INSTITUT DE MYOLOGIE RAPPORT D'ACTIVITÉ 2004

INSTITUT DE MYOLOGIE
RAPPORT D’ACTIVITÉ 2004
PARTENAIRES :
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
Institut national de la santé et
de la recherche médicale (Inserm)
Commissariat à l’énergie atomique (CEA)
Université Paris-VI
1

L’Institut depuis sa création : frise historique
I. Présentation de l’Institut de myologie
1) L’Institut de myologie, un centre d’expertise dédié au muscle 4
2) Les chiffres 2004 7
3) L’organigramme 8
II. Les faits scientifiques marquants 9
III.
IV.
Activités cliniques et de recherche
1) Activités cliniques 23
2) Activités de recherche : 43
- Unité Inserm 582
- Laboratoire de résonance magnétique nucléaire
- Laboratoire de physiologie neuromusculaire
- Unité de morphologie neuromusculaire
3) Développement thérapeutique : protocoles de recherche clinique 96
4) Banque de tissus pour la recherche 105
Activités d’enseignement
1) DIU de myologie 110
2) DU d’accompagnement des personnes atteintes
de maladies génétiques et de leur famille 113
3) DIU de psychopathologie et affections neurologiques 116
4) L’Ecole d’été 118
V. La coordination de l’Institut
1) La coordination 123
2) Le service informatique 127
3) L’auditorium 129
4) La bibliothèque 132
VI. Publications 135
2

I – PRÉSENTATION DE
L’INSTITUT DE MYOLOGIE
3

L’Institut de myologie, un centre d’expertise dédié au muscle
Objectif et missions de l’Institut
Depuis sa création en 1997 par l’Association française contre les myopathies (AFM), création
rendue possible grâce au succès du Téléthon, l’Institut de myologie a centré son
développement autour de son objectif qui était d’être un centre d’expertise dédié au muscle et
à la fois :
- un centre de référence pour le diagnostic, la prise en charge et le suivi des malades
neuromusculaires ;
- une plate-forme de recherche clinique et fondamentale ;
- un centre de formation et de diffusion de la myologie.
Il s’est fixé les missions suivantes :
- favoriser l’existence et la reconnaissance de la myologie ;
- rassembler dans un même lieu recherche fondamentale et clinique, soins et
enseignement ;
- regrouper des moyens d’investigation performants pour le diagnostic et les soins ;
- être un centre d’expertise et de référence sur le muscle et sa pathologie ;
- mettre en place des programmes de recherche clinique coordonnés ;
- participer au développement de nouvelles thérapeutiques ;
- apporter aux familles un accueil, une écoute et une expertise médicale adaptés ;
- former et informer pour faire mieux connaître et reconnaître ces maladies.
Organisation de l’Institut
L’Institut est une plate-forme technique qui fédère, autour d’une équipe de coordination
placée sous la responsabilité de l’AFM, différents pôles de soins et de recherche ainsi que des
activités d’enseignement.
4

L’Institut comprend cinq pôles de soins et de recherche qui ont poursuivi, en 2004, leur
coopération (à noter de nombreuses publications associant des auteurs de pôles distincts) :
- l’unité clinique de pathologie neuromusculaire ;
- le laboratoire de physiologie neuromusculaire ;
- le laboratoire de résonance magnétique nucléaire (RMN) ;
- l’unité Inserm U 582 « Physiopathologie et thérapie du muscle strié » ;
- le laboratoire d’histopathologie.
À noter, fin 2004, l’arrivée d’un sixième pôle au sein du périmètre de l’Institut : la Banque de
tissus pour la recherche (BTR).
Synthèse de l’activité 2004 et perspectives pour 2005
L’année 2004 a vu chaque pôle de l’Institut de myologie poursuivre et développer sa propre
activité avec notamment :
1) une forte croissance de l’activité clinique qui a largement contribué, fin 2004, à la
reconnaissance de l’Institut de myologie au sein de l’un des trois premiers centres de
référence pour les maladies neuromusculaires. Cette labellisation va permettre, entre
autres, de faciliter le déroulement des essais cliniques sur le site (16 en cours en 2004),
axe majeur de son développement pour les prochaines années.
2) une activité de recherche qui, une nouvelle fois, a été à l’origine de travaux scientifiques
de premiers plans avec plus de 256 publications et communications scientifiques (revues
et congrès).
3) une activité d’enseignement qui s’est enrichie avec la création d’un nouveau cursus : le
Diplôme inter-universitaire de « psychopathologie et affections neurologiques ».
L’année 2005 promet également d’être riche en événements avec notamment :
• l’arrivée de David Sassoon et de son équipe sur le site, pour prendre la responsabilité
d’une nouvelle unité Inserm de référence sur le muscle, aux côtés de Gillian Butler-
Brown, Vincent Mouly et de leurs équipes. Ses recherches en myologie fondamentale à
5

visée thérapeutique représentent un atout de poids pour les mises au point de
thérapeutiques innovantes pour les maladies neuromusculaires ;
• la création de l’Institut, aujourd’hui service de l’AFM sans personnalité morale propre,
deviendra, courant 2005, une association qui aura pour missions de faciliter le
déroulement des activités du site et de préparer, à moyen terme, la création d’une
Fondation de myologie. Outre l’objectif d’une simplification du fonctionnement avec
les différentes équipes et leur tutelle respective, cette association devra permettre
d’assurer davantage de visibilité aux travaux de l’Institut, sur le site de la Pitié-
Salpêtrière et bien sûr au-delà, et de fédérer encore davantage les différentes équipes
pour accélérer le développement des essais cliniques.
Les objectifs de l’Institut de myologie, pour l’année 2005 et au-delà, restent
identiques à ceux présentés par l’AFM dès le 1 er Téléthon : développer une
expertise sur le muscle afin d’en faire bénéficier les malades dans la prise en
charge de leur pathologie et favoriser la synergie nécessaire entre recherche
fondamentale et recherche clinique pour identifier et promouvoir de nouvelles
pistes thérapeutiques.
6

‣ 2 704 consultations neuromusculaires (2 400 en 2003, + 13 % de
croissance)
‣ 400 consultations de génétique spécifiques aux pathologies
neuromusculaires sur 3 052 au total (soit environ 15 % des
consultations de génétique)
‣ 1 368 hospitalisations de jour (1 218 en 2003, +12 % de
croissance)
‣ 367 nouvelles biopsies musculaires étudiées
‣ 51 analyses complémentaires de biopsies de la collection
‣ 258 publications scientifiques internationales
269 personnes impliquées dans l’Institut en 2004 :
‣ 49
‣ 42
‣ 37
‣ 42
‣ 58
‣ 35
jeunes médecins/biologistes en formation de myologie
(DIU + Summer School)
chercheurs statutaires, enseignants chercheurs
doctorants, post-docs, DEA
ingénieurs, techniciens et administratifs
vacataires médicaux et paramédicaux pour les consultations
pluridisciplinaires
personnels AFM (Institut de myologie)
‣ 6 personnels AFM (affaires médicales)
7

ORGANIGRAMME DE L'INSTITUT DE MYOLOGIE
Conseil d'administration de l'AFM
Direction générale de l'AFM
Secrétaire général (1)
Suzanne CHARVET-PROTAT
puis Christophe DUVAUX
Directeur médical et scientifique
Michel FARDEAU
Coordination AFM
Consultations pluridisciplinaires
en partenariat avec l'AP-HP
Unité Inserm 582
en partenariat avec l'Inserm
Physiologie neuromusculaire
Spectroscopie RMN
en partenariat avec le CEA
Unité de morphologie
neuromusculaire
Enseignement
en partenariat avec les universités
Paris VI et Aix-Marseille I
Cellule de développement des essais
cliniques et thérapeutiques
(1) Depuis mars 2005, Stéphane Roques
8

II – LES FAITS SCIENTIFIQUES
MARQUANTS
‣ Première démonstration de mutations du gène MUSK 10
‣ Implication du Collagène VI dans le syndrome d’Ullrich 19
‣ Organisation de l’ADN mitochondrial humain 22
‣ Avancées dans le traitement de l’atteinte cardiaque des myopathies 23
‣ Reconstruction modélisée des muscles du rachis cervical 27
9

Première démonstration de mutations du gène MuSK
L’équipe 4 de l’unité Inserm 582 nommée « Développement, plasticité et affections
génétiques de la synapse neuromusculaire » et dont le responsable est Daniel Hantaï a mis en
évidence la mutation de MuSK, un récepteur musculaire, postsynaptique, de type tyrosinekinase.
Son activation par l’agrine neurale libérée par le motoneurone détermine l’agrégation
des récepteurs de l’acétylcholine sous la terminaison nerveuse et leur stabilisation par la
rapsyne. Les analyses de la jonction neuromusculaire sur les biopsies des patients ont permis
d’orienter la recherche vers des gènes non encore identifiés. Les modifications d’expression
de MuSK chez une patiente souffrant de SMC nous ont permis d’identifier pour la première
fois deux mutations dans le gène MuSK. L’analyse génétique a permis d’identifier deux
mutations hétéroalléliques, une mutation entraînant un décalage du cadre de lecture
(c.220insC) et une mutation faux-sens (V790M). Des expériences in vivo et in vitro ont été
réalisées en utilisant des mutants de MuSK reproduisant les mutations humaines. La mutation
décalant le cadre de lecture conduit à l’absence de l’expression de MuSK. La mutation fauxsens
n’affecte pas l’activité catalytique kinase de MuSK, mais diminue son expression et sa
stabilité conduisant à une diminution de l’agrégation du RACh sous la dépendance de
l’agrine. Ces résultats indiquent que la mutation faux-sens, en présence de la mutation nulle
sur l’autre allèle, est responsable des modifications synaptiques très importantes observées
chez le patient (Chevessier 2004) 75 .
Cette mutation semble induire la libération d’un facteur musculaire capable de modifier
l’innervation motrice, ce facteur est à caractériser. Une souris portant cette mutation humaine
est en cours de réalisation à l’EMBL (Veit Witzemann, Heidelberg) à visée cognitive et
éventuellement thérapeutique.
10

contrôle
patient
NF +
RACh
Préparation in toto d’une biopsie musculaire d’un patient souffrant de SMC dû à une
mutation du gène codant MuSK. Le récepteur de l’acétylcholine (RACh) a été marqué
par l’α-Bungarotoxine (en rouge) et les terminaisons axonales par un anticorps antineurofilament
(en vert). La terminaison axonale bourgeonne d’une petite cupule
synaptique à une autre chez le patient alors qu’elle finit classiquement en forme de
fourche et innerve une structure synaptique bien circonscrite chez le témoin.
Barre = 20 µm.
11

Implication du collagène VI dans le syndrome d’Ullrich
L’équipe de Pascale Guicheney, au sein de l’unité Inserm 582, s’intéresse à la
caractérisation physiopathologique et à l’identification des défauts moléculaires responsables
de dystrophies musculaires congénitales (DMC), un groupe cliniquement et génétiquement
très hétérogène, qui sont parmi les causes les plus fréquentes d’hypotonie néonatale. En
particulier, il est maintenant établi que le syndrome d’Ullrich (UCMD) – caractérisé par des
rétractions sévères et très précoces contrastant avec une hyperlaxité distale particulièrement
marquée chez les jeunes enfants – est dû à des anomalies du collagène VI (COL6), une
protéine de la matrice extracellulaire. Trois gènes différents (COL6A1, COL6A2, COL6A3)
codent les trois chaînes composant le COL6. Ces chaînes s’assemblent dans la cellule pour
former des multimères, qui sont sécrétés pour former un réseau dans la matrice extracellulaire.
Depuis l’identification des premières mutations homozygotes dans le gène COL6A3 (Demir et
al.. 2002) chez des patients UCMD, l’équipe de P. Guicheney a entrepris d’évaluer
l’implication du COL6 dans ce syndrome, afin d’estimer si un déficit primaire en COL6
nécessitant la recherche de mutations est en cause. Des approches complémentaires ont été
utilisées, comme l’analyse de liaison dans des familles informatives (Demir, 2004) 85 et l’étude
du taux d’expression de COL6 par immunomarquage. Ces études, initialement menées sur des
biopsies musculaires, sont maintenant principalement réalisées sur fibroblastes de peau en
culture, qui s’avèrent refléter de façon satisfaisante la situation dans le muscle squelettique.
Ces travaux ont d’ores et déjà permis de définir différents sous-groupes de patients, présentant
des profils d’expression distincts du COL6 dans le muscle et les fibroblastes :
i) une déficience complète du COL6 sécrété accompagnée d’une rétention intracellulaire ;
ii) une forte diminution du taux de COL6 sécrété ;
iii) ou une expression quasi normale du COL6 (figure ci-dessous).
Par ailleurs, dans des cas avérés de déficit en COL6, afin d’orienter la recherche du
gène affecté, nous avons élaboré et mis au point une approche permettant de quantifier
l’expression des ARNm des trois chaînes du COL6. Des résultats préliminaires ont permis de
valider la méthodologie et d’identifier des mutations dans le gène COL6A2 chez des patients
présentant une absence complète de sécrétion du COL6 (Allamand, 2004) 3 .
12

Etude de l’expression du COL6 dans des fibroblastes de peau et des biopsies
musculaires par immunomarquage avec des anticorps dirigés contre le COL6
(en rouge) et le perlecan, une protéine de la lame basale (en vert).
Enfin, des mutations autosomiques dominantes ont récemment été identifiées dans un
nombre important de cas présentant un syndrome d’Ullrich, jusqu’à présent considéré comme
une pathologie autosomique récessive. De façon intéressante, ces mutations apparaissent
souvent de novo chez les patients et touchent des résidus glycines répétés dans la séquence
triple hélice permettant l’assemblage des multimères (Giusti et al.., soumis).
Des mutations autosomiques dominantes dans les gènes du COL6 sont donc
impliquées dans deux pathologies : le syndrome d’Ullrich et la dystrophie musculaire de
Bethlem, ce qui démontre l’importance de bien caractériser les défauts moléculaires en cause.
Références :
Allamand V., Gartioux C., Maugenre S., Quijano-Roy S., Sabatelli P., Estournet B., Viollet
L., Makri S., Romero N.B., Guicheney P. (2004) Chain-specific mRNA reduction in Ullrich
Congenital Muscular Dystrophy with collagen VI deficiency. Paper presented at 9 th
International Congress of the World Muscle Society. Gôteborg, Suède.
Le manuscrit est actuellement en cours de préparation.
Demir E., Sabatelli P., Allamand V., Ferreiro A., Moghadaszadeh B., Makrelouf M.,
Topaloglu H., Echenne B., Merlini L., Guicheney P. (2002) Mutations in COL6A3 cause
severe and mild phenotypes of Ullrich congenital muscular dystrophy. Am J Hum Genet
70:1446-1458.
Demir E., Ferreiro A., Sabatelli P., Allamand V., Makri S., Echenne B., Maraldi N.M.,
Merlini L., Topaloglu H., Guicheney P. (2004) Collagen VI status and clinical severity in
Ullrich congenital muscular dystrophy: Phenotype analysis of 11 families linked to the COL6
loci. Neuropediatrics 35:103-112.
13

Giusti B., Lucarini L., Pietroni V., Lucioli S., Bandinelli B., Petrini S., Gartioux C., Talim B.,
Roelens F., Merlini L., Topaloglu H., Bertini E., Guicheney P., Pepe G. (soumis) Dominant
and Recessive COL6A1 Mutations in Ullrich Scleroatonic Muscular Dystrophy.
14

Organisation de l’ADN mitochondrial humain
L’équipe 5 de l’unité Inserm 582 nommée « Physiopathologie cellulaire et moléculaire
des maladies mitochondriales » et dont la responsable est Anne Lombès a poursuivi ses études
sur l’organisation de l’ADN mitochondrial (ADNmt) humain. Elle a montré que l’ADNmt est
organisé en plusieurs centaines (~ 500 – 800) de nucléoïdes, complexes nucléoprotéiques dont
la nature et la structure restent peu connues.
Ils ont également montré que les nucléoïdes humains contiennent de deux à huit
molécules d’ADNmt chacun et qu’ils sont enrichis en protéine « mitochondrial transcription
factor A » qui pourrait jouer un rôle structural analogue à celui des histones.
Leurs expériences de fusion cellulaire ont révélé que les nucléoïdes ont une mobilité
réduite à l’intérieur des mitochondries (voir figure ci-dessous). Etant donné que les mutations
de l’ADN mitochondrial n’induisent un déficit (et des symptômes chez le patient) que lorsque
leur proportion est importante (au-dessus de 60/80 %), une mobilité restreinte pourrait
conduire à la ségrégation et l’enrichissement de molécules d’ADN mitochondrial mutées dans
des cellules en croissance.
15

La mobilité de l’ADNmt à l’intérieur du compartiment mitochondrial est limitée.
A : Des cellules (délimitées par une ligne
pointillée) dont les mitochondries sont
marquées avec une protéine
fluorescente (GFP) sont coensemencées
avec des cellules
contenant de l’ADN (nucléaire et/ou
mitochondrial) marqué.
B : La fusion de ces cellules a conduit à la
formation de polykaryons (dont celui
délimité par la ligne pointillée). La
protéine fluorescente (GFP) marque tout le
compartiment mitochondrial, mais la
distribution de l’ADN mitochondrial est
restreinte à une sous-région de la cellule.
Ceci indique que la mobilité de ce dernier
est réduite par rapport à la mobilité de la
GFP. Extrait de Legros et al. (2004) 157 .
16

Avancées dans le traitement de l’atteinte cardiaque des myopathies
DR YVES FROMES
Les dystrophies musculaires sont responsables d’altérations majeures aussi bien au
niveau des muscles squelettiques qu’au niveau du muscle cardiaque. Des modifications
cardiaques peuvent être observées sur le plan électrocardiographique (anomalies de
l’excitabilité ou de la conduction), comme sur le plan hémodynamique (insuffisance
cardiaque). L’incidence d’une atteinte du muscle cardiaque est très élevée, ainsi le dépistage
d’une atteinte cardiaque au cours d’une myopathie devrait donc faire systématiquement partie
du bilan de la maladie. Un traitement symptomatique de la maladie cardiaque devrait ainsi
pouvoir être mis en place le plus précocement possible. Malheureusement, à ce jour aucun
traitement réellement curatif n’est encore disponible.
Nos efforts de recherche afin de définir une stratégie thérapeutique efficace ont d’abord
porté sur la physiopathologie de l’atteinte cardiaque. Le hamster myopathe CHF147, déficient
en delta-sarcoglycane, représente un modèle animal précieux, car développant une
cardiomyopathie progressant rapidement vers l’insuffisance cardiaque. Au terme d’un certain
degré d’extension de toute atteinte du muscle cardiaque s’installe un syndrome clinique, décrit
sous le terme d’insuffisance cardiaque et évoluant de façon autonome et inéluctable vers son
aggravation et la défaillance cardiaque terminale. Le syndrome d’insuffisance cardiaque peut
se définir du point de vue hémodynamique comme l’incompétence du cœur à assurer un débit
de perfusion couvrant les besoins de l’organisme. À ce stade d’avancement de la maladie, on
peut considérer que s’installe une deuxième pathologie indépendante de l’origine génétique
initiale.
L’atteinte cardiaque présente certaines spécificités sur le plan cellulaire, en particulier
l’absence de cellules satellites est à mettre en parallèle avec la faible capacité régénératrice du
myocarde. Ainsi, la mort des cellules musculaires cardiaques aboutit à une cicatrice fibreuse
non contractile, amputant d’autant la capacité contractile du myocarde. Un essai thérapeutique
de transfert de myoblastes dans le cœur de hamsters CHF147, arrivés à un stade de
cardiopathie dilatée sans décompensation de leur insuffisance cardiaque, a été réalisé en
collaboration avec J. Pouly et J.T. Vilquin 197 . Le bénéfice thérapeutique a été limité par la
survie restreinte des cellules musculaires et surtout par le défaut d’intégration de ces cellules
dans le tissu myocardique. D’autres voies thérapeutiques ont été évaluées en parallèle.
17

