Exploration du système nerveux central en Médecine Nucléaire ...

A. Catafau
Exploration du système nerveux central en Médecine Nucléaire
Aspect clinique : traceurs et indications
Ana Catafau
CPDM- Psychiatry CEDD - Barcelona, Spain
Résumé
Les techniques de neuro-imagerie nucléaire permettent l’étude in vivo des aspects fonctionnels
et neurochimiques du cerveau humain. Aussi bien la SPECT (Single Photo Emission
Computed Tomography ou tomographie par émission de photons) que la TEP (Tomographie par
Emission de Positons) sont des techniques non sanglantes et présentent les deux modalités, fonctionnelles
et biochimiques. La modalité fonctionnelle informe sur l’activité neuronale au travers
du métabolisme (TEP) ou de la perfusion cérébrale régionale (SPECT...). Quant à la neuroimagerie
biochimique, elle fournit des informations sur des éléments chimiques qui interviennent
dans la neurotransmission (récepteurs, transporteurs et enzymes) et permet l’étude de l’activité
synaptique au travers d’images réalisées dans des régions distinctes du cerveau. Cette information
sur les aspects neurochimiques de la neurotransmission constitue un domaine exclusif des
techniques de neuro-imagerie nucléaire, SPECT et TEP. Dans cet article, les traceurs utilisés
dans chaque modalité de SPECT cérébral sont discutés, de même que leurs principales applications
cliniques.
SPECT – TEP – Perfusion cérébrale – Métabolisme neuronal – Neurotransmission
NEURO-IMAGERIE FONCTIONNELLE
ðL’apport d’oxygène et de glucose
est régulé par les nécessités métaboliques
de chaque région cérébrale, lesquelles
sont déterminées par l’intensité
de l’activité neuronale. Le flux
sanguin, de même que le métabolisme
et l’activité des neurones, sont
des paramètres impliqués aussi bien
dans des conditions normales et pathologiques,
avec les seules exceptions
de la phase subaiguë de l'ictus
et de certaines tumeurs. Les images
obtenues en SPECT de perfusion et
en TEP de perfusion ou de métabolisme
reflètent indirectement l’activité
neuronale de chaque région cérébrale
et elles ont été utilisées pour
approfondir la connaissance dans plusieurs
domaines : le fonctionnement
cérébral normal et pathologique, la
physiopathologie de plusieurs entités
psychiatriques et de leurs symptômes,
de même que l’effet de travaux
de neuro-activation (sensorielle, motrice
et cognitive) et de différentes
thérapeutiques (pharmacologiques
Correspondance : Ana M. Catafau, M.D. - Director, GSK Centre for Imaging in Psychiatry - Exploratory Clinical Medicine
CPDM- Psychiatry CEDD - Torre Mapfre. Villa olimpica - La Marina, 16-18, Pl. 9 B y C - 08005 - Barcelona, Spain
Tel:+34 932247102 - Mobile: +34 696931361 - Fax: +34 932211531
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11 597

Exploration du système nerveux central en médecine nucléaire
ou non) sur le système nerveux central.
Les traceurs
ðAvec la TEMP, il est possible d’obtenir
des images du flux sanguin cérébral
en utilisant par exemple de
l’H2O 15 et du métabolisme cérébral
avec du 18F-FDG (figure 1). Les traceurs
de perfusion cérébrale les plus
utilisés actuellement en SPECT sont
l’HMPAO (hexaméthylpropylène
amino oxyne, CERETEC®,
AMERSHAM) et l’ECD (ethylène –
cystéine dimère), Neurolite®, Dupont-Pharma),
tous deux marqués
avec du 99mTc. Il s’agit de composés
lipophiles qui, après leur injection
intraveineuse, traversent la barrière
hémato-encéphalique et atteignent
les neurones en quantité proportionnelle
au FSCR (flux sanguin
cérébral) [1,2]. Les principales propriétés
pharmaco-cinétiques de ces
deux radiotraceurs sont schématisées
dans le tableau I. Leurs principales
différences sont liées à leur stabilité
in vitro et à leur dosimétrie. Le mécanisme
de leur incorporation cellulaire
est identique. Tous deux pénètrent
dans les cellules cérébrales en raison
de leur caractère lipophile, et se maintiennent
dans celle-ci par suite de leur
conversion en composés hydrophiles.
