, et<br />
al. 1993] ;<br />
- La PMCA (Protein Misfolding Cyclic Amplification), réalisée en système acellulaire, montre la<br />
capacité de la PrPsc à convertir de novo la PrPc en PrPsc [Saborio, et al. 2001]. La PrPsc ainsi<br />
produite est infectieuse [Castilla, et al. 2005] ;<br />
- De la PrP murine synthétique polymérisée en fibrilles amyloïdes inoculée par voie intracérébrale<br />
à des souris entraîne l’apparition de signes neuropathologiques et de PrPres [Legname, et al.<br />
2004] ;<br />
Pourtant, des incertitudes persistent et le fait que la purification de la PrPsc n’ait jamais abouti est un<br />
contre-argument important de l’hypo<strong>thèse</strong> protéique. En effet, même les fractions les plus pures<br />
contiennent des acides nucléiques, des lipides et des polysaccharides.<br />
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