L’introduction du gène normal à un stade précoce de la maladie reste une voie de
recherche importante afin de prévenir l’apparition des lésions musculaires cardiaques. À un
stade plus avancé, le seul traitement de la cause génétique originelle ne sera plus suffisant, et
il faudra également prendre en charge l’insuffisance cardiaque. Un essai thérapeutique sur des
hamsters CHF147 insuffisants cardiaques a été tenté afin d’induire une compensation
hypertrophique visant à retarder la perte de cardiocytes et donc l’amincissement des parois
des cavités ventriculaires et ainsi de retarder l’évolution vers une cardiopathie dilatée. Nous
avons eu recours à l’administration systémique de faibles doses du facteur de croissance IGF-
1 257 . Ce traitement à visée musculaire cardiaque a permis de préserver en partie le myocarde
en l’absence de correction du défaut génétique initial, avec en particulier un degré de fibrose
moins élevé (figure 1).
A B C
Fig. 1 : Par rapport aux hamsters syriens sains (A), les hamsters CHF147 (B) présentent un
amincissement des parois cardiaques avec fibrose marquée. Le traitement par injection d’IGF-1 (C)
permet de limiter l’apparition des lésions morphologiques.
De plus, nous avons pu mettre en évidence la conservation d’une large partie des
capacités contractiles d’un muscle cardiaque. L’administration systémique d’un facteur de
croissance par voie systémique peut provoquer des effets secondaires extra-cardiaques. Cela
nous a amené à envisager un essai thérapeutique basé sur le transfert de gène intracardiaque
d’IGF-1. Nos résultats ont pu montrer qu’il est possible d’obtenir des effets bénéfiques
comparables par cette approche (figure 2).
ESPVR
A
ESPVR
B
ESPVR
C
EDPVR
EDPVR
EDPVR
Fig. 2 : Le transfert du gène IGF-1 dans le muscle cardiaque permet d’induire des modifications
fonctionnelles. Par rapport aux hamsters syriens sains (A), les hamsters CHF147 (B) présentent une
hypocontractilité importante. Le traitement par injection d’un plasmide codant pour l’IGF-1(C) permet de
préserver partiellement la capacité contractile.
18

Cela montre la faisabilité d’une approche thérapeutique par transfert de gène dans le
cadre des cardiomyopathies et ouvre donc la possibilité de restreindre spécifiquement les
effets d’IGF-1 au niveau du muscle cardiaque.
Références :
Pouly J, Hagege AA, Vilquin JT, Bissery A, Rouche A, Bruneval P, et al.. Does the functional efficacy of
skeletal myoblast transplantation extend to nonischemic cardiomyopathy? Circulation 2004 ;110(12):1626-1631.
Sérose A, Prudhon B, Salmon A, Doyennette MA, Fiszman MY, Fromes Y. Administration of insulin-like
growth factor-1 (IGF-1) improves both structure and function of delta-sarcoglycan deficient cardiac muscle in
the hamster. Basic Res Cardiol 2005 ;100(2):161-170.
19

Reconstruction modélisée des muscles du rachis cervical
Nous poursuivons notre collaboration avec le laboratoire de biomécanique de l’Ecole
nationale supérieure des arts et métiers, UMR CNRS 8005 (Pr Lavaste et Skalli) dans le cadre
d’un projet intitulé « Conception et validation d’un modèle musculaire biomécanique du
rachis cervical : aide à l’analyse des dysfonctionnements du rachis cervical ». Ce projet est
financé par l’AFM sous la responsabilité des professeurs Saillant et Portero. Ce programme
de recherche doit apporter des données quantitatives pour l’évaluation des différentes
thérapies dans les dysfonctionnements cervicaux, mais aussi pour évaluer l’évolution des
pathologies neuromusculaires afin de mieux les comprendre.
L’objectif principal consiste à construire un modèle des muscles du rachis cervical
permettant d’étudier les interactions mécanique musculaire/mécanique vertébrale. Cet outil
entièrement paramétrable permettra :
- de définir les profils musculaires normaux avec les niveaux d’effort intervertébraux qui
y sont associés, et donc d’étudier comment une pathologie ou une spécificité
musculaire influe sur les efforts dans le rachis cervical. Ce modèle permettra encore
d’étudier les relations entre un défaut de posture, la régulation musculaire nécessaire
afin de maintenir les organes sensoriels de la tête en position optimale et les surcharges
engendrées dans les liaisons intervertébrales.
- d’évaluer l’influence du système musculaire dans la protection du rachis cervical, que
ce soit pour des raisons traumatiques ou dégénératives.
- d’adapter les outils existants (pour le niveau dorso-lombaire) au niveau cervical, afin de
proposer une étude personnalisée mécaniquement et géométriquement à un sujet donné.
Ces outils permettent d’obtenir la géométrie musculaire personnalisée en trois dimensions,
de calculer les aires physiologiques maximales associées à chaque muscle modélisé, de
déterminer à partir de mesures d’effort isométrique les contraintes maximales admissibles
dans chaque muscle, de reconstruire les géométries osseuses tridimensionnelles avec une
précision de l’ordre du scanner tout en exposant les sujets à une très faible irradiation
(procédé de stéréoradiographie).
20

Reconstruction musculaire 3D personnalisée des muscles du rachis cervical : à gauche, vue
antérieure, à droite, vue latérale.
L’originalité de ce projet réside dans la complémentarité des approches réalisées et des
domaines d’expertise spécifiques à l’Institut de myologie (physiologie musculaire, expertise
de la fonction cervicale) et au laboratoire de biomécanique de l’Ensam (biomécanique ostéoarticulaire,
musculaire, modélisation éléments finis). Cette approche fondamentale
transversale débouchera sur des applications potentielles dans différents domaines,
notamment en médecine (maladies neuromusculaires, orthopédie, traumatologie,
rhumatologie et expertise médico-légale) et en ergonomie et confort (automobile et
aéronautique).
21

III – ACTIVITÉS CLINIQUES
ET DE RECHERCHE
22

1) Activités cliniques
I. Description de la prise en charge des affections musculaires
II. Description de la prise en charge des neuropathies
III. Implication de la structure clinique de l’Institut de myologie dans
la prise en charge des patients atteints de myopathies inflammatoires
IV. Autres aspects de la prise en charge pour les deux équipes de l’Institut
de myologie (pathologies musculaires et neuropathies héréditaires)
V. Unité fonctionnelle de génétique clinique
VI. Groupes de travail « psychologie » liés à l’activité clinique
23

UNITÉ CLINIQUE DE PATHOLOGIE NEUROMUSCULAIRE
Adultes
Prise en charge
psychologique et sociale
Équipe soignante
Génétique
Pr. B. Eymard, Responsable
Dr. G. Bassez, Neurologue AP-HP
Dr. F. Cottrel, Orthopédiste AP-HP
Pr. M. Fardeau, DMS de l'IdM
Dr. A. Ferreiro, Neurologue INSERM
Dr. P. Laforêt, Neurologue AP-HP
Enfants
Dr. N.B. Romero, Pédiatre AP-HP
Dr. C. Thémar-Noel, Pédiatre AP-HP
Pr. A. Barois, Pédiatre AP-HP
Dr. J.P. Chaumien, Chir. Orthopédiste AP-HP
Dr. J.A. Urtizberea, MPR, AFM
Cardiologie
Pr. D. Duboc, Responsable
Dr. H.M. Bécane, Cardiologue AFM
Dr. Z. Ounnoughene, Cardiologue AP-HP
N. Angeard, Neuropsychologue, AFM
M. Gargiulo, Psychologue clinicienne AP-HP, Inserm, AFM
C. Peylet, Assistante sociale, AP-HP
Atteinte nerveuses
périphériques et
Charcot-MarieTooth
Dr. O. Dubourg, AHU AP-HP, AFM
Dr. C. Gilardeau, Rééducateur AFM
Essais Thérapeutiques
B. Chaaban, A.R.C., AFM
V. Doppler, A.R.C., AFM
E. H. Hammouda, Neurologue, AFM
Y. Hu, Fellow, AFM
C. Payan, Méthodologiste, AFM
* En remplacement de Véronique ORTEGA, en arrêt maladie
24
M.H. Lorreyte, Cadre supérieur
V. Audren, Infirmière
C. Chemouny, Infirmière
B. Degunst, Infirmière
L. Frichot, Kinésithérapeute
L. Imbert, Aide-soignant
F. Leglantier, Cadre Infirmier
M. Chaumereil, Infirmière
R. Valli, Aide-soignant
L. Zouari, Agent hospitalier
Explorations
Fonctionnelles
Pr. M. Zelter, Chef du service
M. Ait-Ahmed, AFM
Secrétariat
C. Pirlot, Secrétaire médicale
A.M. Maronne, Secrétaire médicale
A.F. Cambron, Secrétaire du Pr. Fardeau, AFM *
C. Lacour, Secrétaire médicale, AFM
Dr. Berkani, Chargé des explo. fonctionnelles
Équipe Médicale :
Pr.A. Brice, Responsable, AP-HP
M.L. Babonneau, Psychologue, AP-HP
Dr. P. Charron, Cardiologue AP-HP
Dr. A. Dürr, Neurogénéticienne AP-HP
Dr. J. Feingold, Généticien, Inserm
M. Gargiulo, Psychologue, AFM
Dr. D. Héron, Généticienne, AP-HP
Dr. P. Jedynak, Généticien
Dr. P. Charles, Neurologue
Dr. C. Lubetzki, Neurologue AP-HP
Pr. F. Soubrier, Généticien AP-HP
Équipe Soignante :
C. Degout, Cadre supérieur infirmier
A. Faudet, Infirmière
M. Gaudoux, Aide-soignant
K. Tabbakh, Aide-soignant
H. Vigier, Aide-soignant
Secrétariat :
I. Lepeintre, Secrétaire médicale, AP-HP
F. Alonson, Secrétaire médicale, AP-HP

L’unité clinique de pathologie neuromusculaire
Outre la très forte activité de l’unité en 2004 avec 2 704 consultations
neuromusculaires et 1.368 hospitalisations de jour, soit respectivement + 13 % et + 12 % par
rapport à 2003, l’année 2004 a été marquée par la préparation et l’accompagnement du dossier
« Centre de référence » avec, en fin d’année, l’obtention de la labellisation.
L’unité clinique de pathologie neuromusculaire a un recrutement exceptionnel de
patients : environ 60 % viennent de Paris et de la région parisienne, et parmi eux de nombreux
patients nous sont adressés par nos collègues des différents services de neurologie et de
médecine interne du Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière ; 30 % viennent de province ; 5 %
de l’étranger. Ces patients nous sont pour la plupart adressés par un spécialiste neurologue ou
pédiatre.
Les patients recrutés pour la prise en charge et le traitement des polyneuropathies
dysimmunitaires chroniques sont issus principalement de la région Ile-de-France (70 %), mais
également pour 30 % hors Ile-de-France des régions Centre, Pays de Loire, Normandie,
Bretagne, Champagne, Alsace-Lorraine et Picardie en raison du manque de centre de
références comparables dans ces régions. Quelques patients sont adressés pour nouvel avis de
Belgique et des pays francophones du Maghreb
I - Description de la prise en charge des affections musculaires à l’Institut
de myologie
Domaine de compétence : expertise diagnostique en myologie.
Type de pathologies : affections musculaires génétiques (dystrophies, myopathies
congénitales, myopathies métaboliques), syndromes myasthéniques acquis et congénitaux.
Le nombre de patients suivis est de 14 000, 2 500 consultants/an, 300 consultations
pluridisciplinaires (adultes : 200, enfants :100), environ 1 000 hospitalisations de jour.
25

Principales dystrophies : myopathie facio-scapulo-humérale : 430 ; dystrophie myotonique de
Steinert : 510 ; myopathie proximale avec myotonie (PROMM) : 26 ; Duchenne : 95 ;
Becker : 112 ; hétérozygote Duchenne : 21 ; calpaïnopathie : 119 ; sarcoglycanopathie : 48 ;
alpha-dystroglycanopathie : 35 ; dysferlinopathie : 98 ; Emery Dreifuss : 40 dont 21
laminopathies ; non étiquetées : 160.
Myopathies congénitales et dystrophies musculaires congénitales : 135.
Principales myopathies métaboliques : glycogénose de McArdle : 48 ; déficit en maltase
acide : 37.
Syndromes myasthéniques : myasthénie auto-immune : 467 ; syndrome de Lambert Eaton :
17 ; syndromes myasthéniques congénitaux : 39.
Déroulement de la prise en charge :
1. une consultation initiale ;
2. une hospitalisation de jour dont l’objectif est soit un bilan diagnostique, soit une prise en
charge rapide de l’affection musculaire récemment diagnostiquée, soit un suivi approfondi
d’une affection musculaire déjà bien étiquetée. Il s’agit alors d’une consultation
pluridisciplinaire au cours de laquelle le patient sera vu successivement par différents
interlocuteurs médicaux et paramédicaux ;
3. une hospitalisation plus prolongée (une semaine, voire plus) lorsque le bilan est
particulièrement complexe ou lors de l’instauration de thérapeutiques délicates.
1) Consultation initiale
Très exhaustive, s’appuyant sur l’histoire clinique, l’éventuelle notion familiale – un
examen clinique approfondi évaluant les signes caractéristiques et les éléments de gravité –
elle permet de faire une première synthèse qui fait l’objet d’un compte rendu écrit très
complet. La durée de cette consultation est longue (de 45 minutes à plus d’une heure), car les
problèmes posés par les patients de pathologie musculaire sont complexes et multiples : avis
diagnostique, révélation d’une affection héréditaire avec les difficultés liées à une telle
annonce, conseil génétique, identification de complications cardio-respiratoires, organisation
de la prise en charge thérapeutique (en particulier physiothérapie) et sociale. Cette
26

consultation est d’autant plus exigeante que de nombreux patients sont adressés par un
collègue neurologue ou pédiatre, de province ou de l’étranger, pour des problèmes complexes
qu’ils n’ont pas pu résoudre. Plusieurs documents sont rédigés par le consultant : compte
rendu d’observation détaillé, arbre généalogique, ordonnance de rééducation, demande de
prise en charge 100 %, certificats multiples (en particulier mise en invalidité), dossier pour
une future hospitalisation. Ces consultations sont souvent complétées par un testing
musculaire, une consultation cardiologique : il s’agit alors de consultations « couplées ».
2) Hospitalisation de jour
a) hors consultations pluridisciplinaires (862 patients en 2004 soit une augmentation de 13 %)
Le bilan diagnostique est fonction de l’hypothèse diagnostique initiale. Ainsi, en cas
de suspicion de myasthénie, on proposera un électromyogramme, un scanner thoracique, des
épreuves fonctionnelles respiratoires et un bilan immunologique. En cas de myopathie
métabolique, c’est un test d’effort et une spectroscopie RMN qui sont proposés. Si une
myopathie inflammatoire est évoquée, on effectuera un électromyogramme, une imagerie
musculaire en IRM et, éventuellement, une biopsie.
La prise en charge d’une affection musculaire récemment diagnostiquée peut être
organisée très rapidement pour dépister les complications, en particulier cardio-respiratoires.
Le patient est suivi tout au long de la journée par un interne ou un médecin résident qui rédige
une observation informatisée. Systématiquement, en fin de journée, l’interne et le médecin
senior à l’origine de l’hospitalisation, en présence du patient, se réunissent pour une synthèse
d’environ 30 minutes. Dans l’attente des résultats de l’ensemble des examens pratiqués, une
conclusion provisoire est rédigée et expliquée au patient.
b) consultations pluridisciplinaires pour adultes et enfants
Au cours de ces consultations en 2004 – 221 pour l’adulte et 110 pour l’enfant – le patient
est vu successivement par le médecin coordonnateur – un neurologue pour les adultes
(Pr B. Eymard, Dr P. Laforêt,) et un pédiatre pour les enfants (Dr Thémar-Noël) –, le
cardiologue (échographie), le pneumologue (épreuves fonctionnelles respiratoires), le
kinésithérapeute, la psychologue et l’assistante sociale. La prise en charge respiratoire (par
exemple : indication d’une ventilation nasale) et cardiologique, le conseil génétique, la prise
en compte des difficultés psychologiques, familiales et de leur retentissement sur la qualité de
vie s’appliquent aussi bien à l’enfant qu’à l’adulte. Chez ce dernier, l’accent est mis sur la
27

consultation de rééducation fonctionnelle. La consultation pédiatrique a aussi des spécificités,
par exemple l’importance des problèmes orthopédiques du fait de la croissance, justifiant des
avis spécialisés médico-chirurgicaux (Dr Thémar-Noël, Dr Chaumien) pour une indication
éventuelle d’arthrodèse vertébrale ou de ténotomie des membres inférieurs effectuée soit à
l’hôpital Robert-Debré, soit en clinique, prescription d’orthèses, prise en charge
stomatologique, appréciation du retentissement sur la scolarité (intérêt d’un bilan
neuropsychologique approfondi).
En fin de journée, les différents membres de l’équipe participant à la consultation
pluridisciplinaire se réunissent pour une synthèse. Enfin, le médecin coordinateur rend
compte au patient des conclusions de la consultation et lui remet le compte rendu écrit.
3) Hospitalisation au-delà d’une journée
Ces hospitalisations sont motivées par la nécessité d’une prise en charge thérapeutique
qui ne peut être assurée en consultation et/ou un bilan étiologique exhaustif. Le patient est
hospitalisé soit dans le service de médecine interne (service du Pr Herson – La Salpêtrière),
soit dans le service de neurologie (fédération Mazarin – La Salpêtrière) auquel notre centre est
rattaché.
En résumé, ces affections neuromusculaires sont nombreuses et complexes. C’est
pourquoi elles justifient d’instaurer une prise en charge coordonnée de ces patients
comprenant les étapes suivantes :
- l’identification de l’affection reste difficile pour bon nombre d’entre elles. Elle repose sur
un bilan clinique et de nombreux examens complémentaires (imagerie musculaire,
electrophysiologie, biopsie musculaire ou neuromusculaire, épreuves métaboliques,
analyses génétiques). Dans de nombreux cas, ces affections requièrent une expertise très
pointue combinant une grande expérience clinique et l’implication d’un laboratoire de
recherche de haut niveau ;
- le dépistage et le traitement des complications (rétractions musculaires et déformations
orthopédiques, insuffisance respiratoire, cardiopathie, troubles de la déglutition, douleurs,
désordres immunitaires…) ;
28

