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La translecture des codons Stop : intervention au niveau du ribosome Avec la “translecture des codons Stop”, les chercheurs interviennent lors de la dernière étape de la synthèse d’une protéine, au niveau du ribosome. Tous les gènes sains sont pourvus, à leur extrémité, d’un codon Stop. Cet élément indique au ribosome qu’il doit cesser son travail de “traduction” car la protéine est complète. Or, certaines mutations font apparaître des codons Stop dits “prématurés” car ils se situent avant la fin de l’ARN messager. Quand le ribosome arrive à leur niveau, il arrête donc sa traduction, c’est-à-dire trop tôt. C’est ce qui arrive parfois à la dystrophine, la protéine dont l’absence ou le défaut de fabrication est à l’origine de la myopathie de Duchenne. La “translecture des codons Stop” consiste donc à inciter le ribosome à passer outre le signal d’arrêt prématuré et à continuer sa traduction jusqu’à l’obtention d’une protéine entière et fonctionnelle. Maladies potentiellement concernées : environ 15% des maladies génétiques dont Myopathie de Duchenne, Mucoviscidose. Où en sont les chercheurs ‣ Etude de tolérance (phase I) et de doses croissantes (phase I/II) terminées pour la myopathie de Duchenne et la mucoviscidose Lee Sweeney (Université de Pennsylvanie, USA) et société PTC Therapeutics (USA) Molécule nouvelle : PTC124. 38 jeunes garçons atteints de myopathie de Duchenne porteurs de mutations génétiques à l’origine de l’apparition de codons Stop prématurés. Essai international de phase II/III à plus grande échelle (165 patients) et à plus long terme (un an) débuté en mai 2008 impliquant notamment 3 centres cliniques français (l’Institut de Myologie à Paris, le CHU de Nantes et le CHU La Timone à Marseille). La translecture des codons Stop lors du congrès Myology 2008 : L’essai clinique mené par PTC Therapeutics à l’échelle internationale sera largement présenté lors du congrès : - Lee Sweeney (USA) : vendredi 30 mai à 8h45 « Applications of stop codon readthrough on DMD and other neuromuscular diseases » - Symposium PTC Therapeutics vendredi 30 mai à 12h15 12
Systèmes de recombinaison par les méganucléases : intervention au niveau de l’ADN Les “systèmes de recombinaison par les méganucléases” sont des molécules qui allient deux phénomènes naturels : les méganucléases et la recombinaison homologue de l’ADN. Schématiquement, les méganucléases sont des “ciseaux à ADN”, des protéines enzymatiques qui reconnaissent puis coupent des bouts déterminés de la molécule d’ADN. La recombinaison homologue est quant à elle un système de réparation de l’ADN dont les cellules sont naturellement dotées. Les systèmes de recombinaison par les méganucléases sont donc composés de 2 éléments : des ciseaux pour couper le morceau d’ADN comportant la mutation génétique, et un bout d’ADN « médicament » doté à ses extrémités de séquences dites « homologues » permettant au bout d’ADN d’être naturellement inséré au bon endroit dans le génome de la cellule, c’est-à-dire à l’endroit de la coupure. En résumé, les “systèmes de recombinaison par les méganucléases” permettent de faire du “couper-coller” dans le génome. Maladies potentiellement concernées : toutes les maladies monogéniques (récessives ou dominantes), des maladies virales dues à des virus à ADN (Sida, herpès, hépatite B, papillomavirus…), différents cancers, dégénérescences et lésions traitées par thérapie cellulaire. Où en sont les chercheurs Les “systèmes de recombinaison par les méganucléases”, qui sont déjà utilisés pour modifier génétiquement des plantes ou des modèles animaux, ne sont pas encore au chevet des malades. Toutefois, ils commencent à faire leurs preuves in vitro (sur des cellules de patients) : ‣ Correction in vitro de l’anomalie du gène impliqué dans la maladie dite « des enfants de la lune » (Xeroderma pigmentosum) ‣ Correction in vitro pour le DICS-X (déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X) – Alain Fischer, hôpital Necker-Enfants malades (Paris, AP-HP/Inserm) ‣ Correction in vitro pour l’anomalie de Rag1 (concernant un autre déficit immunitaire combiné sévère) – Luigi Notarangelo, Children’s Hospital Boston (USA) Les méganucléases et autres formes de chirurgie du gène présentées lors du congrès Myology 2008 : - George Dickson (UK), vendredi 30 mai à 9h30 “Antisense and RNAi technologies: from natural phenomena to new therapeutics” - Jean-Pierre Cabaniols (France), vendredi 30 mai à 10h45 “Meganucleases for genome surgery of inherited diseases” - Jack Puymirat (Canada), vendredi 30 mai à 10h45 “Targeting of mutant DMPHK transcripts in mouse model of myotonic dystrophy type 1” 13
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Avec la “translecture <strong>de</strong>s codons Stop”, <strong>les</strong> chercheurs interviennent lors <strong>de</strong> la<br />
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gènes sains sont pourvus, à leur extrémité, d’un codon Stop. Cet élément<br />
indique au ribosome qu’il doit cesser son travail <strong>de</strong> “traduction” car la protéine<br />
est complète. Or, certaines mutations font apparaître <strong>de</strong>s codons Stop dits<br />
“prématurés” car ils se situent avant la fin <strong>de</strong> l’ARN messager. Quand le<br />
ribosome arrive à leur niveau, il arrête donc sa traduction, c’est-à-dire trop tôt.<br />
C’est ce qui arrive parfois à la dystrophine, la protéine dont l’absence ou le<br />
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“translecture <strong>de</strong>s codons Stop” consiste donc à inciter le ribosome à passer outre<br />
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protéine entière et fonctionnelle.<br />
Maladies potentiellement concernées : environ 15% <strong>de</strong>s maladies génétiques<br />
dont Myopathie <strong>de</strong> Duchenne, Mucoviscidose.<br />
Où en sont <strong>les</strong> chercheurs <br />
‣ Etu<strong>de</strong> <strong>de</strong> tolérance (phase I) et <strong>de</strong> doses croissantes (phase I/II) terminées<br />
pour la myopathie <strong>de</strong> Duchenne et la mucoviscidose<br />
Lee Sweeney (Université <strong>de</strong> Pennsylvanie, USA) et société PTC Therapeutics (USA)<br />
Molécule nouvelle : PTC124.<br />
38 jeunes garçons atteints <strong>de</strong> myopathie <strong>de</strong> Duchenne porteurs <strong>de</strong> mutations génétiques<br />
à l’origine <strong>de</strong> l’apparition <strong>de</strong> codons Stop prématurés.<br />
Essai international <strong>de</strong> phase II/III à plus gran<strong>de</strong> échelle (165 patients) et à plus long<br />
terme (un an) débuté en mai 2008 impliquant notamment 3 centres cliniques français<br />
(l’Institut <strong>de</strong> Myologie à Paris, le CHU <strong>de</strong> Nantes et le CHU La Timone à Marseille).<br />
La translecture <strong>de</strong>s codons Stop lors du congrès Myology 2008 :<br />
L’essai clinique mené par PTC Therapeutics à l’échelle internationale sera<br />
largement présenté lors du congrès :<br />
- Lee Sweeney (USA) : vendredi 30 mai à 8h45<br />
« Applications of stop codon readthrough on DMD and other neuromuscular<br />
diseases »<br />
- Symposium PTC Therapeutics vendredi 30 mai à 12h15<br />
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