Cette conversion de la lipophilie
à l'hydrophilie est liée à un processus
métabolique de D-estérification
dans le cas de l'ECD, alors que pour
l'HMPAO il s'agit principalement d'un
phénomène d'instabilité de la molécule
après son passage au travers de
la membrane cellulaire, qui la rend
hydrophile. Par suite, les images obtenues
avec l'ECD reflètent de manière
prédominante une captation
cellulaire de type métabolique alors
que celle obtenue avec l'HMPAO sont
le reflet de l'arrivée du FSCR dans les
régions cérébrales [1,2]. Ceci explique
les différences discrètes obtenues
à l'état normal avec les deux traceurs,
comme par exemple une moindre
captation cérébelleuse et une référence
plus importante à la captation
de la substance grise et celle de la
substance blanche avec l'ECD (ta-
bleau II et figure 1). Il est important
de connaître la cinétique d'incorporation
de ces traceurs dans le cerveau,
laquelle est schématisée dans la fi-
gure 2. Après son injection intraveineuse,
la majeure partie du
radiotraceur pénètre dans le cerveau
au cours du premier passage, son incorporation
se complétant ensuite
proportionnellement au flux sanguin
(et donc à l'activité neuronale) dans
les deux minutes suivant l'injection.
Après une période de lavage du traceur
dans les tissus mous environnants,
qui est de 15 à 25 minutes pour
l'HMPAO et de durée plus longue
pour l'ECD (30 à 45 minutes), le traceur
demeure fixé dans les neurones
pendant un nombre d'heures proportionnel
au flux sanguin cérébral existant
au moment de l'injection. Les variations
possibles du flux sanguin qui
peuvent survenir après les deux ou
trois minutes suivant l'injection ne
modifient pas la distribution initiale
du traceur. Cette cinétique permet
d'obtenir des images "congelées" de
l'état du flux sanguin cérébral au
moment de l'injection, bien que l'acquisition
des images ne soit faite que
plus tard. Ces images, appelées images
de "tir" ("shoot image") sont d'une
grande utilité dans les études de
neuroactivation et d'intervention pharmacologique.
Indications
ðLes images de SPECT sont utiles
pour la conduite clinique, dans la
mesure où elles fournissent une information
nouvelle ou traditionnelle
qui ne peut être obtenue avec d'autres
techniques. La SPECT de perfusion cérébrale
joue un rôle important dans
le diagnostic, la conduite thérapeutique
et le suivi des patients [3]. De plus,
elle constitue un outil utile dans la
recherche, dans la mesure où elle est
largement disponible et permet
l'étude non invasive du fonctionnement
cérébral in vivo.
Utilité dans le diagnostic
La SPECT peut être utilisée pour définir
l'état pathologique du patient lorsque
les symptômes neurologiques
ou psychiatriques ne peuvent pas
être expliqués à partir des résultats
de la neuro-imagerie structurale. Un
bon exemple est constitué par l'utilité
de la SPECT de perfusion dans le
diagnostic différentiel des démences
[4]. Plusieurs modèles de perfusion
ont été associés à différents types de
démences. Une diminution de la perfusion
dans les régions temporo-pariétales
du cerveau est associée à la
démence postérieure, comme par
exemple la démence de type Alzheimer,
alors qu'une perfusion diminuée
dans les régions frontales ou frontotemporales
suggère une démence du
lobe frontal, telle que la maladie de
Pick. Une classification exacte des démences
est d'importance cruciale en
raison des avancées récentes du traitement
médical. La SPECT a un impact
sur les décisions thérapeutiques,
en différenciant la démence de type
Alzheimer de la pseudo-démence
dépressive, qui peut être traitée efficacement
et donne lieu à une détérioration
de la perfusion frontale. La
grande sensibilité de la détection de
la détérioration fonctionnelle s'oppose
à sa faible spécificité, puisque
le même modèle de SPECT peut être
observé dans différentes pathologies.Des
lésions cérébrales d'étiologies
différentes, telles que vasculaires,
tumorales ou traumatiques, peuvent
détériorer les impulsions neuronales
et interrompre les connexions
avec d'autres régions cérébrales,
même éloignées de la lésion
originelle. Ce phénomène est dénommé
"diaschisis" [5]. Les régions
cérébrales recevant peu de signaux
afférents deviennent hypofonctionnelles,
diminuent leur métabolisme
et apparaissent comme des aires de
faible captation sur les images SPECT,
ce qui permet une connaissance plus
approfondie de la physiopathologie
des symptômes cliniques liés à des
lésions cérébrales anatomiquement
préservées. Cependant, le modèle le
plus communément observé, connu
comme diaschisis cortico-cérébelleuse
croisée, ne montre pas en général
de conséquence clinique remarquable
[6].