- le traitement de l’affection elle-même, lorsqu’il est possible (myasthénie, myosites,
polyneuropathies dysimmunitaires aiguës et chroniques…) ;
- l’amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de ces maladies : insertion
scolaire, professionnelle et sociale, aides techniques, aide psychologique pour le patient et
sa famille. Cette assistance est permanente, personnalisée, et limite les conséquences
vitales et fonctionnelles des maladies neuromusculaires. L’AFM assure un rôle très
important (information, aide technique et sociale à domicile, assurée par les réseaux
territoriaux de professionnels).
II - Description de la prise en charge des neuropathies héréditaires
à l’Institut de myologie
(Dr O. Dubourg, neurologue, Dr C. Gilardeau, médecin rééducateur). Les objectifs de cette
consultation sont similaires à ceux de la consultation de pathologie musculaire (voir supra).
- La première consultation a pour but :
1) de préciser le type de la neuropathie, en tenant compte des données
généalogiques et électroneuromyographiques ;
2) de définir la stratégie des examens à mettre en œuvre pour parvenir au
diagnostic (examen biologique, prélèvement génétique, biopsie nerveuse…) ;
3) d’orienter le patient vers les spécialistes d’organes adaptés en cas de
symptômes extraneurologiques ;
4) d’informer le patient et sa famille ;
5) d’initier la prise en charge.
Cette première consultation peut prendre la forme d’une consultation simple avec le
neurologue ou d’une consultation pluridisciplinaire avec le neurologue et le médecin
rééducateur. Elle comprend alors également des épreuves fonctionnelles respiratoires et la
possibilité d’un entretien avec l’assistante sociale. Il faut souligner l’importance de l’examen
électroneuromyographique (Dr O. Dubourg) qui majore d’environ une heure le temps de
consultation. Les deux types de consultation donnent lieu à la rédaction d’un compte rendu
détaillé adressé au(x) médecin(s) correspondant(s) et au patient (cf pages 4-6 du document en
annexe).
29

- Le suivi se fait sous forme de consultations simples avec le neurologue ou avec le
médecin rééducateur, ou sous forme de consultations pluridisciplinaires sous la
responsabilité du médecin coordinateur (Dr O. Dubourg). Les objectifs principaux de ce
suivi sont : l’évaluation de l’efficacité et de la tolérance des mesures de prise en charge
initiées lors de la première consultation (traitements symptomatiques, rééducation,
orthèses…) et leur adaptation en fonction des résultats constatés ; l’évaluation de
l’évolution de la maladie et du handicap fonctionnel ; l’évaluation du retentissement de la
maladie (psychisme, vie professionnelle) afin de proposer les aides et solutions adaptées.
- Une étroite collaboration a été initiée depuis plusieurs années avec le Dr M. Mayer,
neuropédiatre, actuellement à l’hôpital Saint-Vincent-de-Paul et prochainement à l’hôpital
Trousseau, de façon à assurer le relais neuropédiatrie - neurologie adulte, assurer le
diagnostic et le suivi chez les enfants symptomatiques des adultes vus à la consultation et
à préciser le mode de transmission de la maladie chez un enfant atteint par l’examen
clinique et électroneuromyographique des parents.
III - Implication de la structure clinique de l’Institut de myologie dans la
prise en charge des patients atteints de myopathies inflammatoires
La prise en charge des affections musculaires inflammatoires est assurée
principalement par le service de médecine interne dirigé par le Pr Herson, qui fait partie du
même centre de référence de pathologie musculaire.
Le service de médecine interne 1 comporte 68 lits d’hospitalisation conventionnelle
représentant environ 2 000 admissions par an, huit lits d’hôpital de semaine correspondant à
15 patients hospitalisés par semaine et les deux postes d’hôpital de jour correspondant à huit
patients hospitalisés par jour.
Le service inclut le Centre intégré de thérapie génique (CITG) du GHPS, comprenant
une chambre L3 et un laboratoire P3 cogéré par D. Klatzmann (CNRS-UMR 70-87) et
S. Herson. Ce CITG permet le déroulement d’essais d’application à l’homme de thérapie
cellulaire ou génique. Une grosse part de son activité se passe en consultations, mesurée en
équivalent C : globalement 26 737 C/an, dont 13 070 de médecine interne (myosites et autres
maladies auto-immunes). Les myosites constituent le pôle d’excellence et l’un des principaux
recrutements du service de médecine interne 1 (> 400 admissions par an).
30

L’implication de l’Institut de myologie dans la prise en charge des myosites est depuis 2004
officialisée par une consultation hebdomadaire effectuée à Babinski pour cette thématique par
le Dr O. Beneveniste. Celle-ci facilite grandement les contacts avec l’équipe du Pr B. Eymard
pour le recrutement et les suivis des patients atteints de maladies inflammatoires.
L’hospitalisation de jour et conventionnelle de ces patients se déroule dans le service du
Pr Herson.permettant le bilan et le traitement de ces affections.
IV - Autres aspects de la prise en charge pour les deux équipes de l’Institut
de myologie (pathologies musculaires et neuropathies héréditaires)
Les situations d’urgence
En cas d’urgence, les patients joignent les responsables de l’équipe qui les orienteront,
éventuellement après les avoir vus : passage en réanimation (G.H. Pitié-Salpêtrière et hôpital
Raymond-Poincaré) en cas de problèmes cardio-respiratoires. Une collaboration
particulièrement étroite est nouée avec deux services : l’unité de réanimation neurologique du
G.H. Pitié-Salpêtrière dirigée par le Dr Bolgert et le service de réanimation respiratoire de
l’hôpital Raymond-Poincaré de Garches dirigé par le Pr Annane. En cas de traumatismes, les
patients sont admis dans le service d’orthopédie du Pr Saillant au G.H. Pitié-Salpêtrière.
Le conseil génétique (cf. description détaillée ci-après en V)
Il s’organise autour d’une collaboration étroite entre le neurologue ou le pédiatre, le
généticien, l’obstétricien et la psychologue. Dans notre équipe, nous bénéficions à la
consultation de l’Institut de myologie de la présence du Dr Héron, généticienne membre de
l’unité de génétique médicale coordonnée par le Pr Brice. Nous avons aussi des liens étroits
avec les laboratoires de biologie moléculaire impliqués dans les myopathies (laboratoires du
Pr Hainque et du Pr Brice - hôpital de La Salpêtrière, laboratoire du Pr Delpech - hôpital
Cochin, laboratoire du Pr Boileau - hôpital Ambroise-Paré.
31

Deux situations sont rencontrées en pratique :
- Pour les patients symptomatiques, le diagnostic de certitude de leur maladie génétique
nécessite la confirmation d’une mutation génique (par exemple expansion CTG dans la
maladie de Steinert) qui permettra d’affiner l’information sur le mode de transmission, les
risques pour la descendance, de proposer éventuellement un diagnostic prénatal (en
collaboration avec le Dr Vauthier, service de gynéco-obstétrique de La Salpêtrière).
- Pour les apparentés asymptomatiques, plusieurs consultations successives sont organisées,
réunissant le spécialiste de l’équipe en charge du patient, le généticien et la psychologue.
La première consultation est destinée à expliquer l’intérêt d’un éventuel dépistage et à
s’assurer des motivations du patient. Si celui-ci le souhaite, le prélèvement génétique est
organisé dans un second temps. Le rendu du résultat, si le patient le désire, fera l’objet
d’une nouvelle consultation à part entière du généticien.
Prise en charge psychologique (cf description détaillée en VI)
Le rôle du psychologue, assuré par M me Gargiulo en collaboration quotidienne avec les
cliniciens, est essentiel dans notre unité. Il concerne l’annonce du diagnostic et ses
répercussions, le dépistage d’un trouble thymique favorisé par la maladie et sa prise en charge
(mise en relation avec une équipe de psychiatrie, au besoin l’équipe du Pr Allilaire de
l’hôpital de La Salpêtrière), la mise en évidence d’une composante psychologique intervenant
dans la symptomatologie (en particulier pour les fibromyalgies et les états conversifs) et le
conseil génétique (voir supra).
L’information du patient
Cet aspect de la prise en charge est particulièrement mis en avant dans notre équipe. Il
comporte une explication orale détaillée du diagnostic, du pronostic, du traitement, des
aspects génétiques. Nous savons par expérience que cette information doit être répétée à
chaque consultation tant elle est complexe, parfois non comprise. Le diagnostic est souvent
rejeté car, pour le patient, il est synonyme d’une grave hypothèque sur son avenir (perte
d’autonomie) et celui de son entourage (transmission de la maladie), générant une anxiété
majeure. L’information repose également sur une observation écrite, très complète, faisant le
point sur les différents aspects de la maladie (diagnostic, mode de transmission,
complications, calendrier du traitement et du suivi). Sauf cas exceptionnel, le compte rendu
est adressé directement au patient qui le remettra à son médecin traitant. Pour les
32

consultations pluridisciplinaires, le patient dispose de son compte rendu, le jour même, à sa
sortie.
Prise en charge sociale
La prise en compte des aspects socio-administratifs est une préoccupation majeure de notre
équipe. Elle est assurée, dans notre groupe, par une assistante sociale à mi-temps formée aux
problèmes posés par les patients myopathes. Elle consiste en la rédaction de nombreux
documents administratifs nécessaires pour une prise en charge à 100 % de l’affection, la mise
en invalidité, la mise en longue maladie, l’obtention d’allocations, d’une tierce personne,
l’organisation d’un séjour en centre de rééducation, la mise en route d’une hospitalisation à
domicile, etc. Pour les médecins seniors, cette activité représente une tâche de plusieurs
heures par semaine.
Contacts avec les réseaux territoriaux des professionnels de l’AFM
L’AFM a mis en place, dans chaque région de France, une structure d’aide à
l’insertion des patients myopathes. Elle a formé des techniciens d’insertion spécialisés dans la
prise en charge des différentes pathologies.
Le service médico-technique de l’AFM est une structure utile pour conseiller les
patients en vue d’éventuels aménagements de leur domicile ou de l’acquisition de matériels
adaptés à leur handicap. C’est pourquoi nous adressons les patients à cette structure si cela
s’avère utile.
Les perspectives pour 2005 : le développement du centre de référence
L’arrêté du ministère de la Santé et de la Protection sociale en date du 19 novembre
2004, portant sur la labellisation de centres de référence pour la prise en charge des maladies
rares, a désigné l’Institut de myologie - hôpital Pitié-Salpêtrière, comme centre de référence
pour les maladies neuromusculaires, aux côtés des services spécialisés des hôpitaux
Trousseau (service de neuropédiatrie, Dr Mayer, Pr Billette de Vilkemeur) pour la prise en
charge des enfants atteints de maladies neuromusculaires chroniques, Rothschild pour la
rééducation (service du Pr Thoumie), Tenon (service du Pr Lacau ) pour la prise en charge des
troubles pharyngo-laryngés. Cette organisation va permettre une prise en charge coordonnée
enfants-adultes des affections neuromusculaires et de leurs complications.
33

Début 2005, sur le site Salpêtrière, à la consultation de l’Institut, l’équipe des docteurs
Bouche et Léger – en charge des affections neuropathiques dysimmunitaires – est venue nous
rejoindre. Elle est partie intégrante de notre centre de référence de pathologie neuromusculaire
dont la file active de patients est de 200, 100, 100, respectivement pour les
polyradiculonévrites chroniques idiopathiques, les neuropathies motrices multifocales, les
polyneuropathies associées à une gammapathie monoclonale de signification indéterminée.
Valable pour cinq ans, cette labellisation constitue la première étape du « Plan national
maladies rares » tel qu’il est prévu dans le projet de loi relatif à la politique de santé publique.
En effet, la prise en charge des maladies rares constitue une priorité de santé publique et fait
l’objet d’un des cinq plans nationaux.
Le centre de référence est un ensemble de compétences hospitalières organisées autour
d’équipes médicales hautement spécialisées de l’Assistance Publique. À l’Institut de
myologie, le coordonnateur est le Pr Bruno Eymard, neurologue, PUPH, responsable de
l’unité clinique de pathologie neuromusculaire et le co-coordonnateur est le Dr Michèle
Mayer, neuropédiatre, PH à Saint-Vincent-de-Paul.
Cette labellisation va permettre à l’Institut de myologie de :
- développer ses capacités de prise en charge clinique (raccourcir les délais des
consultations pluridisciplinaires et des urgences, recrutement de nouveau personnel
médical et paramédical) ;
- consolider et développer des moyens matériels et humains consacrés aux protocoles de
recherche clinique.
V - Unité fonctionnelle de génétique clinique
Les maladies neuromusculaires sont pour la très grande majorité d’entre elles des
maladies génétiques. Les patients concernés, consultant pour avis diagnostique ou suivis pour
une maladie neuromusculaire déjà identifiée à l’Institut de myologie, sont alors confrontés à
la question du risque pour leurs apparentés et/ou leur propre descendance (présente ou à
venir) de développer ou de transmettre la maladie en cause. Cette information aux autres
membres de la famille ne peut passer que par eux-mêmes. Cette « dimension familiale » des
maladies génétiques est prise en compte à l’Institut de myologie grâce à la consultation de
génétique. Les praticiens impliqués (généticiens cliniciens) travaillent en collaboration étroite
34

avec les « myologues » et avec des laboratoires spécialisés de génétique moléculaire. Les
patients atteints et les apparentés à risque peuvent donc bénéficier d’une ou plusieurs
consultations de génétique en fonction de leur demande (information génétique sur le risque
et la maladie, diagnostic présymptomatique, diagnostic prénatal…). Les tests génétiques
réalisés le sont donc au sein d’une équipe pluridisciplinaire, et encadrés selon les textes de loi
en vigueur et les bonnes pratiques de la génétique.
1) Rôle de l’unité fonctionnelle (UF) de génétique clinique
Située à l’Institut de myologie, l’unité fonctionnelle de génétique médicale appartient
au département de génétique, cytogénétique et embryologie du Groupe Hospitalier Pitié-
Salpêtrière, créé en 2001. Coordonné par le Pr A. BRICE, le département comporte également
trois unités fonctionnelles de biologie génétique et une dédiée à la biologie de la reproduction.
L’objectif de l’UF de génétique médicale est d’assurer la prise en charge non
seulement des patients atteints de maladies génétiques, mais également de leur famille. La
prise en charge des consultants dans l’unité de génétique médicale varie selon leur diagnostic
(maladie connue ou non) et leur statut (atteints ou non symptomatiques).
Prise en charge des patients symptomatiques
Les patients symptomatiques adressés à la consultation de génétique peuvent venir pour :
• le diagnostic positif d’une maladie génétique rare nécessitant l’utilisation des outils
de cytogénétique ou biologie moléculaire ;
• une information sur les aspects génétiques d’une maladie identifiée ;
• le conseil génétique concernant leur risque de transmettre leur affection ou pour
leurs apparentés d’être atteints ou porteurs du gène muté ;
• un diagnostic prénatal pour un enfant à naître ;
• plus rarement le suivi d’une maladie génétique rare.
Prise en charge des apparentés asymptomatiques
Il s’agit des apparentés sains (ou se considérant comme tels) de patients atteints d’une
maladie génétique identifiée. L’UF de génétique médicale a développé des consultations
35

spécifiques en relation avec les spécialités concernées, en particulier : myogénétique,
cardiogénétique, neurogénétique et plus récemment l’oncogénétique.
La particularité de ces consultations est son cadre avec une prise en charge
multidisciplinaire associant généticiens, spécialistes d’organe, psychologue, assistante
sociale, voire psychiatre, dans le cadre des tests présymptomatiques (médecine
prédictive). L’objectif est ici d’accompagner dans leur démarche des personnes à risque
pour une maladie génétique, le plus souvent de révélation tardive, qui désirent connaître
leur statut génétique réel (porteur ou non), alors qu’elles ne présentent pas de signes de la
maladie considérée. Il s’agit d’une véritable médecine prédictive, dont les enjeux sont
importants, particulièrement lorsqu’il s’agit d’une affection grave et sans traitement
curatif (maladies neurodégénératives, pathologies musculaires ou cardiaques). La
consultation de génétique du site a joué un rôle de précurseur au plan national par la mise
en place de consultations spécifiques de génétique de l’adulte et continue à être un centre
de référence.
2) Fonctionnement médical de l’UF
Actuellement, la consultation fonctionne essentiellement avec 2 PH temps plein et un
MCU-PH, chacun ayant des compétences différentes, permettant de couvrir plusieurs
domaines de la génétique clinique spécialisée. Un attaché bénévole (J. Feingold) assure une
consultation de génétique plus générale. Un poste d’interne est attribué à l’UF.
• Cardiogénétique : Dr Ph. Charron, Dr D. Héron.
• Neurogénétique de l’adulte : Dr A. Durr , Pr A. Brice.
• Maladies neuromusculaires : Dr D. Héron.
• Neurogénétique pédiatrique, syndromes malformatifs, retard mental, troubles du
comportement : Dr D. Héron.
• Génétique générale : Dr J. Feingold.
• Oncogénétique : Pr F. Soubrier (PU-PH à l’hôpital Tenon) et Dr Ph. Charron.
36

