MR thèse 2006-21 - Bibliothèque Ecole Centrale Lyon

Chapitre I – Les ATNC, un problème de Santé Publique
I. GENERALITES
La nature de l’agent infectieux reste encore une énigme, mais les hypothèses ne manquent pas. La
première fut émise dans les années 1950 et proposait que l’agent responsable de la tremblante du mouton
soit un virus lent. Les données disponibles à cette époque, à savoir : un agent transmissible, filtrable,
capable de se répliquer au cours de l’infection et caractérisé par une phase d’incubation prolongée, étaient
en accord avec l’existence d’un virus. Ce virus sera qualifié de non conventionnel en raison de son
exceptionnelle résistance aux traitements inactivants habituels.
Une seconde hypothèse, celle du virino, est particulièrement intéressante. Il s’agirait d’une information
génétique qui ne coderait que pour elle-même et qui s’entourerait, dans l’organisme infecté, des protéines
de l’hôte. Cette hypothèse permet d’expliquer plusieurs caractéristiques des ESST comme l’existence de
souches, l’absence de signe inflammatoire et sa résistance à une inactivation par les nucléases. Bien
qu’extrêmement séduisante, cette hypothèse se heurte à un problème majeur : aucune séquence d’acides
nucléiques spécifique n’a été identifiée à ce jour.
L’hypothèse en vigueur actuellement est celle de la « protein only ». Suggérée par Griffith en 1967 et
reprise par Prusiner au début des années 1980, cette hypothèse stipule que l’agent infectieux est
exclusivement de nature protéique : la protéine prion. Elle fut isolée à partir de fractions purifiées de
l’agent infectieux issues de cerveau de hamsters infectés expérimentalement par la tremblante du mouton
[Prusiner 1982].
Il existe deux isoformes de la protéine prion. L’isoforme normale est présente naturellement chez l’hôte.
On l’appelle protéine prion cellulaire (PrPc). En revanche, son isoforme anormale, co-purifiée avec
l’infectiosité, est appelée protéine prion pathologique (PrPsc). La PrPsc est le seul marqueur moléculaire
spécifique des ESST identifié à ce jour. Un faisceau d’arguments va dans le sens de cette hypothèse de la
« protein only » :
- L’infectivité du prion peut être neutralisée par des anticorps [Enari, et al. 2001, Peretz, et al.
2001] ;
- Les mutations au niveau du gène PRNP génèrent le développement des ESST avec une
pénétrance de 100% ;
- Les souris transgéniques surexprimant la protéine prion semblent développer spontanément les
signes cliniques et neuropathologiques des ESST ;
- Les souris Prnp 0/0, n’exprimant pas la protéine prion, sont résistantes à l’infection [Brueler, et
al. 1993] ;
- La PMCA (Protein Misfolding Cyclic Amplification), réalisée en système acellulaire, montre la
capacité de la PrPsc à convertir de novo la PrPc en PrPsc [Saborio, et al. 2001]. La PrPsc ainsi
produite est infectieuse [Castilla, et al. 2005] ;
- De la PrP murine synthétique polymérisée en fibrilles amyloïdes inoculée par voie intracérébrale
à des souris entraîne l’apparition de signes neuropathologiques et de PrPres [Legname, et al.
2004] ;
Pourtant, des incertitudes persistent et le fait que la purification de la PrPsc n’ait jamais abouti est un
contre-argument important de l’hypothèse protéique. En effet, même les fractions les plus pures
contiennent des acides nucléiques, des lipides et des polysaccharides.
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