Utilité dans la conduite thérapeu-
tique
L'information dérivée dans la SPECT
de perfusion cérébrale peut influencer
la conduite thérapeutique. Un
exemple bien documenté est constitué
par la détection pré-chirurgicale
598
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11

A. Catafau
FUNCTIONAL NEUROIMAGING
99m
Tc-HMPAO
SPECT
99m
Tc-ECD
15
O-Water
PET
18
F-FDG
rCBF
Metabolism
- Figure 1 –
Coupes axiales au niveau des ganglions basaux obtenues en SPECT (en haut) et en TEP (en bas) de perfusion et de
métabolisme.
A noter la meilleure e relation substance grise / blanche dans la SPECT avec ECD comparativ
ativement à l’HMPAO.
Images de TEP cédées par le département de médecine nucléaire D «Johns Hopkins Medical Institutions», Baltimore, MD
(USA).
Primer paso
Lavado
(washout)
Estabilización
actividad
2 min. 15-45 min.* 2-4 horas*
Tiempo
- Figure 2 –
Schéma de la cinétique d’incorporation du 99mTc-HMPAO dans le cerveau.
eau.
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11 599

Exploration du système nerveux central en médecine nucléaire
- Tableau I -
Caractér
actéristiques pharmaco-cinétiques des radiotr
adiotraceur
aceurs s les plus communément utilisés
dans la SPECT cérébrale de perfusion (adapté de la référence [3])
99mTc -HMPAO
99mTc-ECD
Captation maximale dans le cerveau 2 min 2 min
Captation cérébrale
(% de la dose injectée)
2-3 % 4-7 %
Temps optimal pour la réalisation
des images
A partir de 15 min
post-injection
A partir de 30-45 min
post-injection
Excrétion biliaire
Excrétion rénale
(% à la 48ème heure post-injection)
50 %
40 %
15 %
75 %
Ratio Grey/White matter 2-3 : 1
4
: 1
- Tableau II –
Radioligands utilisés dans la SPECT de neurotransmission
Eléments à étudier
Récepteurs dopaminergiques D 2
Transporteurs de dopamine
Transporteurs vésiculaires des mono-amines
(type 2)
Récepteurs benzodiazépiniques
Récepteurs sérotoninergiques 5HT 2A
Récepteurs sérotoninergiques 5HT 1A
Transporteurs de sérotonine
Récepteurs cholinergiques muscariniques
Récepteurs cholinergiques nicotiniques
Transporteurs vésiculaires de l'acétylcholine
Radioligands
123I-IBZM
123I-Epidepride
123I- BF
123I- Iodospiperone
123I- Iodolisuride
123I-β-CIT
123I-FP-CIT
123I-IPT
123I-PE2I
99m Tc-TRODAT-1
123I-IBVM
123I-Iomazenil
123I-NNC-13-8241
123I-R91150
123I-p-MPPI
123I-β-CIT
123I-ADAM
123I-IDEX
123I-IQNP
123I-A-85380
123I-DRC140
Récepteurs N-méthyl-D-Aspartate (glutamate) 123I-MK-00801
Récepteurs opioïdes
125I-7alpha-O-IA-DPN
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Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11

A. Catafau
du foyer épileptique chez des patients
présentant des crises partielles complexes
et réfractaires au traitement
médical. Une simple aire d'hyperactivité
dans une région cérébrale observée
sur les images de perfusion
ictale témoigne d'un foyer épileptique
avec de fortes sensibilité et spécificité
(> 95 %) [7]. A l'opposé, les
images de SPECT interictal peuvent
montrer une hypoactivité du foyer
épileptique ou s'avérer incapables
d'identifier quelques anomalies de
perfusion que ce soit [7]. Le potentiel
de la SPECT cérébrale dans l'influence
des décisions thérapeutiques
apparaît clairement lors de la planification
de la thérapie fibrinolytique
dans l'infarctus [8]. La SPECT permet
de détecter l'ischémie cérébrale dès
le commencement de l'infarctus. La
thérapeutique fibrinolytique doit être
mise en place dès l'apparition des
symptômes cliniques alors qu'il
n'existe aucune technique structurale
permettant de démontrer l'extension
et la sévérité de l'ischémie. Dans cette
situation, les modèles de SPECT cérébral
de perfusion semblent prédire
l'infarctus [9] et par conséquent aider
dans la sélection des patients candidats
à une thérapeutique fibrinolytique.
L'étude de la réserve cérébro-vasculaire
au moyen de la SPECT cérébrale
avec de l'acétazolamide, a des implications
thérapeutiques et pronostiques
: elle est utile dans l'identification
des patients présentant une
hémo-dynamique cérébrale compromise
et qui pourrait bénéficier d'une
endartériectomie. Chez les patients
dont la réserve cérébro-vasculaire est
compromise, il a été décrit un risque
plus élevé d'infarctus [10].