3) Activité de l’UF
La consultation de génétique a accueilli plus de 3 000 patients en 2004. L’activité ne
fait qu’augmenter de façon exponentielle. Cette augmentation d’activité est limitée par le petit
nombre de cliniciens, et par la spécificité de chacun. Pour les deux PH TP, les délais de
consultation sont actuellement de six à dix mois.
Deux consultations par semaine assurées par le Dr Héron sont spécialement réservées
aux pathologies neuromusculaires, toujours en lien avec les praticiens de l’Institut de
myologie. Pour les patients adultes atteints, les demandes concernent le conseil génétique et,
éventuellement, le diagnostic prénatal. Pour les apparentés sains, la consultation de diagnostic
présymptomatique est pluridisciplinaire, avec les cliniciens spécialistes de myologie
(Pr Eymard, Dr Laforêt) et la psychologue (M. Gargiulo), selon un protocole établi. Pour les
enfants, un avis génétique diagnostique peut être sollicité en plus d’une consultation de
conseil génétique pour les parents ou les apparentés.
4) Projets de recherche clinique
Outre la prise en charge des patients atteints de maladies neuromusculaires et de leurs
familles, la collaboration myologues-généticiens a permis la mise en place de projets de
recherche clinique financés pour tout ou partie par l’AFM :
• Etude des fonctions cognitives dans la forme juvénile de la myotonie de
Steinert (D. Héron, N. Angeard et coll.).
• Sleep evaluation in the childhood type of myotonic dystrophy (D Héron,
B Eymard et coll.).
• Cognitive impairment in Duchenne and Becker Muscular dystrophies : clinical
and imaging evaluation ; genotype phenotype correlations and perspectives of
rehabilitation (J Chelly, D Héron).
37

5) Enseignements
Les généticiens cliniciens prennent part à l’enseignement dispensé à l’Institut de
myologie autour des maladies neuromusculaires, en particulier le DIU de myologie et l’Ecole
d’été de myologie.
VI - Groupes de travail « psychologie » liés à l’activité clinique
1) Le groupe de travail « psychologues consultation génétique »
Ce groupe, animé par Jean Gortais, psychanalyste et maître de conférence à l’UFR des
sciences humaines cliniques de l’Université Paris-VII, se donne pour finalité d’étudier les
retentissements des nouvelles pratiques en clinique génétique sur le fonctionnement
psychique des patients. La place du psychologue dans les consultations de génétique est au
cœur de la réflexion. Ce groupe vise à élaborer des propositions afin d’améliorer
l’accompagnement et les modalités de prise en charge.
À partir de cas cliniques, certains thèmes ont déjà été abordés : la violence du diagnostic
génétique ; fratrie et culpabilité des non-porteurs ; les différentes étapes du test
présymptomatique ; assistance médicale à la procréation et diagnostic préimplantatoire...
Les membres du groupe de travail :
• Jean GORTAIS
Psychanalyste à l’université Paris-VII
• Martine FRISCHMANN Psychologue à l’AFM
• Marcela GARGIULO Psychologue à l’hôpital Pitié-Salpêtrière dans le service
AFM-
Institut de myologie
• Dominique REGNAULT Psychologue à l’hôpital Maison-Blanche dans le laboratoire
de cytogénétique et biologie prénatale
• Marie-Christine NOLEN Psychologue à l’hôpital Necker dans le service du Pr Munnich
• Thierry HERGUETA Psychologue à l’hôpital Pitié-Salpêtrière à l’Inserm unité 302
• Claire EUGENE
Psychologue-psychanalyste au centre Salneuve
38

• Elisabeth BELGHITI
Psychologue à l’hôpital Port-Royal dans le service de
maternité
Trois nouvelles psychologues se sont jointes au groupe en 2003 :
• Marie-Lyse BABONNEAU Psychologue clinicienne à l’hôpital Pitié-Salpêtrière dans
le service AFM - Institut de myologie
• Pascale SIDOROFF
Psychologue clinicienne à l’hôpital de Longjumeau dans
l’unité de psychologie clinique
• Caroline CROSNIER-SCHÖEL Psychologue clinicienne à l’hôpital Trousseau
2) Le groupe de travail « psychologues pour les maladies neuromusculaires »
Ce groupe organise des réunions visant à définir la place et la pratique des psychologues
dans les consultations spécialisées dans les maladies neuromusculaires. Il rassemble une
dizaine de participants, des psychologues exerçant dans les consultations et les psychologues
conseils de l’AFM. Il est animé par Françoise de Barbot, psychologue ayant exercé en service
de neuro-pédiatrie. Les objectifs en sont, outre le partage et l’analyse des expériences
rencontrées sur le terrain, une publication traitant de cet exercice particulier. La périodicité
des réunions est d’une fois par trimestre. Une bibliographie a été remise aux participants. Les
principaux thèmes abordés lors des réunions ont été les suivants :
- première rencontre (rencontre systématique avec le psychologue ou rencontre proposée
par le médecin) ;
- analyse de situations individuelles, qu’elles concernent un enfant, un adolescent, des
parents, un adulte, un conjoint, la fratrie, ou/et des moments particuliers : décision
opératoire, période opératoire, perte de la marche, fin de vie... ;
- coordination des interventions médecin-psychologue ;
- coordination avec l’ensemble de l’équipe ;
- coordination avec le réseau ;
- type d’intervention : entretien, bilan, suivi psychothérapeutique.
Les membres du groupe de travail :
• Roseline SPRIET
Psychologue à l’APF
• Valérie HAVET-THOMASSIN Psychologue au CHU d’Angers en neurologie A
39

• Christophe SAGLIER
• Stéphanie PEYREFICHE
• Patricia JOINOT
• Sidonie MESLEM
• Nathalie ANGEARD
• Lucie EMALEU
• Michèle DUFOURG
• Anne-Flore PICARD
• Barbara BONNIER
• Marcela GARGIULO
• Martine FRISCHMANN
• Christian REVEILLERE
• Françoise DE BARBOT
Psychologue
Psychologue à l’hôpital d’enfants du CH Pellgrin Tripode
de Bordeaux dans le service de pédiatrie
Psychologue à l’hôpital Raymond-Poincaré de Garches
dans le service de pédiatrie, réanimation et rééducation
neuro-respiratoire
Psychologue à l’Hôpital d’enfants de Vandoeuvre dans le
service de chirurgie infantile B
Neuropsychologue à l’hôpital Pitié-Salpêtrière dans le
service AFM - Institut de myologie
Psychologue au CHRU de Lille dans le service de
médecine physique et de réadaptation
Psychologue à l’hôpital des enfants de Toulouse
Psychologue dans le service de rééducation fonctionnelle
au CHU pour enfants de Brabois
Hôpital de la Croix-Rousse à Lyon dans le service du
Pr GUERIN, consultation pluridisciplinaire
Psychologue à l’hôpital Pitié-Salpêtrière dans le service
AFM - Institut de myologie
Psychologue à l’AFM
Psychologue à l’AFM
Psychologue
40

3000
2500
2000
1500
1000
500
0
Activité Consultation en cumulé 1998-2004
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
mois
41
nombre de consultations

1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Activité cumulée HDJ 1998-2004
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
MOIS
42
NOMBRE DE SEANCES

2) Activités de recherche
‣ Unité Inserm 582 57
‣ Laboratoire de résonance magnétique nucléaire 81
‣ Laboratoire de physiologie neuromusculaire 85
‣ Unité de morpholgie neuromusculaire 103
43

L’Institut de myologie est organisé autour de plusieurs activités de recherche.
Activités de recherche génétique, physiopathologie et thérapies génique et/ou cellulaire des
affections centrées sur les muscles squelettiques et cardiaques : unité Inserm, laboratoire
RMN, laboratoire de physiologie neuromusculaire.
L’unité de morphologie située dans le pavillon Risler assure l’identification et la
caractérisation morphologiques des maladies neuromusculaires, d’origine génétique, de
l’enfant et de l’adulte.
La mise au point de protocoles de recherche clinique et thérapeutique. Ainsi, les essais qui
sont en cours à l’Institut de myologie couvrent aussi bien le champ des études d’histoire
naturelle des maladies musculaires génétiques que la thérapie pharmacologique, la thérapie
cellulaire, la thérapie génique, la thérapie enzymatique ou encore le réentraînement à l’effort.
La Banque de tissus pour la recherche est le service créé par l’AFM en 1996 afin de
permettre aux équipes de recherche d’obtenir plus facilement des échantillons tissulaires
nécessaires à leurs recherches.
- Unité Inserm 582
- Laboratoire de résonance magnétique nucléaire
- Laboratoire de physiologie neuromusculaire
- Unité de morphologie neuromusculaire
Note : Certaines de ces entités contribuent au fonctionnement et à l’expertise des unités
cliniques. Ces contributions à l’activité clinique, évoquées dans le chapitre III 1), figurent
dans le présent chapitre pour maintenir la cohérence dans la présentation de chaque équipe.
44

INSERM UNITÉ 582
Physiopathologie et thérapie du muscle strié
Responsable : Pascale Guicheney
Équipe 1
Équipe 2
Équipe 3
Équipe 4
Équipe 5
Équipe 6
Équipe 7
Pascale GUICHENEY Gisèle BONNE Lucie CARRIER Daniel HANTAI Anne LOMBES Marc FISZMAN
DR1 DR2 DR2 DR2
DR2 DR1
Ana FERREIRO
CR1
V. Allamand, CR1
B. Hainque, PPH
J.M. Lupoglazoff, CCA
J.P. Leroy, PU-PH
I. Denjoy, AH
N.B. Romero, AH
M. Berthet, Ing. Et.
L. Gouas, Thesard
M. Bitoun, Post-doc
C. Gartioux, Tech. Rech.
S. Maugenre, Post-doc
M. Hérasse, Post-doc
P. Castets, Master2
K. Schwartz, DR0
D. Duboc, PU-PH
S. Varnous, AH
R. Ben Yaou, Charg. Mis.
C. Massart, Tech. Excep.
V. Decostre, Post-doc
L. Guéneau, Master2
K. Chikhaoui, Vac.
Secrétariat
M. Roumane, Tech. Excep.
S. Sandal, Agent Tech. Princip.
Photographie
P. Bozin, Tech. Rech.
Laverie
M. Benollol, Agent Tech. Rech.
L. Lelong, Agent Tech. Rech.
R. Isnard, PH
I. Richard, PH
N. Vignier, Thésard
B. Fraysse, Post-doc
Services communs
Gestion Technique
A. Rouche, Ing. Et.
Animalerie
A. Salmon, Tech. Rech.
Gestionnaire
E. Grassano, Adj. Tech.
M. Verdière-Sahuqué, MC
B. Eymard, PPH
J. Koenig, PU
F. Chevessier, Thésard
J. Lipecka, Post-doc
F. Gasparini, Post-doc
K. Gaudon, Tech. Rech.
S. Godard-Bauché, Ing. Et.
Y. Hu, Post-doc
L. Giraud, Vac.
45
M. Rojo, CR1
P. Laforêt, PH
C. Jardel, AH
D. Sternberg, AH
G. Fayet, MCP
T. Maisonobe, PH
K. Auré, Post-doc
P. Frachon, A. Ing.
F. Malka, Thésard
M. Kim, Cherch. Vac.
O. Guillery, Master2
Légende :
M. Paturneau-Jouas, CR1
J.T. Vilquin, CR1
H. Alameddine, Cherch.
Y. Fromes, Cherch.
J. Pouly-Lucq, Post-doc
B. Prudhon, Ing. Et.
A. Sérose, Thésard
S. Lecourt, Ing. Et.
K. Vauchez, Thésard
C. Roques, Thésard
H. Mongue-Din, Master2
CR : Chargé de Recherche A. Ing. : Assistant Ingénieur
DR : Directeur de Recherche Ing. Et. : Ingénieur d'Étude
PPH : Prof Univsité/Praticien des Hôpitaux Ing. Vac. : Ingénieur Vacataire
CCA : Chef de Clinique Assistant Tech. Rech. : Technicien de Recherche
Cherch. : Chercheur Tech. Excep. : Technicien Classe Exceptionnelle
AA : Attaché Assistant Charg. Miss. : Chargé de Mission
A. Ing. : Assistant Ingénieur MC : Maître de Conférence
V. Carmignac, Thésard
K. Parain, Tech. Rech.
V. Gonzalez, Post-doc
S. Quijano-Roy, AH
AH : Assistant Hospitalier MCP : Maître de Conférence/Praticien Hospitalier
Med. Vac. : Médecin Vacataire DEA : Diplôme d’Études Approfondies

L’année 2004 a été une nouvelle fois très riche en nouveaux résultats (190 publications et
communications nationales et internationales) pour cette unité, composée de sept équipes :
- Équipe 1 : « Caractérisation physiologique et génétique des maladies du muscle strié »
(Pascale Guicheney).
- Équipe 2 : « Génétique et physiopathologie des laminopathies »(Gisèle Bonne).
- Équipe 3 : « Génétique et physiopathologie des cardiomyopathies » (Lucie Carrier).
- Équipe 4 : « Développement, plasticité et affections génétiques de la synapse
neuromusculaire » (Daniel Hantaï).
- Équipe 5 : « Physiopathologie cellulaire et moléculaire des malades mitochondriales »
(Anne Lombès).
- Équipe 6 : « Essais thérapeutiques des pathologies musculaires et cardiaques »
(Marc Fiszman).
- Équipe 7 : « Caractérisation phénotypique, génétique et physiopathologique des
myopathies à cores » (Ana Ferreiro).
46

Equipe 1 : « Caractérisation physiologique et génétique des maladies du
muscle strié ». (Responsable : Pascale Guicheney)
Objectifs : Le programme de l’équipe concerne la caractérisation physiopathologique et
l’identification des défauts génétiques responsables de pathologies du muscle squelettique et
d’arythmies cardiaques familiales.
La nosologie des dystrophies musculaires congénitales (DMC) et des myopathies
congénitales, en particulier les myopathies congénitales à « cores », Multi-minicore Disease
(MmD) et Central Core Disease (CCD) et les myopathies de type « centronucléaire » (MCN),
est loin d’être complète, malgré l’identification de cinq nouveaux gènes pour les DMC
(SEPN1, COL6Al, COL6A2, COL6A3, FKRP), et de deux gènes pour les MmD (SEPN1,
RYR1). Une difficulté majeure pour la classification de ces pathologies rares réside dans leur
hétérogénéité clinique et génétique. La définition d’entités homogènes, indispensable pour les
études génétiques, nécessite la réévaluation des critères diagnostiques classiques et la
recherche de nouveaux critères plus spécifiques de chaque entité, qui peuvent être cliniques,
morphologiques ou immunocytochimiques. Des sous-groupes homogènes sont
progressivement établis avec l’aide des réseaux de recherche français et européens sur les
différentes pathologies en vue d’identifier de nouveaux gènes.
1) Dystrophies musculaires congénitales
Concernant le gène de la sélénoprotéine N, SEPN1, dans lequel nous avons identifié,
en 2001, les premières mutations responsables d’une forme de DMC de type « rigid spine
muscular dystrophy » ou RSMD, des travaux poursuivis avec Ana Ferreiro (équipe 7) ont
montré qu’une déficience en cette protéine était non seulement responsable de myopathie à
multi-minicores avec des zones de désorganisation sarcomérique (Ferreiro et al..., 2002), mais
aussi plus récemment d’une forme autosomique récessive et précoce avec agrégats de
desmine (Ferreiro, 2004) 104 . Si les conséquences morphologiques de ces mutations sont très
variables lors de l’analyse des biopsies musculaires des patients, une grande homogénéité
clinique de ces formes a été retrouvée, marquée par une atteinte axiale prédominante
conduisant à une insuffisance respiratoire, une rigidité du rachis et une scoliose très précoces
(Gonzalez et al., revue en préparation).
47

Nous avons identifié un cas de RSMD présentant une mutation intéressante dans la
séquence non-codante en 3’ du gène SEPN1, plus particulièrement dans le motif SECIS
(Selenocysteine Insertion Sequence), conduisant à une réduction drastique des niveaux
d’ARNm et de protéine SelN chez le patient (Allamand et al., en préparation).
La réparation d’une mutation très particulière du gène SEPN1 affectant le codon
sélénocystéine, particulièrement important pour cette protéine, a été entreprise avec une
approche innovante en collaboration avec Alain Lescure (CNRS, Strasbourg). Celle-ci est
basée sur la transfection d’un tRNA sélénocystéine muté afin de forcer la reconnaissance du
codon sélénocystéine muté. Nous avons démontré que cette approche permet la réexpression
de la protéine normale dans des fibroblastes en culture du patient porteur de la mutation nonsens
homozygote du codon sélénocystéine (Allamand et al., en préparation).
Par ailleurs, nous avons montré, grâce à des anticorps développés en collaboration
avec Ulla Wewer (Copenhague), que la sélénoprotéine N était une glycoprotéine fortement
ancrée dans la membrane du réticulum endoplasmique. Cette protéine, dont la fonction est
encore inconnue, est plus abondante dans le muscle fœtal que dans le muscle adulte ; de
même elle est plus exprimée dans les myoblastes que dans les myotubes (Petit et al., 2003).
Un modèle murin avec déficience complète en sélénoprotéine N, développé par Alain
Lescure, devrait nous permettre de progresser dans la compréhension de la physiopathologie
de la sélénopathie.
Un déficit complet en collagène VI qui a été observé chez des patients présentant un
syndrome d’Ullrich constitue un des faits marquants spécifiques de l’année 2004 (cf page 17).
La découverte récente de l’importance des anomalies de la glycosylation de l’alpha
dystrophine, qui peuvent être détectées par immunomarquage ou Western Blot, a permis de
réviser le diagnostic d’un grand nombre de patients et de découvrir, chez environ 50 %
d’entre eux, des mutations du gène de la Fukutin-related protein (FKRP) associées à un taux
élevé de créatine kinase sérique et souvent à une pseudohypertrophie, en particulier des
mollets (Mercuri et al., 2003). Ces mutations peuvent induire des dystrophies musculaires
congénitales rapidement progressives avec ou sans retard mental et kystes cérébelleux
(Brockington et al., 2001 ; Quijano et al., 2002). En particulier, nous avons décrit des
mutations fondatrices, trouvées dans des familles tunisiennes et algériennes, associées à une
48

dystrophie musculaire congénitale au pronostic le plus sévère (Louhichi, 2004) 163 . À
l’opposé, certaines mutations peuvent induire des formes peu sévères du type dystrophie des
ceintures avec développement d’une atteinte cardiaque à l’âge adulte. Ces formes peuvent être
confondues avec une myopathie de Becker. Ces patients sont actuellement revus à l’Institut de
myologie afin de mieux définir l’évolution de la maladie et l’atteinte cardiaque associée aux
mutations FKRP.
2) Myopathies congénitales de type centronucléaire (CNM)
Les myopathies centronucléaires (CNM) sont des myopathies congénitales, le plus
souvent à début précoce, caractérisées par la présence d’un nombre plus ou moins important
de fibres musculaires avec un noyau central. Les CNM sont transmises selon un mode
autosomique dominant ou plus rarement récessif, mais de nombreux cas sporadiques sont
observés. Nous avons entrepris, avec la consultation des maladies musculaires de l’Institut de
myologie, un travail de suivi attentif des patients atteints de CNM et des membres de leur
famille, afin d’obtenir une caractérisation clinique et morphologique précise de cette maladie
et de mieux définir des sous-groupes en vue d’études génétiques (Jeannet, 2004) 140 .
Le rassemblement de grandes familles présentant un phénotype clinique et
morphologique homogène et une stratégie par clonage positionnel nous a permis d’identifier
un locus. Ce locus est commun à cinq familles. Plusieurs mutations ont été identifiées dans un
gène candidat. Le clonage de ce gène est en cours, en vue d’exprimer les mutations in vitro
dans des modèles cellulaires pour prouver leur causalité dans la maladie (Bitoun et al., en
préparation).
3) Evaluation de l’effet de la gentamicine et de la négamycine sur le saut de codons stop
En collaboration avec les équipes de Jean-Pierre Rousset (Orsay) et de Ryoichi
Matsuda (Tokyo, Japon), deux antibiotiques – la gentamicine et la négamycine – ont été testés
sur différents modèles en vue de déterminer leur capacité à forcer la traduction de codons stop
prématurés.
Ils ont été utilisés in vivo dans le muscle squelettique de souris mdx et ex vivo dans des
cultures de myotubes d’un patient présentant un déficit complet en chaîne α2 de la laminine
49

