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Chirurgie de l'ARN
Application dans l’amyotrophie spinale
Daniel Schümperli, Institut de biologie cellulaire,
Université de Berne (Suisse)
Le génome humain contient environ 25 000 gènes, qui permettent de produire
plus de 100 000 protéines différentes grâce à un processus appelé « épissage
alternatif ». Lors de l’épissage, la copie du gène devient ARN messager, c’est-àdire
se débarrasse de ses parties dites « non codantes » et ne garde que les
exons (parties dites « codantes ») pour produire la protéine voulue. En fonction
de la protéine que la cellule veut produire, elle n’assemble pas les mêmes exons
entre eux (un exon peut être sauté ou inclus) : c’est l’épissage alternatif, qui
représente le processus normal pour environ 70% des gènes humains.
Chirurgie de l’épissage : sauter ou réintroduire un exon
Dans le cas des maladies génétiques, ce processus complexe se trouve déréglé :
l’épissage ne se fait pas correctement en raison d’exons mutés ou absents. Les
stratégies thérapeutiques visent alors à sauter un exon muté ou, au contraire, à
faire exprimer un exon absent.
Depuis de nombreuses années, le laboratoire de Daniel Schümperli à l'Université
de Berne s'est spécialisé dans les mécanismes de l’épissage, pour trouver ce qui
pourrait favoriser l’expression d’un exon ou au contraire l’inhiber. L’équipe s’est
ainsi intéressée notamment à l'étude de certains complexes ribonucléoprotéiques
nucléaires (small nuclear ribonucleoprotein - snRNP) et de leur implication dans
les mécanismes de maturation des ARN messagers.
Dans le cas d’un exon à sauter, les chercheurs ont ainsi réussi à modifier un
snRNP particulier appelé U7 et à lui conférer la capacité d'inhiber l'inclusion de
n'importe quel exon choisi au préalable. Cette stratégie de saut d'exon fut le
début d'une "chirurgie de l'épissage" que ce laboratoire continue à développer et
qui a été adoptée par plusieurs autres équipes de recherche dans le monde, dont
le laboratoire Généthon (Evry) et le groupe de Luis Garcia à Paris (Institut de
Myologie) sur la myopathie de Duchenne.
Réintroduire un exon : exemple de l’amyotrophie spinale
Dans d'autres cas, comme celui de l'amyotrophie spinale, ce serait au contraire
une meilleure inclusion d'un exon "faible" qui pourrait être envisagée comme
approche thérapeutique. En effet, dans le cas de cette maladie neuromusculaire
provoquée par la dégénérescence des motoneurones dans la moelle épinière, le
gène impliqué, SMN1 porté par le chromosome 5, est soit absent (plus de 95%
de cas), soit muté. Il ne peut alors plus assurer la production de la protéine SMN.
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