Des études évolutives avec la SPECT
peuvent montrer des variations au
cours du temps de la perfusion régionale
cérébrale, lesquelles peuvent
être utiles au suivi. La SPECT est la
technique de choix pour monitorer
le développement d'anomalies fonctionnelles
dans des aires cérébrales
anatomiquement préservées. Elle est
aussi utile dans le monitorage des
changements induits par des interventions
médicales, chirurgicales ou
neuroradiologiques. La valeur pronostique
de la SPECT cérébrale a été
décrite dans la maladie cérébro-vasculaire
et le traumatisme crânien entre
autres. Le suivi longitudinal au
moyen de la SPECT peut avoir une
valeur ajoutée dans le diagnostic différentiel
des démences, en particulier
lorsque la SPECT de perfusion initiale
est normale ou ne donne pas d'information
utile [3].
Utilité dans la recher
echerche clinique
La SPECT de perfusion cérébrale contribue
à la connaissance de la base
physiopathologique des maladies
neurologiques et psychiatriques. Le
potentiel de la SPECT dans la détection
des variations du flux cérébral
régional ("rCBF") dans différentes situations,
a facilité la recherche de l'activité
sensorielle, motrice et cognitive
(étude de neuro-activation) et des effets
centraux des drogues et des
médicaments actifs sur le système
nerveux central, aussi bien sur un
cerveau normal que pathologique.
NEURO-IMAGERIE BIOCHIMIQUE
ðLa SPECT et la TEP permettent d'obtenir
des informations chez des patients
in vivo ainsi que des informations
sur les éléments neuro-chimiques
intervenant dans la neurotransmission
cérébrale [11]. Bien que l'on
dispose avec la TEP d'un plus grand
nombre de radioligands et d'une information
plus exacte, son degré de
complexité et son coût élevé en matière
de neurotransmission sont des
facteurs qui favorisent le développement
rapide et la diffusion plus
grande de la SPECT en cette forme
d'exploration. La SPECT de transporteurs
de dopamine est actuellement
une indication bien établie pour
l'identification de la dégénérescence
nigrostriatale chez des patients présentant
un diagnostic incertain de
syndrôme parkinsonien [12]. D'autres
indications cliniques de la SPECT du
système dopaminergique et benzodiazépinique
sont en cours d'étude.
D'autre part, l'utilité de la SPECT de
neuro-transmission dans la recherche
d'anomalies des systèmes neurotransmetteurs,
pouvant éclairer la connaissance
étiologique et physiopathologique
des maladies neurologiques et
psychiatriques est bien démontrée. Le
développement de médicaments psychotropes
est lié à l'identification de
ces anomalies et à la synthèse de molécules
(pharmaceutiques) qui puisse
leur faire obstacle. L'utilité de la SPECT
de neurotransmission dans la recherche
et la mise au point de psychotropes
constituent un domaine nouveau,
en développement rapide et avec un
avenir prometteur [13].
Les traceurs
ð Comme cela a déjà été dit, les
radiotraceurs utilisés pour la SPECT
de neurotransmission sont appelés
radioligands. Les caractéristiques souhaitables
d'un radioligand pour la
SPECT [14] sont les suivantes :
1. Traverser la barrière hémato-encéphalique
intacte.
2. Présenter une faible absorption tissulaire
non spécifique.
3. Avoir une affinité élevée pour le
récepteur ou le transporteur.
4. Avoir une lente dissociation de ce
même récepteur ou transporteur
(temps suffisant pour l'acquisition
des images).
Les radioligands synthétisés pour la
SPECT sont énumérés dans le tableau
II. La plupart font partie du système
dopaminergique. Ce système a été le
plus amplement étudié dans le but
de pouvoir développer des radioligands
commercialement disponibles
en Europe. Ceci a été la conséquence
de l'implication de ce système neurotransmetteur
dans la physiopathologie
d'importantes maladies neurologiques,
comme la maladie de Parkinson,
en psychiatrie, comme la schizophrénie.
En ce qui concerne ce
système, plusieurs radioligands sont
disponibles pour les récepteurs D2,
le plus utilisé étant le 123I IBZM [15]
alors que, pour la protéine transporteuse
de la dopamine, il s'agit de la
123I FP-CIT, commercialisée en Europe
[16]. Un radioligand a même été
synthétisé pour le transporteur vésiculaire
des monoamines (type 2) [17],
mais l'expérience avec ce produit est
des plus limitées. La figure 3 montre
des exemples de SPECT et de TEP
concernant plusieurs systèmes de
neurotransmission.