dû à une mutation homozygote non sens, ainsi que dans des cultures de fibroblastes, à l’aide
d’un système rapporteur permettant de tester la réponse de différentes mutations responsables
de dystrophies musculaires congénitales. Nous avons ainsi montré à l’aide du système
rapporteur que ces antibiotiques n’agissent pas avec la même efficacité sur toutes les
mutations, et quelle que soit la mutation, leur efficacité reste très limitée. De plus, dans les
cultures de myotubes de patient DMC ainsi que dans le muscle de souris mdx, il nous a été
impossible de démontrer un quelconque bénéfice thérapeutique de la gentamicine ou de la
négamycine, contrairement à certaines publications antérieures (Bidou, 2004) 34 (Allamand et
al., en préparation).
4) Arythmies cardiaques
Notre projet sur les troubles du rythme cardiaque d’origine génétique conduisant à un
risque élevé de fibrillations ventriculaires et de mort subite se poursuit en vue d’une meilleure
caractérisation clinique et génétique et d’une meilleure prise en charge thérapeutique. Il
concerne les syndromes du QT long congénital, le syndrome de Brugada et les tachycardies
ventriculaires catécholergiques.
Nous avons montré que des mutations peu pénétrantes du canal potassique KCNQ1
(LQT1) pouvaient être plus fréquentes que ce qui avait été suggéré jusqu’à présent dans la
population normale et être responsables de troubles du rythme lors de la prise de certains
médicaments. Par ailleurs, nous avons rapporté pour la première fois qu’une délétion d’un
acide aminé dans ce canal empêchait le transport et/ou l’assemblage des canaux à la
membrane plasmique (Gouas, 2004) 117 .
Nous avons recherché des mutations dans les canaux potassiques, KCNQ1 et HERG,
chez des nourrissons ou des jeunes enfants atteints du syndrome du QT long, avec ou sans
bloc auriculo-ventriculaire fonctionnel (BAV), important facteur de risque d’accident
cardiaque. Les mutations de HERG sont responsables des formes les plus sévères avec BAV,
alors que les mutations de KCNQ1 ont été retrouvées chez des enfants présentant une
bradycardie sans BAV et sont associées à un pronostic moins sévère. Un traitement par les
béta-bloquants peut ne pas être suffisant lors de mutations de HERG, en particulier chez le
jeune enfant, l’indication de la pause d’un pace-maker doit être discutée (Lupoglazoff,
50

2004) 165 (Villain, 2004) 229 . Ces résultats représentent donc une avancée pour le diagnostic et
la prise en charge précoce des patients.
Des mutations du canal sodique cardiaque, SCN5A, plus rares que celles des canaux
potassiques, peuvent être responsables soit du syndrome du QT long (LQT3) – elles sont alors
associées à un gain de fonction lié à l’inactivation perturbée du canal (Keller et al., 2003) –,
soit du syndrome de Brugada et induisent alors une perte de fonction et une réduction du
nombre de canaux actifs. Les patients atteints d’un syndrome de Brugada présentent un
risque important de syncope et de fibrillation ventriculaire, aussi un traitement par
l’hydroquinidine, inhibiteur du courant Ito, a été institué et semble prévenir ou réduire le
nombre d’arythmies chez les patients appareillés ou non d’un défibrillateur (Hermida,
2004) 129 . Seuls 20 % des cas de syndrome de Brugada présentent une mutation du gène
SCN5A, et la recherche d’un nouveau gène est en cours dans l’équipe.
51

Equipe 2 : Génétique et physiopathologie des laminopathies.
(Responsable : Gisèle Bonne)
Objectifs : Ils sont d’une part, l’analyse génétique des laminopathies affectant le muscle strié,
en particulier les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss (DMED) et d’autre part,
l’analyse des mécanismes physiopathologiques des mutations du gène des lamines A et C.
1) Analyses génétiques des laminopathies
Depuis l’identification de la première mutation du gène LMNA codant les lamines A et
C, dans les formes autosomiques dominantes de dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss
(AD-EDMD) (Bonne et al., 1999) (Bonne, 2004) 41 , l’importance des constituants de
l’enveloppe nucléaire a été considérablement renforcée par l’implication du gène LMNA dans
huit autres pathologies affectant spécifiquement soit le tissu musculaire squelettique et/ou
cardiaque, soit le tissu adipeux, le tissu nerveux périphérique et, plus récemment, dans le
vieillissement prématuré conduisant au concept de laminopathies (Brune, 2004) 53 . À côté de
ces neuf entités cliniquement différentes, plusieurs cas de variants atypiques associant
différentes atteintes ont été décrits, laissant entrevoir un continuum entre toutes les
laminopathies, allant de la dystrophie musculaire au vieillissement prématuré. Ainsi, en
collaboration avec X. Ferrer (Bordeaux), nous avons identifié une mutation LMNA dans une
famille associant une neuropathie axonale à transmission autosomique dominante, une
cardiomyopathie et une leuconychie (Goizet, 2004) 115 . Par ailleurs, en collaboration avec A.
Toutain et D. Babuty (Tours), nous avons caractérisé aux niveaux clinique, génétique et
moléculaire une famille où ségrègent de façon conjointe une mutation du gène LMNA et une
mutation du gène EMD codant l’émerine, cette situation décrivant pour la toute première fois
un exemple de digénisme pour les laminopathies (Ben Yaou, 2004) 20 (Ben Yaou, 2004) 15
(Ben Yaou et al., en préparation).
Le diagnostic des laminopathies affectant les muscles striés est important du fait de la
gravité de l’atteinte cardiaque qui associe une cardiomyopathie dilatée, des troubles de la
conduction/rythme (DCM-CD) ainsi qu’une fréquence élevée de mort subite. Un suivi
cardiologique régulier, l’implantation de pacemakers ou de défibrillateurs peuvent réduire
52

considérablement le risque de mort subite (Bonne, 2004) 40 (Keller, 2004) 144 (van Berlo,
2004) 225 (Brette, 2004) 52 .
À ce jour, grâce aux collaborations fructueuses du réseau français « EDMD & autres
nucléopathies » (coordination G Bonne & D Recan, réseau maladies rares Inserm/AFM,
2001-présent) et du consortium européen MyoCluster-Euromen (coordination G Bonne,
5 e PCRD, 2000-2003), nous avons répertorié en étroite collaboration avec P. Richard (UF de
myogénénétique et cardiogénétique) plus de 183 mutations du gène LMNA chez plus de 911
individus, dont environ 57 % présentent une laminopathie affectant les muscles striés, dont
certaines présentent des phénotypes extrêmement variables (Van Engelen, 2004) 226 (Mercuri,
2004) 180 (Mercuri, 2004) 181 (Ben Yaou, 2004) 14 . Devant cette très grande diversité, nous
avons mis en place une base de données UMD-LMNA qui rassemble l’ensemble des données
cliniques et génétiques des mutations décrites au sein de nos réseaux ainsi que celles
rapportées dans la littérature (http ://www.umd.be) (Ben Yaou, 2004) 21 (Ben Yaou, 2004) 17 ,
bases de données UMD-LMNA (Ben Yaou et al., en préparation).
2) Analyses des conséquences des mutations du gène des lamines A/C
Les lamines A et C sont des filaments intermédiaires constituant la lamina nucléaire,
réseau fibreux tapissant la face interne de la membrane nucléaire interne, véritable
« squelette » de l’enveloppe des noyaux. Elles sont exprimées dans toutes les cellules
différenciées. De nombreuses études suggèrent leur implication dans la réplication, la
transcription, l’organisation de la chromatine et l’ancrage des protéines de la membrane
nucléaire interne. Cependant leurs rôles précis restent indéterminés et les mécanismes par
lesquels les mutations du gène LMNA codant des protéines ubiquitaires conduisent à des
pathologies aussi variées ne sont pas encore décryptés. Les études des tissus disponibles de
patients porteurs de mutations LMNA ont mis en évidence des noyaux de morphologies
anormales en proportions variables, suggérant une fragilisation de l’enveloppe nucléaire, ces
défauts morphologiques étant également associés à des anomalies de phosphorylation des
lamines A/C (Cenni, 2004) 69 (Muchir, 2004) 183 .
Pour aller plus loin dans les études physiopathologiques, nous développons deux modèles
murins (KI) reproduisant des mutations LMNA identifiées chez des patients atteints d’EDMD
(H222P et del K32). Les souris du premier modèle H222P développent une dystrophie
53

musculaire et une cardiomyopathie dilatée sévère très similaires à ce qui est observé chez les
patients atteints de EDMD (Arimura, 2005) 242 . Les premières souris du deuxième modèle
DelK32 sont nées fin 2004.
54

Equipe 3 : « Génétique et physiopathologie des cardiomyopathies ».
(Responsable : Lucie Carrier)
Objectifs : Ils concernent l’identification des bases génétiques et la compréhension de la
physiopathologie de la cardiomyopathie hypertrophique familiale (CMH). La CMH est une
maladie cardiaque dont la caractéristique principale est une hypertrophie septale asymétrique.
C’est une des maladies monogéniques les plus fréquentes avec une prévalence de 1/500 chez
l’adulte jeune.
La CMH est la cause principale de mort subite chez le jeune adulte, et en particulier
l’athlète, et peut évoluer aussi vers l’insuffisance cardiaque. Cette pathologie est transmise
selon un mode autosomique dominant, et la majorité des formes « classiques » sont associées
à plus de 200 mutations différentes dans 12 gènes codant des protéines sarcomériques, faisant
de cette pathologie une « sarcoméropathie ».
Notre équipe s’intéresse en particulier au gène codant la protéine C cardiaque
(cMyBP-C) pour plusieurs raisons : son rôle dans la contraction cardiaque n’est pas
complétement élucidé ; la plupart des familles CMH présentent une mutation dans le gène
cMyBP-C ; la plupart des mutations cMyBP-C décalent le cadre de lecture, et les mécanismes
moléculaires impliqués ne sont pas connus.
Les résultats principaux de notre équipe pour l’année 2004 sont les suivants :
1) Identification d’une mutation homozygote (R403W) dans le gène codant la chaîne
lourde β de la myosine dans la CMH et analyse fonctionnelle in vitro de la myosine
mutée (collaboration avec C. Coirault, Inserm, U572, Paris et T. Eschenhagen, hôpital
universitaire de Hambourg, Allemagne) : mise en évidence d’une augmentation des
propriétés mécaniques et enzymatiques de la myosine mutée en comparaison de la
normale (Keller, 2004) 143 .
2) Caractérisation des souris déficientes en cMyBP-C (collaboration avec R. Knöll et K.
Chien, UCSD, La Jolla, Californie, Etats-Unis) : il a été démontré une hypertrophie
septale asymétrique chez les souris hétérozygotes, constituant ainsi le premier modèle
murin présentant la caractéristique principale de la CMH humaine (Carrier, 2004) 62 .
55

Nos résultats montrent que l’inactivation d’un ou des deux allèles de la cMyBP-C
conduit à des phénotypes cardiaques différents. Les hétérozygotes (voir résultats dans
la figure ci-après), qui ne possèdent qu’un seul allèle fonctionnel, montrent une petite
diminution – significative (- 25 %, P < 0.01) – du taux de cMyBP-C dans le cœur. A
10/11 mois, ces souris présentent une hypertrophie cardiaque mineure et une
hypertrophie ventriculaire modérée. Le développement d’une hypertrophie septale
asymétrique (échocardiographie et histologie) est associé à une augmentation
importante de la fibrose intersticielle.
3) Développement et caractérisation de drosophiles transgéniques sur-exprimant
différents mutants de la cMyBP-C humaine (collaboration avec L. Röder et M.
Sémériva, CNRS, UMR6545, Marseille). Les résultats montrent que plus de 50 % des
drosophiles transgéniques perdent leur capacité à voler en moins de dix jours et que cet
effet est retardé lorsque ces mutants sont croisés avec des drosophiles déficientes en
calmoduline (Vu Manh, 2005) 258 .
L’incorporation de la cMyBP-C humaine dans les muscles indirects du vol (IFM) de
drosophiles provoque des anomalies structurales et un phénotype caractérisé par
56

l’absence de vol. Ce phénotype est aggravé avec l’âge et avec le dosage génique.
L’analyse transcriptome des IFM montre un remodelage moléculaire considérable et
notamment une sur-expression du gène codant la calmoduline, qui joue un rôle central
dans la régulation de l’homéostasie calcique. Le croisement des drosophiles surexprimant
la cMyBP-C avec des mutants chez lesquels la calmoduline est inactive ralentit
le développement du phénotype. Cela suggère que la calmoduline peut être un gène
modulateur dans la CMH humaine.
4) Analyse moléculaire et cellulaire des mutants de la cMyBP-C dans les myocytes
cardiaques (collaboration avec T. Eschenhagen, hôpital universitaire de Hambourg,
Allemagne, et avec O. Zolk, université de Erlangen, Allemagne) : démonstration de
l’inhibition du système ubiquitine-proteasome par les cMyBP-C tronquées résultant de
mutations CMH (Sarikas, 2005) 256 .
La plupart des mutations cMyBP-C décalent le cadre de lecture et produisent des
protéines tronquées. Cependant, celles-ci n’ont pas été détectées dans le tissu cardiaque
de quatre patients présentant ce type de mutations. Dans ce projet, nous avons étudié si
les protéines tronquées sont dégradées par le lysosome et le système ubiquitineprotéasome.
En utilisant des adénovirus, nous avons analysé l’expression et la
localisation de deux cMyBP-C tronquées (M6t et M7t, toutes deux identifiées chez des
patients CMH) en comparaison de la cMyBP-C normale dans des cardiomyocytes de rats
nouveau-nés. L’expression des protéines tronquées M6t et M7t est significativement
diminuée en comparaison de la normale (voir ci-après, panel de gauche). Après
incubation des cellules avec un inhibiteur du protéasome, l’expression des protéines
tronquées revient à un taux normal (voir ci-après, panel de gauche). Ceci indique que les
mutants sont dégradés massivement et rapidement par le protéasome. Par ailleurs, le
mutant M7t forme des agrégats marqués à l’ubiquitine dans les myocytes, suggérant que
le protéasome peut aussi être inhibé. En utilisant un adénovirus rapportant le
dysfonctionnement du protéasome (UbiG76V-DsRed, si les cellules sont rouges, le
protéasome est bloqué), nous avons démontré que le mutant M7t inhibe le système
ubiquitine-protéasome (voir ci-après, panel de droite).
57

À gauche : les myocytes ont été infectés avec les adénovirus codant différentes formes de cMyBP-
C (WT, M6t 3 % de troncation et M7t 80 % troncation) en absence (-MG132) ou en présence d’un
inhibiteur du protéasome (+MG132, 2h). L’expression de cMyBP-C a été déterminée par
Western-blot avec des anticorps anti-myc et anti-GFP.
À droite : les myocytes ont été co-infectés avec les adénovirus codant la cMyBP-C WT, M6t ou
M7t et un adénovirus qui détecte le dysfonctionnement du protéasome (UbiG76V-DsRed). La
présence du mutant M7t est associée à une augmentation du nombre de cellules rouges par
immunofluorescence (A). Ceci est confirmé par l’analyse par FACS (B) et Western-blot (C). Ceci
indique que le mutant M7t bloque le système ubiquitine-protéasome.
58

Equipe 4 : « Développement, plasticité et affections génétiques de la synapse
neuromusculaire ». (Responsable Daniel Hantaï)
Objectifs : l’objectif principal est la caractérisation physiopathologique et moléculaire des
syndromes myasthéniques congénitaux (SMC). Les SMC sont des maladies génétiques rares
qui se traduisent par un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire.
Leur expression clinique est caractérisée par une faiblesse musculaire accentuée par
l’effort, le plus souvent observée dès l’enfance. Les SMC forment un groupe d’affections
hétérogènes non seulement sur le plan clinique, mais aussi physiopathologique (formes avec
anomalies présynaptiques, synaptiques ou postsynaptiques) et génétique (formes sporadiques,
récessives ou dominantes).
La stratégie que nous avons adoptée repose sur : 1) le recueil des données cliniques
des patients et de leurs familles ainsi que de leur examen électroneuromyographique ;
2) l’étude génétique permettant l’identification de mutations dans des molécules clés de la
neurotransmission ; l’analyse de la biopsie musculaire autorisant l’étude
microélectrophysiologique de la neurotransmission, l’étude morphologique des jonctions
neuromusculaires, la quantification des récepteurs de l’acétylcholine et l’identification des
formes moléculaires de l’acétylcholinestérase et 4) l’expression de mutations nouvelles dans
des systèmes cellulaires et des modèles animaux afin d’en caractériser le mécanisme
pathogène.
Depuis que nous avons débuté ce projet, il y a quatre ans, nous avons pu caractériser
plusieurs mutations nouvelles dans les gènes codant les différentes sous-unités du récepteur
de l’acétylcholine (Rach), la queue collagénique de l’acétylcholinestérase, la rapsyne et nous
avons identifié pour la première fois des mutations dans le gène du récepteur de l’agrine,
MuSK.
Dans certains cas, cette caractérisation a permis d’initier un traitement approprié. Dans
certaines familles pour lesquelles les gènes connus ont été exclus, nous avons entrepris
l’identification de mutations dans d’autres gènes par analyse de liaison et en séquençant des
gènes candidats. Le choix de ces gènes candidats est déterminé par l’analyse comparative des
59

modifications morphologiques et moléculaires des jonctions neuromusculaires des patients et
de modèles murins. Nous envisageons l’étude des conséquences des mutations sur
l’expression génique et protéique des protéines synaptiques. Cette étude nous paraît un
préalable nécessaire à toute nouvelle thérapie.
Notre approche conduit à une meilleure compréhension des mécanismes
physiopathologiques et moléculaires des SMC et permet d’en améliorer le diagnostic. Cela
devrait permettre un meilleur conseil génétique et une thérapie adaptée. Plus spécifiquement,
l’année écoulée a permis les avancées suivantes:
1) Caractérisation de SMC due à des mutations du gène de la rapsyne. Mise en
évidence d’un effet fondateur pour la mutation fréquente N88K
La rapsyne est une protéine spécifique du cytosquelette musculaire de 43 kDa qui
stabilise le RACh dans la membrane postsynaptique par l’intermédiaire du β-dystroglycane et
de sa liaison au cytosquelette.
Plus d’une trentaine de mutations dans le gène de la rapsyne ont été à ce jour
rapportées, dont sept par notre groupe (Yasaki, 2004) 240 . L’étude de ces cas montre que les
mutations dans le gène de la rapsyne représentent une des étiologies les plus fréquentes de la
pathologie génétique de la transmission neuromusculaire (15 % des patients). Le phénotype
clinique est variable avec deux formes cliniques : l’une néonatale sévère, l’autre plus tardive
et moins grave qui peut prêter à confusion avec une myasthénie. Le traitement repose sur les
anticholinestérasiques dont l’effet est très favorable.
Nous avons avancé des arguments en faveur d’un effet fondateur dans notre
population pour la mutation N88K qui est le plus souvent retrouvée à l’état homozygote ou à
l’état hétérozygote associée à une autre mutation (Richard et al., 2003). Cette possibilité a été
confirmée par le groupe de Lochmüller (Munich), mais contestée par le groupe d’Engel
(Mayo Clinic). De ce fait, une étude plus puissante réunissant 20 patients porteurs de la
mutation N88K provenant d’Angleterre, d’Allemagne et de France a été menée : elle établit
l’existence d’un effet fondateur ancestral de cette mutation (Müller, 2004) 184 .
60

2) SMC lié à un temps d’ouverture réduit du récepteur de l’acétylcholine et dû à
une nouvelle mutation homozygote dans la sous-unité ε du récepteur de l’acétylcholine
La plupart des SMC sont dus à des mutations du récepteur de l’acétylcholine (RACh)
dans le muscle squelettique. Ces mutations conduisent à une expression diminuée et/ou à des
anomalies cinétiques du RACh telles qu’un SMC à canal lent ou un SMC à canal rapide. Nous
avons étudié un cas de SMC à début précoce, de transmission récessive, avec atteinte
oculobulbaire et des membres nécessitant l’usage d’une chaise roulante dès l’âge de huit ans.
L’électromyographie a indiqué un décrément après stimulation répétitive. L’examen
histologique du muscle deltoïde a montré des jonctions neuromusculaires très anormales avec
des aspects de dénervation et réinnervation. La microscopie électronique a montré une
réduction drastique des plis postsynaptiques. L’analyse génétique moléculaire a identifié une
mutation homozygote dans la sous-unité ε du RACh (εP282R). Afin d’évaluer les
conséquences fonctionnelles de cette mutation, nous avons effectué une mutagenèse dirigée
de la sous-unité ε et l’avons transfectée avec les autres sous-unités du RACh dans des cellules
HEK ou COS. Les enregistrements électrophysiologiques démontrent que la mutation εP282R
cause un phénotype « perte de fonction », dû à une déstabilisation de la conformation active
du récepteur, à une expression réduite et à une conductibilité diminuée du canal. Cette
nouvelle mutation conduit à un SMC à canal rapide, la conséquence fonctionnelle finale étant
une réponse diminuée de la membrane postsynaptique à l’acétylcholine (Yu, 2004) 241 .
Sauvage
ACh
Mutant εP282R
ACh
0.3
1
0.1 µM
3
1
10 µM
10 µM
500 500 pA
0.5 s s
100
200 pA
200 pA
0.5 s
0.5 s
Enregistrements cellule entière de cellules HEK transfectées avec les quatre
sous-unités du RACh dont la sous-unité ε mutée (εP282R) ou sauvage. Les
cinétiques de désensibilisation sont plus rapides pour le canal muté que pour le
canal sauvage. Le patient est donc porteur d’un SMC de type canal rapide.
61

3) Identification d’une mutation maghrébine de la sous-unité ε du récepteur de
l’acétylcholine et démonstration de son effet fondateur
Ce travail réunit les données cliniques et moléculaires de patients originaires d’Afrique du
Nord. Ces données proviennent des différents groupes de notre réseau en France, en Algérie
et en Tunisie. La mutation CHRNE 1293insG a été retrouvée avec un taux de 20 % chez les
patients SMC d’origine maghrébine (particulièrement d’Algérie, Maroc et Tunisie) suivis à
Paris, Marseille et Nice. L’étude de marqueurs microsatellites et des polymorphismes
intragéniques dans ces familles a montré un déséquilibre de liaison important suggérant
l’existence d’un effet fondateur.
4) Première démonstration que des mutations du gène MuSK causent un SMC
Cette découverte constitue un des faits scientifiques marquants de l’année 2004
(cf. page 21).
62

Equipe 5 : « Physiopathologie cellulaire et moléculaire des maladies
mitochondriales ». (Responsable : Anne Lombès)
Objectif : Celui de l’équipe est l’analyse des mécanismes impliqués dans les maladies
mitochondriales. Les projets s’orientent selon deux axes de recherche : le diagnostic des
maladies mitochondriales et leurs mécanismes physiopathologiques et l’étude du processus de
fusion mitochondriale.
La poursuite de l’identification des mutations délétères de l’ADN mitochondrial nous
a permis d’aborder récemment, dans le cadre d’une collaboration internationale, le risque de
transmission des délétions de l’ADN mitochondrial (Chinnery, 2004) 78 .
L’analyse des maladies mitochondriales dues à des altérations de gènes nucléaires
s’est récemment concrétisée par :
1) l’identification d’un patient présentant une déplétion de l’ADN mitochondrial uniquement
dans le muscle due à une mutation du gène ubiquiste de la thymidine kinase 2 (Vilà,
Neurology, 2003) ;
2) la description d’une famille française avec altération du gène de la chaîne légère de la
ferritine (Chinnery, J Med Gen, 2003) ;
3) et l’analyse de l’évolution sous traitement supplétif d’un cas de déficit en coenzyme Q10
(Auré, 2004) 10 .
En parallèle, nous développons l’analyse des maladies mitochondriales acquises. En
pathologie humaine, nous abordons essentiellement les maladies dues à la toxicité
mitochondriale des médicaments antirétroviraux. (Jan, 2004) 138 (Caron, 2004) 61 .
Nous avons également participé à l’étude de modèles animaux d’intoxication par des dérivés
naturels inhibiteurs de la chaîne respiratoire (Höglinger, J Neurochem, 2003) (Lannuzel,
Neuroscience, 2003) (Champy, 2004) 70.
63

Les études qui ont été poursuivies sur l’organisation de l’ADN mitochondrial
(ADNmt) humain constitue un des faits scientifiques marquants de l’année 2004 (cf page23).
64

Equipe 6 : « Essais thérapeutiques des pathologies musculaires et
cardiaques ». (Responsable : Marc Y. Fiszman)
Objectif : L’objectif de l’équipe reste orienté vers les approches thérapeutiques des maladies
musculaires squelettiques et cardiaques, par des méthodes de thérapie génique et de thérapie
cellulaire.
Thérapie cellulaire
Après avoir validé l’efficacité de la transplantation de cellules satellites dans les
cardiopathies non ischémiques (Pouly, 2004) 197 , nos travaux s’orientent vers l’utilisation des
cellules satellites dans des protocoles de transplantation cellulaire pour certaines dystrophies
musculaires. Nos études portent sur la dystrophie fascio-scapulo-humérale (FSH), caractérisée
par des atteintes sélectives de certains groupes musculaires, bénéficiant d’un diagnostic
moléculaire, mais pour laquelle aucun traitement n’est disponible. Nous établissons une carte
d’identité comparative des cellules satellites issues de muscles épargnés par la pathologie par
rapport à des cellules satellites provenant de muscles dystrophiques. Cela, afin de valider
l’hypothèse qu’il serait possible de transplanter ces myoblastes de muscles épargnés dans des
structures atteintes par la pathologie. Une étude préclinique a conclu cette année en ce sens, et
une demande de réalisation d’un essai clinique de phase I est en cours.
Thérapie génique
Nous avons validé l’hypothèse selon laquelle une hypertrophie modérée pouvait
compenser une cardiopathie dilatée et, de plus, nous montrons qu’il est possible d’obtenir
cette hypertrophie par un transfert de gène dans le myocarde. Pour cela, nous avons utilisé le
hamster CHF147 et montré qu’il est possible de stabiliser la fonction cardiaque par
administration de protéine recombinante IGF1. Dans un deuxième temps, nous avons injecté
dans le myocarde, en de multiples sites, un plasmide codant pour le facteur IGF1 et montré
une stabilisation identique de la fonction cardiaque (Sérose, 2004) 257 .
Plate-forme d’évaluation de la fonction cardiaque
L’ensemble des projets auxquels l’équipe participe nécessite la possibilité d’avoir un
suivi fonctionnel et, dans cette optique, nous poursuivons nos efforts pour mettre en place une
station d’évaluation fonctionnelle du myocarde chez le petit animal. Nous disposons, ainsi, de
65

protocoles d’analyse du tracé ECG, de la variabilité du rythme cardiaque et des troubles de la
conduction. Nous avons également développé des techniques d’évaluation hémodynamique
par cathétérisme de conductance qui sont basées sur la mesure des pressions et volumes
intracardiaques et permettent une étude fine du cycle cardiaque in vivo.
Collaboration avec le laboratoire de RMN de l’Institut de myologie (équipe de
P. Carlier)
Nous participons d’une part, à la mise au point des méthodes d’imagerie cardiaque
chez le petit animal et d’autre part, à la mise au point de méthodes d’imagerie pour suivre le
devenir des cellules transplantées.
66

Equipe 7 : « Caractérisation phénotypique, génétique et physiopathologique
des myopathies à cores ». (Responsable: Ana Ferreiro)
Objectifs : Notre équipe, créée en juillet 2003 grâce au soutien du programme Avenir, a un
double objectif : d’une part, la caractérisation du phénotype et des bases génétiques des
différentes formes de myopathie congénitale avec des lésions de type cores ; d’autre part,
l’étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces maladies.
Caractérisation phénotypique et génétique des différentes formes de myopathie
congénitale à cores
Nous avions décrit en 2002 que des mutations de la nouvelle sélénoprotéine N (SEPN)
sont à l’origine d’une nouvelle entité à transmission récessive, appelée SEPN-related
myopathy (SEPN-RM) ou « sélénopathie », qui regroupait deux entités préalablement
considérées comme différentes : la forme de dystrophie musculaire congénitale avec raideur
du rachis (Rigid Spine Muscular Dystrophy, RSMD1) et les cas les plus graves de la forme
classique de myopathie à multi-minicores (Multi-minicore Disease, MmD). Dans les derniers
mois, et en collaboration avec P. Richard, de la Fédération de génétique – qui fait partie de
l’AP-PH et est située dans l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière –, nous avons montré que des
mutations du gène SEPN1 sont également responsables d’une troisième entité, une forme
autosomique récessive et précoce de myopathie avec agrégats de desmine de type
Mallory body (Ferreiro, 2004) 104 .
Une réévaluation clinique, morphologique et génétique des 80 cas portant des
mutations de SEPN1 identifiés jusqu’à présent a permis d’établir que tous ces patients
présentent un tableau identique, cliniquement très homogène (caractérisé par une faiblesse qui
touche surtout les muscles du cou et du tronc), mais dont la présentation morphologique est
très variable (Gonzalez et al., en préparation).
D’autre part, nous avons caractérisé le phénotype et identifié le locus associé à une nouvelle
forme de myopathie à cores qui touche les muscles squelettiques et cardiaque chez de jeunes
enfants ; la cardiomyopathie dilatée très sévère provoque la mort de 80 % des patients avant
l’âge de dix-huit ans. Le criblage d’un gène candidat est en cours (Carmignac, 2004) 58
(Carmignac et al., en préparation).
67

Etude des mécanismes physiopathologiques
L’étude de l’expression des protéines impliquées dans l’homéostasie du Ca 2+ sur les
biopsies musculaires de patients présentant différentes formes de myopathies à cores nous a
permis d’identifier un profil de distribution associé aux mutations de RYR1 qui est différent de
celui associé aux mutations de SEPN1. Ce profil immunohistochimique pourra être utile pour
orienter les études génétiques des différentes formes de myopathies à cores, et suggère que les
mécanismes impliqués dans la formation de ces lésions morphologiques sont hétérogènes
(Parain, 2004) 186 (Herasse et al., en préparation).
D’autres études physiopathologiques ex vivo et in vitro sont à présent en cours de
développement dans notre équipe.
L’ensemble de ces travaux a entraîné des avancées immédiates dans le diagnostic, la
prise en charge et le conseil génétique des patients et familles à risque. Nous avons également
montré l’existence de liens phénotypiques et moléculaires inattendus entre différentes entités,
entraînant ainsi une révision fondamentale des critères diagnostiques classiques et de la
classification nosologique des myopathies à début précoce. Ceci a été possible grâce à des
collaborations nationales et internationales, notamment celles établies dans le cadre du
Consortium MmD de l’European Neuromuscular Centre (Jungbluth, 2004) 142 .
68

LABORATOIRE DE RÉSONANCE
MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE (RMN)
Responsable : Pierre Carlier
Chercheurs
Post-Doctorants et
Doctorants
Collaborateurs
à temps partiel
P. Carlier, MD, PhD, CEA
A. Leroy-Willig, MD, PhD, INSERM
C. Wary, PhD, AFM
S. Duteil, PhD, AFM
D. Bertoldi, DEA
C. Praud, post-doctorant, boursier
E. Giacomini, Électronicien CEA, AFM
M. Crouzel, Infirmière bénévole
E. de Kerviler, PU-PH, Radiologie, Hôpital St- Louis
69

Laboratoire de résonance magnétique nucléaire (RMN)
Laboratoire mixte de recherche AFM-CEA
Si l’activité du laboratoire de RMN s’articule autour d’un seul outil qui est un
spectromètre-imageur de résonance magnétique nucléaire, les travaux menés par notre petite
équipe sont extrêmement diversifiés. Ils peuvent être regroupés en trois catégories
principales :
- la méthodologie et l’instrumentation de la RMN ;
- la recherche préclinique en RMN, effectuée sur modèles animaux ;
- la recherche clinique et une consultation de spectroscopie RMN du muscle.
Méthodologie et instrumentation de la RMN
Au long de l’année 2004, nos travaux dans ces domaines ont porté dans les directions
suivantes :
- L’adaptation du concept de RMN fonctionnelle multiparamétrique (développé au
laboratoire) à l’exploration musculaire de la patte du petit animal, pour étudier les relations
perfusion-oxygénation-métabolisme énergétique musculaire.
- La mise au point de méthodes de marquage cellulaire musculaire et de stratégies de
visualisation de ces cellules marquées par imagerie RMN in vitro et in vivo. L’objectif à
moyen terme est de proposer l’imagerie par RMN comme outil d’évaluation atraumatique
dans les protocoles de thérapie cellulaire musculaire.
- La mise en route d’un programme de collaboration dans le domaine de l’analyse d’images
RMN musculaires. L’objectif est de concevoir, valider et mettre à disposition de la
communauté scientifique un logiciel d’analyse automatique d’images RMN. Ce logiciel devra
au minimum fournir une volumétrie musculaire globale et segmentaire ainsi que la répartition
muscle-graisse-fibrose dans chaque groupe musculaire.
70

La recherche préclinique en RMN
Au cours de l’année 2004, nos recherches ont concerné les programmes suivants :
- l’exploration par imagerie RMN cardiaque du hamster cardiomyopathe à l’état vigile ;
- l’évaluation par imagerie RMN cardiaque de la cardiomyopathie induite chez la souris par
mutation cMyBP-C ;
- les anomalies de la microcirculation musculaire chez le rat ZDF, diabétique et obèse ;
- les répercussions sur la fonction musculaire d’un KO de l’enzyme TPH1 chez la souris.
La recherche clinique et la consultation de spectroscopie RMN du muscle
À l’ouverture du laboratoire, la consultation de spectroscopie RMN musculaire a
constitué le fer de lance de notre activité clinique. Maintenant que la population des patients
en attente d’exploration du métabolisme énergétique musculaire est résorbée, la consultation
de spectroscopie représente quelques dizaines d’examens par an. L’essentiel de l’activité
clinique s’est redéployée autour de protocoles de recherche clinique, dont on peut prévoir la
poursuite de l’expansion au cours des années à venir. En 2004, les protocoles de recherche
clinique dans lesquels a été impliqué le laboratoire de RMN ont été les suivants :
- l’évaluation par spectroscopie RMN du 31 P de l’effet d’un entraînement physique sur le
métabolisme énergétique musculaire de patients atteints de maladie de McArdle ;
- le suivi en spectroscopie RMN du 13 C de l’évolution naturelle de la teneur en glycogène
musculaire chez les patients atteints d’un déficit en maltase acide a été mis en route, de même
qu’a été préparé le volet RMN d’évaluation de la réponse à un traitement substitutif ;
- la recherche par RMN fonctionnelle multiparamétrique d’anomalies musculaires précoces
révélatrices de la microangiopathie diabétique s’est poursuivie dans le cadre du programme
financé par le NIH ;
- la détermination en imagerie et en spectroscopie RMN des effets d’un traitement par
hormone de croissance sur la trophicité et la fonction des muscles de la jambe d’enfants
traités chroniquement par corticoïdes à haute dose. La recherche d’anomalies métaboliques
musculaires chez les patients atteints d’un déficit en transporteur de la créatine.
71

LABORATOIRE DE PHYSIOLOGIE NEUROMUSCULAIRE
Responsable : Jean-Yves Hogrel
Équipe du laboratoire
Doctorants
DEA, Maîtrise et Projets
d'Ingénieurs
J.Y. Hogrel, PhD, ingénieur, chercheur, AFM
I. Ledoux, Ingénieur biomédical, AFM
G. Ollivier, kinésithérapeute, AFM
P. Portero, PU, Université Paris XII
O. Maisetti, MCU, Université Paris XII
A. Couillandre, MCU, Université Paris X
K. Ollivier, Université Paris VI
S. Mansour, Université Paris V
D. Boério, Université Paris XII
J. Lecompte, ENSAM
S. Mairet, Université Paris VI
I. Ledoux, Université de Technologie de Compiègne
M.J. Duque-Ribeiro, Université Paris V, kinésithérapeute
E. Bellaud, ENSAM
G. Semon, ENSAM
L. Jauffret, ENSAM
I. Stutz, Université Paris XII
A. Dumond, Université Paris XII
J. Sastre, Université Paris XII
72