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11 601

Exploration du système nerveux central en médecine nucléaire
NEUROTRANSMISSION IMAGING
DA D 2 R
DA T
5HT 2A R
5HT T
PET
11
C-Raclopride
11 11
C-WIN
C-MDL
11
C-McNeal
GABA A
R
SPECT
123
I-IBZMIBZM 123
I-FP-CIT
123
I-NNC
- Figure 3 –
Images de TEP et de SPECT du système du récepteur dopaminergique D2 et du transporteur de dopamine (à gauche), de TEP
de récepteur sérotoninergique 5HT 2A et du transporteur de sérotonine (en haut et à droite) et de la SPECT des récepteurs
benzodiazépiniques (en bas et à droite), par courtoisie, pour cette dernière, du département de médecine nucléaire de
l’Université de Kuopio (Finlande). Les images de TEP ont été cédées par le département de médecine nucléaire D «Johns
Hopkins Medical Institutions», Baltimore, MD (USA).
Il existe de même une expérience
clinique avec la SPECT de récepteurs
benzodiazépiniques [18] et de récepteurs
sérotoninergiques [19]. D'autres
radioligands en cours d'étude concernent
les transporteurs de la sérotonine
[20] et, dans une moindre mesure,
les récepteurs cholinergiques muscariniques
[21] et du glutamate [22].
En phase d'expérimentation animale,
mais aussi avec un avenir prometteur,
il existe des radioligands des systèmes
cholinergiques nicotiniques [23]
opioïdes [24] et des récepteurs sérotoninergiques
5HT 1A
[25](Tableau II).
Tous les ligands destinés à la SPECT,
à l'exception du 99mTc-trodate [26],
sont marqués avec de l'iode 123. A la
durée de vie moyennement courte de
cet isotope (13 h) s'ajoute la nécessité
de l'importer à partir d'autres pays
d'Europe étant donné l'absence de
cyclotron producteur de cet isotope
en Espagne. Ceci renchérit l'exploration
et limite la disponibilité de ces
radioligands.
Les indications
ðGrâce à la SPECT de neurotransmission,
il est possible d'étudier l'activité
synaptique au travers d'images
et de données quantitatives concernant
les récepteurs (R), les protéines
transporteuses (T) et les enzymes. La
SPECT de neurotransmission apporte
des informations sur la densité, la distribution
et le degré d'occupation des
récepteurs et des transmetteurs, en incluant
la possibilité d'extrapoler la
quantité de neurotranmetteurs endogènes
libérés après un stimulus, considérant
la différence d'occupation
Remerciements
des récepteurs avant et après cette
stimulation [27]. Etant donné que les
récepteurs et les transmetteurs se
trouvent localisés dans les membranes
synaptiques des neurones, on
peut aussi utiliser cette technique
comme mesure de l'intégrité ou de
l'atteinte neuronale. Tel est le cas de
l'utilisation de la SPECT de transporteurs
de dopamine pour objectiver
la dégénérescence des neurones nigrostriataux
dans les syndrômes parkinsoniens
[28] ou de la SPECT du
récepteur GABA (ou benzodiazépinique
qui, considérant sa présence dans
la plupart des neurones, a été utilisée
pour l'identification de la perte neuronale
dans la maladie d'Alzheimer
[29], de même que pour différencier
une aire nécrotique (mort neuronale)
du nerf de pénombre (viabilité neuronale)
dans l'accident cérébro-vasculaire
ischémique [30].
L'auteur remercie Maria Peningo pour sa collaboration à l'édition du manuscrit, de même que les départements de
médecine nucléaire de l'Université de Kuopio (Finlande) et de la "Johns Hopkins Medical Institutions" (Baltimore,
MD, USA) pour l'utilisation des images des figur
igures 1 et 3.
602
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11

A. Catafau
Central Nervous System Assessment in Nuclear Medicine.
Clinical Aspects : tracers and Indications
Nuclear neuroimaging techniques allow the study of functional and neurochemical aspects
of the human brain in vivo. SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) as
well as PET (Positron Emission Tomography) are non-invasive techniques which present two
modalities: functional and biochemical. The functional one provides information about neuronal
activity measured through metabolism (PET) or regional brain perfusion (SPECT, RMN-f).
Biochemical neuroimaging provides information on the chemical substrates involved in
neurotransmission (receptors, transporters and enzymes) and allows the study of the synaptic
activity through imaging of the different brain regions. This information about neurochemical
aspects of neurotransmission is an exclusive field of nuclear neuroimaging techniques SPECT
and PET. In this paper we discuss the tracers used for each modality of brain SPECT as well as
their main clinical uses.
SPECT - PET - Cerebral perfusion - Neuronal metabolism - Neurotransmision
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Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11