Le laboratoire de physiologie neuromusculaire
Présentation et objectifs du laboratoire
Les objectifs fondateurs du laboratoire de physiologie neuromusculaire consistent
d’une part, à développer des outils et des méthodes pour le diagnostic, l’évaluation et le suivi
des pathologies neuromusculaires et d’autre part, à mettre en œuvre des protocoles permettant
de mieux mettre en évidence et comprendre les mécanismes physiologiques à l’origine des
modifications fonctionnelles observées, notamment dans le cadre d’essais thérapeutiques. Les
autres situations mettant le système neuromusculaire en condition particulière, tels la
chirurgie, le vieillissement, l’hypokinésie ou le reconditionnement, sont également abordées.
Il convient d’étudier la pertinence, la précision, la fidélité et la validité des
méthodologies disponibles pour l’évaluation et le suivi des performances motrices dans les
maladies neuromusculaires afin de déterminer les procédures (protocoles et outils) les plus
adaptées à cet effet, ainsi qu’en vue d’une application à l’évaluation des thérapies, qu’elles
soient cellulaires, pharmacologiques ou géniques. Soutenue par des activités de veille,
d’innovation et de transfert technologique, une réflexion systématique vise à examiner les
possibilités de valorisation et/ou de transfert clinique des nouvelles techniques et méthodes de
diagnostic et d’évaluation des pathologies neuromusculaires. Leur validation nécessite
également d’approfondir les mécanismes physiologiques sous-jacents à leur mise en œuvre.
73

Le responsable Jean-Yves Hogrel est entouré de 14 personnes contribuant aux
activités de recherche du laboratoire de physiologie neuromusculaire, dont trois sont salariées
par l’AFM.
Concernant les moyens matériels, le laboratoire dispose :
- d’un système d’analyse du mouvement Elite permettant l’étude de la motricité (cinétique,
cinématique, dynamique, électromyographique) ;
- d’un dynamomètre isocinétique (Biodex) ;
- d’un ergomètre coude (conception interne) ;
- d’un système de télémétrie d’analyse de gaz (K4 Cosmed) ;
- de quatre chaînes d’acquisition et d’analyse du signal EMG (dont une portable, ME6000) ;
- de deux stimulateurs électriques portables ;
- de deux poignées de hand-grip (MIE) ;
- de deux ergocycles ;
- de quatre cardiofréquencemètres (POLAR).
Présentation des axes thématiques (programmes en cours)
• Développements technologiques et méthodologiques
Parmi les activités du laboratoire de physiologie neuromusculaire, le développement
de nouveaux outils et méthodes d’évaluation de la fonction neuromusculaire est un axe de
recherche prioritaire justifié notamment par le besoin d’améliorer le suivi quantitatif des
patients. Ceci prend une dimension tout à fait pertinente pour l’étude des effets de thérapies
visant à induire une récupération fonctionnelle du système neuromusculaire.
Plusieurs approches électrophysiologiques non invasives s’inscrivent dans cette
démarche. En effet, dans le milieu clinique, l’examen électrophysiologique des pathologies
neuromusculaires est réalisé à l’aide de techniques invasives (aiguilles), ce qui interdit leur
utilisation dans le cadre du suivi des patients. Un axe fondamental développé autour des
techniques d’électromyographie de surface (EMG) a été engagé depuis plusieurs années afin
de pouvoir proposer un ensemble d’outils et de méthodes pour le diagnostic et le suivi des
patients.
La détection du signal EMG à partir de la surface de la peau détermine la qualité de
l’observation de l’activité électrique musculaire sous-jacente. Des électrodes à haute
résolution spatiale sont utilisées pour étudier cette activité au niveau fonctionnel du muscle,
74

celui de l’unité motrice. Cette qualité de détection doit permettre d’une part, d’améliorer le
diagnostic et le suivi des pathologies neuromusculaires et d’autre part, de fournir un outil
performant pour des études à visée physiologique plus fondamentales. Après l’analyse du
recrutement des unités motrices au cours d’un effort d’intensité croissante, un travail a été
engagé sur l’analyse des trains de potentiels d’action d’unité motrice au cours de contractions
isométriques isotoniques soutenues de faible intensité. L’objectif de cette étape consiste à
déterminer la variabilité des paramètres caractéristiques de l’unité motrice, notamment sa
fréquence de recrutement et la vitesse de propagation de ses potentiels d’action. La
décomposition du signal en train de potentiels d’action d’unité motrice est un prérequis à cette
caractérisation.
4.6
VCPA (m/s)
4.2
3.8
3.4
3.0
0 20 40 60 80 100 120
temps (s)
Mesure de train de potentiels d’action d’unité motrice pendant un effort isométrique de faible intensité (20 % de
la force maximale volontaire). Sur la droite sont représentées les fluctuations de la vitesse des potentiels
d’action d’unité motrice pendant l’effort.
La vitesse de propagation des potentiels d’action est un paramètre
électromyographique intéressant, car son lien avec les propriétés structurelles et
fonctionnelles du muscle est direct. Chaque fibre musculaire conduit l’information ionique le
long de sa membrane avec une vitesse de propagation qui lui est propre. Faisant suite à
l’étude sur l’estimation des distributions de vitesses de conduction des potentiels d’action
(VCPA) musculaire en condition de contraction volontaire, Isabelle Ledoux a entamé une
thèse sur l’estimation de ces mêmes distributions à partir de réponses motrices obtenues par
stimulation électrique du nerf. Le premier volet de son travail porte sur le traitement du
signal, le deuxième sur l’exploitation des distributions de vitesses de conduction et le
troisième sur l’implémentation de méthodes d’application en milieu clinique. Ce travail est la
poursuite du projet de thèse de Maria Teresa Gonzalez (soutenue en 2002), qui a
principalement consisté à évaluer les méthodes existantes, développées pour la mesure des
distributions de vitesses de conduction nerveuses. Il s’agit maintenant d’adapter ces méthodes
aux spécificités musculaires qui reposent sur le fait que le muscle ne peut être considéré
comme une source ponctuelle infinie a contrario du nerf. Ce travail doit se conclure par une
étude d’applicabilité à la routine clinique. Cette étape fondamentale doit permettre de
75

épondre à la volonté des cliniciens et des patients eux-mêmes de disposer d’un examen non
invasif et non traumatisant qui peut être répété sans contraintes, et pour le patient et pour
l’équipe médicale.
En 2004, l’adaptation de la méthode au muscle a été réalisée en utilisant des signaux
simulés, dont la connaissance des propriétés a permis l’optimisation de l’algorithme
d’estimation des distributions de VCPA. La méthode a ensuite été appliquée dans le cadre de
l’étude de la fatigue et du recrutement musculaire. Durant l’année 2005, nous tenterons
d’améliorer cette méthode en essayant de s’affranchir de la connaissance des distances entre
la zone de jonctions neuromusculaires et les électrodes de recueil, qui pour le moment sont
estimées à partir de la détection du point moteur par stimulation.
sec 1
1 2 3 4 5 6 7 8
sec 5
1 2 3 4 5 6 7 8
sec 10
1 2 3 4 5 6 7 8
sec 15
1 2 3 4 5 6 7 8
sec 20
1 2 3 4 5 6 7 8
VCPA (m.s -1 )
Modifications de la réponse motrice maximale à la stimulation électrique
répétée à 20Hz. La fatigue à la stimulation se manifeste par un étalement de la
réponse motrice dû notamment à un ralentissement des vitesses de conduction
des potentiels d’action (VCPA) musculaire le long des fibres, comme en
témoigne les distributions de VCPA calculées grâce à la méthode mise au point.
Nous avons également finalisé un travail de comparaison d’électrodes gélifiées en
configuration bipolaire et d’électrodes sèches en configuration laplacienne afin de déterminer
quel était le système le plus reproductible pour l’évaluation neuromusculaire globale. Bien
76

que les deux systèmes donnent des résultats intéressants, le montage bipolaire semble
plus reproductible et donc plus adapté à l’évaluation longitudinale des patients (Ollivier,
2005) 253 .
Dans le cadre de sa thèse, en collaboration avec le service des explorations
fonctionnelles de l’hôpital Henri-Mondor de Créteil (J.P. Lefaucheur), Delphine Boërio s’est
intéressée à étudier et comparer plusieurs méthodes d’investigation qui ont été proposées pour
la mesure de la période réfractaire nerveuse (Boërio, 2004) 37,38 et à établir des valeurs
normatives chez le sujet sain (Boërio, 2005) 244 . Ses conclusions soulignent que l’estimation
de la période réfractaire dépend de la technique de mesure et de la méthode d’analyse. Ce
travail s’intègre dans le développement d’une batterie de tests d’analyse de la fatigue,
notamment appliquée sur des patients atteints de sclérose en plaques. Cette batterie a été
développée dans le cadre d’un protocole visant à évaluer l’effet de la 3,4-DAP sur la fatigue
des patients atteints de sclérose en plaques. Grâce à des techniques de mesures spécifiques, la
fatigabilité des patients est évaluée au niveau central, spinal, nerveux périphérique et
musculaire.
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
-0.02
-0.04
Pre-exercice
Post-exercice
Exemple de réponse motrice obtenue avant et après un exercice fatigant à
60 % de la force maximale volontaire maintenue pendant 45 s. La durée
du signal représentée est de 50 ms.
En collaboration avec le laboratoire ondes et acoustique de l’Ecole supérieure de
physique-chimie industrielle (Pr M. Fink), nous avons réalisé un travail sur la quantification
de la raideur transverse du muscle au cours d’une contraction isométrique incrémentale par
élastographie impulsionnelle. Le but de cette étude était d’étudier le rapport entre la raideur
transverse (hardness) du muscle biceps brachii – déterminée en utilisant la technique
d’élastographie – et son niveau d’activité obtenu par la mesure du signal électromyographique
de surface. Dix sujets sains ont participé à ce protocole. Après une épreuve de contraction
volontaire maximale des muscles fléchisseurs du coude permettant l’évaluation de l’activité
myoélectrique du biceps brachii (EMG-RMSmax), les sujets ont réalisé une contraction
77

volontaire isométrique en une rampe du biceps brachii en flexion du coude de 0 à 50 % de la
EMG-RMSmax pendant 120 secondes. Une impulsion de basse fréquence était envoyée
toutes les cinq secondes pendant toute l’épreuve par une sonde placée sur le ventre du biceps
brachii permettant le calcul d’un module transversal de cisaillement. Les résultats principaux
de cette étude montrent qu’un rapport linéaire a été systématiquement trouvé entre les
modules transversaux de cisaillement du biceps brachii et le niveau d’activation musculaire
correspondant. Ceci nous a permis de calculer un index de raideur transverse à partir de la
pente de la relation entre le module de cisaillement transverse individuel et l’EMG-RMS. Plus
le module de cisaillement au repos est élevé, plus l’index de raideur transverse est faible,
indiquant que les modifications du module de cisaillement transverse au cours de la
contraction dépendent de sa valeur au repos (figure ci-dessous).
Relation Indice de raideur – Module de cisaillement au repos du muscle biceps brachii (r 2 =0.69, p

consécutives. Nos résultats montrent que l’angle de pennation augmente avec le
raccourcissement du muscle alors que la contraction ne modifie ce paramètre architectural
qu’en position raccourcie, conformément à la littérature. Notre étude montre que la
reproductibilité de la technique est globalement satisfaisante, mais elle est meilleure lorsque
le muscle est en position raccourcie. Ainsi, il semblerait préférable d’utiliser une position du
genou relativement proche de l’extension pour quantifier les effets de la demande
fonctionnelle et du vieillissement sur l’architecture musculaire.
Nous avons débuté une étude sur les propriétés viscoélastiques du complexe muscle–
tendon du triceps sural. L’objectif consiste à déterminer les modifications des paramètres
fonctionnels (flexibilité, couple de force), architecturaux (angle de pennation, longueur des
fascicules, longueur du tendon) et viscoélastiques (raideur, hystérésis) du complexe muscletendon
du mollet soumis à un étirement statique prolongé, afin de contribuer à l’identification
des mécanismes responsables de cette relaxation de la force. Une relaxation de la force
passive générée par un muscle soumis à un étirement statique prolongé est classiquement
observée dès son application et même sans influence nerveuse. Néanmoins, les mécanismes
périphériques responsables de cette diminution de la force passive n’ont fait l’objet à l’heure
actuelle que de peu de travaux in vivo. Deux séances (contrôle vs. stretching) sont réalisées,
envisagées et proposées aléatoirement à un groupe de six à huit sujets non entraînés, du même
sexe et âgés entre vingt et trente-cinq ans. Les étirements statiques sont maintenus pendant
10-15 minutes à 80-90 % de l’amplitude maximale passive préalablement mesurée du
complexe muscle-tendon du mollet du membre dominant. Au cours de la relaxation de force,
des mesures ultrasonographiques sont périodiquement effectuées. Les sessions expérimentales
sont réalisées avant et après les séances d’étirement (contrôles vs. stretching).
Enfin, l’étude de validation de l’ergomètre spécialement conçu pour la mesure des
propriétés musculaires du rachis cervical a débuté. Ce travail a été réalisé dans le cadre de
notre collaboration avec l’Ensam. Parallèlement à cette phase expérimentale, nous participons
avec l’Ensam au projet de reconstruction volumique de la musculature cervicale à partir de
coupes IRM standards.
Devant le manque de méthodes permettant l’évaluation quantifiée de la myotonie,
nous sommes en cours de développement d’un test d’évaluation de la myotonie, le MyoTone
Test. Avant de pouvoir être appliqué en routine, ce test doit bien sûr être validé. Le principe
en est simple. Il s’agit pour le patient de maintenir un niveau d’effort donné, après évaluation
de sa force maximale volontaire, et de relâcher cet effort le plus vite possible en réaction à
une consigne de relâchement. Les temps de relaxation de la force constituent des indicateurs
de la myotonie. Dans la même logique que le Grip Test, le MyoTone Test est entièrement
79

géré par un logiciel dédié. Il est, au dire même des patients, ludique et très peu contraignant
puisqu’il dure moins de dix minutes. Il s’agira durant l’année 2005 d’évaluer la performance
du test en termes de classification des patients et de reproductibilité.
30
25
Control Contrôle
force (daN)
25
20
15
10
signal de relâchement
temps de réaction
Force (daN)
20
15
10
5
0
15 15.2 15.4 15.6 15.8 16
Temps (s)
5
0
14.8 15 15.2 15.4 15.6 15.8
temps (s)
90% temps de relaxation
50% temps de relaxation
10% temps de relaxation
Force (daN)
6
DMS
5
4
3
2
1
0
15 15.2 15.4 15.6 15.8 16
Temps (s)
Principe de mesure de la myotonie par le MyoTone Test. Les mesures de temps de relaxation de la force
constituent un indicateur quantifié de la myotonie. Le temps de relaxation peut être passablement allongé chez
un patient atteint de la dystrophie myotonique de Steinert, comme le montrent les exemples donnés à droite.
• Biomécanique et physiologie neuromusculaire
En contraction provoquée par stimulation électrique ou au cours de contractions
volontaires, l’analyse fine des potentiels d’action est réalisée en collaboration avec les
professeurs Dimitrov et Dimitrova de l’Académie des sciences de Bulgarie. Des mesures en
EMG de surface ont été réalisées grâce à des dispositifs multi-électrodes monopolaires lors de
sollicitations musculaires diverses conduisant à un état de fatigue. Les premiers résultats sont
conformes à ce qui est observé dans la littérature, à savoir un ralentissement de la vitesse de
conduction des potentiels d’action se traduisant par un étalement du potentiel au cours du
temps, ainsi qu’une diminution de son amplitude. Ces analyses ont conduit à la proposition
d’un nouvel index de suivi de la fatigue musculaire très sensible utilisant des moments
spectraux d’ordre élevé (Dimitrova, 2005) 246 .
Le laboratoire de physiologie poursuit sa collaboration avec le laboratoire de
biomécanique de l’Ecole nationale supérieure des arts et métiers, UMR CNRS 8005 (Pr
Lavaste et Skalli) dans le cadre d’un projet reconstruction modélisée des muscles du rachis
cervical. Cette collaboration constitue un des faits scientifiques marquants de l’année 2004
(cf page 28).
80

• Pathologies neuromusculaires
Le laboratoire continue également à proposer, suite aux interactions avec les
consultations, un protocole d’essai thérapeutique pour une myopathie métabolique. Son
objectif est de caractériser la réponse à l’exercice musculaire au plus classique des cas
d’intolérance à l’effort de l’adulte en rapport avec une myopathie métabolique (maladie de
McArdle : déficience en myophosphorylase), selon une approche multiparamétrique centrée
sur l’évolution des paramètres EMGs et métaboliques. Les modifications des paramètres
EMGs, associées aux paramètres métaboliques et cardiorespiratoires, au cours de l’exercice
musculaire peuvent rendre compte de l’amélioration de la tolérance à l’effort, suite à un
entraînement aérobie, chez les patients atteints de la maladie de McArdle. Cette étude a
débuté par l’évaluation fonctionnelle du statut chez ces patients. De façon étonnante, il
s’avère qu’ils présentent une dépense énergétique quotidienne similaire à celle de sujets sains
(Ollivier, 2005) 251 . Un protocole de réentraînement a débuté et veut répondre à une
préoccupation pratique, à savoir la possibilité d’améliorer la tolérance à l’effort. Quatre
patients ont terminé leur entraînement en 2004. Le protocole d’entraînement a été très bien
toléré par les patients. Les résultats montrent un effet bénéfique de l’entraînement sur la
tolérance à l’effort de ces patients (Ollivier, 2005) 252 .
81

Après un entraînement aérobie de huit semaines, on a constaté des modifications des
réponses métabolique, EMGs (vastus lateralis) et cardiorespiratoire lors d’une épreuve
d’endurance sur ergocycle d’une heure suivie de 30 minutes de récupération, chez des patients
atteints de la maladie de McArdle. L’exercice est effectué à 30 % de leur puissance maximale.
Dans la cadre de l’analyse de la motricité, nous avons utilisé le modèle d’analyse de
l’initiation de la marche élaboré à partir de la méthode globale pour comprendre l’incidence
d’un déficit de force des membres inférieurs sur la programmation de la marche chez six
sujets présentant la dystrophie musculaire de Becker (BMD). L’initiation de la marche, qui
correspond au premier pas, est un mouvement intentionnel au cours duquel le programme
postural s’efface devant le programme locomoteur. Sa programmation centrale doit prendre
en compte les contraintes externes imposées par l’environnement et les contraintes internes
imposées par le corps lui-même. Par rapport à l’objectif vitesse que se fixe le sujet, la
progression du corps résulte d’une part, d’un contrôle approprié des forces gravitaires par les
forces musculaires et d’autre part, d’un choix approprié par le système nerveux central de la
fréquence et de la longueur des pas.
Mesures de force et de marche chez des patients atteints de dystrophie de Becker.
En associant les techniques dynamique (le plateau de force permettant d’analyser le
comportement du centre de gravité et du centre des pressions des pieds), électromyographique
et dynamométrique (le dynamomètre permettant de quantifier le déficit de force sur les
82

membres inférieurs des patients), nous avons considéré les paramètres biomécaniques et
électromyographiques issus du modèle d’analyse de l’initiation de la marche et avons mis en
évidence, dans chacune des phases de l’initiation de la marche (posturale, d’anticipation et
d’exécution du pas), certaines modifications mais également certaines invariances de ces
paramètres. Nous poursuivons les expérimentations dans le but de trouver un indice
biomécanique et/ou électromyographique significatif de l’atteinte présentée par le patient le
jour de l’expérimentation et permettant de suivre l’évolution de la pathologie.
En 2004, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la capacité
d’anticipation du poser du pied en étudiant la composante verticale de l’accélération du centre
de gravité et la différence de vitesse verticale du centre de gravité pendant le simple appui.
Nous avons mis en relation cette capacité d’anticipation du poser du pied avec l’activité
électrique développée sur les muscles soleus et vastus lateralis du membre inférieur d’appui
au cours de cette phase de simple appui. Nous avons aussi renforcé notre analyse sur les
aspects de la programmation des paramètres locomoteurs et avons utilisé la méthode
différentielle qui nous permet de connaître la contribution respective de la longueur et de la
fréquence du pas à l’expression de la vitesse de marche. Il est ainsi possible de mettre en
relation le déficit de force et l’adaptation observée sur les paramètres locomoteurs chez le
patient présentant une dystrophie (Cohen, 2004) 80 .
Une collaboration a été lancée avec l’Institut de réhabilitation de Lubjana (Slovénie).
A. Praznikar réalise une thèse de co-tutelle sur l’analyse des mécanismes physiopathologiques
et des stratégies compensatoires dans les perturbations de la marche chez des patients atteints
de diverses pathologies neuromusculaires.
L’implication du laboratoire de physiologie neuromusculaire dans le screening des
patients souffrant d’intolérance à l’effort se poursuit. En janvier 2005, plus de 600 patients ont
bénéficié du Grip Test. Ce test est à l’heure actuelle un des seuls tests d’effort localisé
permettant d’évaluer en une seule session la force musculaire maximale de préhension, la
résistance à la fatigue et le métabolisme musculaire à l’effort. En 2004, ce test a été proposé à
109 patients souffrant d’intolérance à l’effort. En 2005, nous prévoyons un nombre équivalent
de patients.
Le Grip Test a également été utilisé dans le protocole Mitovir pour lequel il s’agissait
d’évaluer l’effet de certains antirétroviraux sur la fonction musculaire. Les conclusions de ce
travail sont rapportées dans un article soumis à AIDS.
Le protocole Transgène I, auquel nous avons participé pour les mesures de force, a donné lieu
à une publication dans Human Gene Therapy (Romero, 2004) 206 .
83

L’implication du laboratoire dans les protocoles d’essais cliniques est de plus en plus
marquée. Plusieurs protocoles ont en effet démarré en 2004 ou début 2005, en plus de ceux
déjà lancés : Maltase Acide/Genzyme, Maltase Acide/Histoire naturelle,
Calpaïnopathies/Histoire naturelle, Steinert/DHEA, SEP/3,4-DAP.
En outre, le laboratoire de physiologie apporte ses compétences et ses services pour la
mise en place des futurs protocoles, notamment dans le cadre de l’évaluation quantifiée de la
force musculaire dont l’intégration dans les protocoles cliniques est de plus en plus courante.
À titre d’exemple, dans notre laboratoire, le testing musculaire quantifié (QMT : Quantified
Muscle Testing) a été récemment réalisé pour 107 sujets sains, 62 patients atteints de
myopathie facio-scapulo-humérale, 14 patients atteints de déficit en Maltase Acide dans le
cadre du protocole Genzyme, chacun des patients ayant subi de une à quatre évaluations. De
nouvelles études intègrent maintenant le QMT, notamment dans le cadre de l’histoire
naturelle des patients atteints de calpaïnopathies et de déficit en Maltase Acide. Cette
évaluation par QMT demande une pratique rigoureuse et une expertise pointue. Sa complexité
n’a pas toujours été considérée à sa juste mesure. Nous avons donc engagé un travail de
rédaction des modes opératoires pour toutes les évaluations quantifiées.
Durant l’année 2004, nous avons également engagé avec le laboratoire de physiologie
de Généthon (F. Fougerousse) une réflexion visant à élaborer un protocole de mesure de force
et d’activité électrique musculaire afin d’enrichir la connaissance des propriétés structurales et
fonctionnelles de muscles étudiés in vivo (efficience électromécanique, distribution des
vitesses de propagation musculaire, comptage d’unités motrices…).
• Sport, santé, traumatologie et rééducation
Cet axe de recherche s’est mis en place naturellement depuis quelques années dans le
cadre d’une collaboration étroite avec le service de chirurgie orthopédique du Pr Saillant. Les
deux principales études auxquelles nous participons portent d’une part, sur la motricité des
membres inférieurs après reconstruction du ligament croisé antérieur et d’autre part, sur la
biomécanique du rachis cervical en rugby.
Le premier projet achevé montre que les suites d’une intervention de reconstruction du
genou restent variables suivant le type d’intervention et, surtout, suivant les techniques
utilisées par le chirurgien orthopédiste. Après l’opération et/ou l’immobilisation, le
fonctionnement du membre inférieur est perturbé et des mécanismes de compensation mettant
en jeu les muscles adjacents interviennent rapidement. Les modifications de la motricité, et
plus particulièrement l’asymétrie des membres inférieurs, ont été étudiées après
reconstruction du ligament croisé antérieur (LCA) par ligamentoplastie, en utilisant soit les
84

tendons droit interne/demi-tendineux (DIDT), soit le fascia lata (Mac Intosh FL). Certains
paramètres mécaniques des muscles et signaux EMGs ont été étudiés chez trois groupes
d’adultes (sujets sédentaires mixtes, sauteurs en hauteur de niveau national et patients
présentant une rupture du LCA) lors d’épreuves ergométriques analytiques et lors de tests
fonctionnels telsque le saut vertical avec contre-mouvement (CMJ).
Cette étude s’est déroulée en quatre phases. La première a permis de mettre en place et
de valider une procédure expérimentale (analytique segmentaire et fonctionnelle) permettant
d’apprécier les asymétries fonctionnelles des membres inférieurs chez des sujets adultes sains.
Une deuxième étude analytique a été réalisée sur des patients présentant une rupture du LCA,
avant opération, puis trois mois et six mois postopératoire, afin d’apprécier les asymétries
induites par le traumatisme et l’intervention chirurgicale. Parallèlement, un troisième travail a
été mis en œuvre afin d’étudier l’origine du déficit postopératoire potentiel immédiat. Enfin,
la quatrième étude a porté sur la caractérisation partielle de l’asymétrie fonctionnelle des
membres inférieurs au cours d’un test de saut bilatéral symétrique (CMJ) chez les patients.
Les principaux résultats montrent que :
- l’activité quotidienne ne permet pas de « latéraliser » le profil musculaire des sujets
normaux sédentaires. Cependant, l’entraînement spécifique au saut en hauteur favorise
une dissymétrie en faveur de la jambe d’impulsion en terme de moment de force,
uniquement en extension isométrique chez les sauteurs (Mansour, 2005) 249 ;
- avant opération, aucune différence n’est observée en termes de moment de force et
d’EMGs entre les deux côtés, quel que soit le groupe (Mac Intosh et DIDT). Par
ailleurs, un effet « latéralité », indiquant des moments de force moins élevés du côté
opéré, apparaît au 3 e mois (DIDT) et au 6 e mois postopératoire (DIDT et Mac Intosh
FL). Dans le cadre d’un suivi postopératoire, nos résultats rapportent un
affaiblissement du côté du genou opéré uniquement dans le cas du DIDT ;
- immédiatement après l’intervention chirurgicale (1 er et 3 e jours), une sidération
musculaire est observée (figure ci-dessous). Elle se caractérise par l’impossibilité pour
le patient de contracter le quadriceps du côté opéré. Ce paramètre semble indépendant
du niveau douloureux ;
- dans le suivi postopératoire, il est observé que les moments de force et l’EMGs
diminuent de manière significative aussi bien du côté opéré que non opéré, et ceci
indépendamment du mode opératoire. Enfin, la ligamentoplastie du LCA utilisant le
fascia lata permet un meilleur état fonctionnel six mois après l’intervention ;
- indépendamment du mode opératoire, les patients n’expriment pas d’asymétrie à
l’impulsion e au cours d’un saut vertical.
85

En conclusion, ces résultats suggèrent, qu’en l’état actuel des techniques chirurgicales et
kinésithérapiques, un meilleur résultat fonctionnel est obtenu par le transplant fascia lata dans le
traitement chirurgical de la rupture du LCA.
Suivi de la sidération du muscle vastus lateralis après ligamentoplastie
du LCA. Trait plein : évolution de la force quadricipital ; Tracé bleu :
EMGs du muscle vastus lateralis.
Importance de l’inhibition réflexe (% de réduction par rapport à la RMS préopératoire)
du muscle quadriceps du côté opéré (●) et du côté non opéré (О) après reconstruction du
LCA selon la technique DIDT. Comparaison pour le même jour entre les deux membres :
ns : non significative, § : P< 0.001. Comparaison pour le même membre : *, **, *** :
p< 0.05, 0.01, 0.001 entre le jour J-1 et les autres jours.
Plus récemment, nous avons intégré un 2 e projet à cet axe s’intitulant « Rachis cervical
et première ligne en mêlée de rugby. De l’analyse des contraintes à la prévention ». Il est
réalisé avec le support du ministère des Sports et de la Fédération rrançaise de rugby. De plus,
ce projet s’intègre dans une grande thématique transversale « Rachis cervical/Muscle »
incorporant les pathologies neuromusculaires touchant les muscles de l’axe vertébral, les
86

pathologies traumatiques de la route (principalement le « Whiplash » ou coup du lapin), les
pathologies liées à certaines activités professionnelles et sportives.
Une approche préliminaire a montré que les dysfonctionnements du rachis cervical
sont extrêmement courants au cours de la pratique du rugby, et en particulier pour la 1 re ligne
de la mêlée. En dépit du problème majeur de médecine traumatique, voire neurologique, la
pathologie cervicale présente des difficultés en termes de diagnostic et de traitement. La
plupart des études disponibles dans la littérature abordent le problème essentiellement sous un
seul angle, médical, biomécanique, tactique de jeu…
Grâce au regroupement de six équipes de recherche, nous proposons une approche
intégrative du rachis cervical en mêlée de façon à améliorer la connaissance des mécanismes
lésionnels, leur prévention et leur prise en charge. Quatre grands axes de recherche se
dégagent :
- Analyse du système tâche/activité de la 1 re ligne en mêlée fermée ;
- Analyse épidémiologique des accidents cervicaux en mêlée fermée (Castinel, 2004) 67 ;
- Modélisation et étude des mécanismes lésionnels en mêlée fermée ;
- Etude de la musculature cervicale en situations analytique et fonctionnelle (Piscione,
2004) 187 .
Le plan expérimental comporte quatre phases correspondant chacune à un des quatre
objectifs principaux. Ces quatre objectifs seront réalisés par six groupes de chercheurs.
L’analyse de la tâche en 1 re ligne de la mêlée et l’étude des conditions de survenue des
traumatismes permettront de mieux comprendre les mécanismes lésionnels. Cette
combinaison guidera l’élaboration du modèle biomécanique de l’Ensam. Le problème de la
reprise après accident sera guidé par l’évaluation analytique et fonctionnelle. En cas de
séquelles, l’évaluation analytique apportera des informations sur le degré d’atteinte et un
complément non négligeable dans l’expertise et l’évaluation du dommage corporel. Cette
approche intégrative pourra donc être utilisée aussi bien pour l’expertise médicale que pour le
suivi de programme de renforcement musculaire en formation ou en perfectionnement.
À plus ou moins long terme, il sera peut-être possible de proposer un indice de risque
à partir des évaluations analytique et fonctionnelle et du modèle Ensam.
87

Collaborations
- GH Pitié-Salpêtrière, Pr G. Saillant, Dr E. Rolland
- Université de Nice Sophia-Antipolis, Pr C. Desnuelles
- Ensam, Paris, Pr F. Lavaste et W. Skalli, S. Laporte
- Université de technologie de Compiègne, Pr F. Goubel, C. Marque, D. Gamet
- Université de technologie de Troyes, Pr J. Duchêne et D. Hewson
- Université de Nantes, C. Cornu
- Université Paris-X, A. Couillandre
- Ecole supérieure de physique-chimie industrielle de Paris, Pr M. Fink, S. Catheline
- Hôpital Henri-Mondor, Créteil, Pr A. Créange et J.P. Lefaucheur
- Académie des sciences de Bulgarie, Pr N. Dimitrova et G. Dimitrov
- Auckland University of Technology, Pr P. McNair
- Institut de réhabilitation, Lubjana, Dr Praznikar
- Unité de génétique humaine, Québec, Pr J. Tremblay et D. Skuk
- Société LPG
88

LABORATOIRE DE PATHOLOGIE
NEUROMUSCULAIRE
PAVILLON RISLER
Responsable : Norma B. Romero
Équipe du laboratoire
N. B. Romero, PC, AP-HP
E. Lacene, AP-HP, convention AFM
M. Pucelle, AP-HP, convention AFM
M. Herasse, PHRC de recherche
H. Haddad, PHRC de recherche
J.P. Leroy, PUPH, Brest
M. Fardeau, DMS de l'Institut de Myologie, AFM
89

Laboratoire de pathologie neuromusculaire
Pavillon Risler
Objectifs : Le laboratoire du pavillon Risler est dédié, en particulier, à l’identification et à la
caractérisation, au plan morphologique, des maladies neuromusculaires d’origine
génétique, de l’enfant et de l’adulte.
Dans ce laboratoire, reconnu pour sa valeur scientifique, son expérience dans l’analyse
des biopsies musculaires humaines et sa maîtrise des techniques morphologiques, sont
réalisées plusieurs activités complémentaires et fondamentales :
• analyses histo-enzymologiques sur coupes de muscle congelé ;
• analyses immunocytochimiques à l’aide d’anticorps spécifiques dirigés contre
différentes protéines de la cellule musculaire (dystrophine, sarcoglycanes,
dystroglycanes, dysferline, collagène, desmine, myosine, etc.) ;
• centre de référence pour le diagnostic de maladies neuromusculaires ;
• réalisation ou participation à des programmes de recherche nécessitant cette expertise.
Diagnostic de maladies neuromusculaires
Au cours de l’année 2004, nous avons étudié dans notre laboratoire 367 nouvelles
biopsies musculaires avec un but précis de diagnostic de pathologie musculaire.
51 prélèvements musculaires de la collection du laboratoire ont été réanalysés avec
de nouveaux outils issus de l’avancée de la recherche.
Cette activité est très directement liée aux besoins concrets des patients.
90

Nouvelles biopsies
musculaires analysées
en 2004
Demandes provenant du GH
Pitié-Salpêtrière
(en majorité adultes)
Demandes
extérieures au GHPS
(en majorité enfants)
367 biopsies 60 % 40 %
Ces demandes d’analyses proviennent :
soit du Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière ; la consultation de pathologie
neuromusculaire de l’Institut de myologie de la Salpêtrière (Pr Bruno Eymard), le
service de médecine interne du Pr Serge Herson et le service de cardiologie du Pr
Thomas ;
soit des hôpitaux extérieurs au Groupe Pitié-Salpêtrière (hôpitaux Necker-Enfants
malades, Robert-Debré, Val de Grâce, Institut de puériculture et Rothschild à
Paris, Raymond-Poincaré à Garches, CH de Poissy, CH de Montreuil, etc.).
Biopsies Musculaires - 2004
Pitié-Salpêtrière
Necker-E.Malades
RP-Garches
Robert Debré
St Vincent de Paul
H. Val de Graçe
CH de Province
St Denis La Réunion
Italie
Espagne
Suise
Algérie
Les analyses de biopsies musculaires sont des actes cotés selon les nomenclatures de la CPAM
(actes « P » et actes de haute technicité « PHN ») ; les 367 nouvelles biopsies musculaires
analysées en 2004 correspondent à 178 740 unités ‘P’ + 1 130 470 unités ‘PHN’.
91

De plus, les analyses effectuées, à la demande de médecins, sur les 51 prélèvements de la
collection correspondent à 20 400 unités ‘P’ + 39 000 unités « PHN ».
Centre de référence pour le diagnostic de maladies neuromusculaires
Nous sommes amenés à répondre aux demandes d’autres centres de France et de
l’étranger en tant que Centre d’expertise en pathologie neuromusculaire.
Nous sommes fréquemment sollicités:
‣ soit pour un avis complémentaire sur des examens déjà réalisés ailleurs ; en effet, nous
recevons régulièrement des lames de biopsies pour des consultations ponctuelles liées à
des difficultés de diagnostic (une soixantaine de cas dans l’année),
‣ soit pour compléter les analyses sur des prélèvements musculaires pratiqués dans
d’autres laboratoires de Paris ou de province. Ces échantillons sont analysés avec des
techniques spécialisées, non disponibles dans tous les laboratoires,
‣ soit pour différents laboratoires français ou étrangers (pour des prélèvements de
recherche).
Participation à des projets de recherche.
Cette nouvelle structure de laboratoire au pavillon Risler est conçue également pour
servir de Plateau technique hautement spécialisé aux développements des projets de
recherche fondamentale et de recherche thérapeutique nécessitant cette expertise. Les
différents projets de recherche ont leur propre financement et leur propre personnel.
Le but de ces travaux est la contribution à la caractérisation des maladies neuromusculaires
nouvelles ou pas encore définies (collaboration avec P. Guicheney, D. Hantaï, A. Ferreiro,
G. Bonne, F. Leturcq, JP. Leroy, P. Richard, J. Lunardi, N. Monnier, F. Muntoni, N. Laing,
C.Wallgren-Pettersson…).
92

Doivent être mentionnés ici :
• la publication des résultats du premier Protocole de thérapie génique réalisé chez
l’homme. Cet essai de recherche clinique de phase I, sans bénéfice individuel direct pour
les patients, a été réalisé avec un plasmide contenant le cDNA total de la dystrophine chez
les patients atteints de la myopathie de Duchenne et de Becker. Les investigateurs
principaux étaient les Pr Michel Fardeau (Institut de myologie) et Serge Herson (médecine
interne CHUPS). Cet essai a été conduit en collaboration avec la société Transgene.
(Romero, 2004) 206 ;
• l’analyse immunocytochimique, histo-enzymologique et en microscopie électronique des
anomalies de structure associées aux myopathies congénitales, en particulier les
myopathies avec cores (Central Core Disease, Multi-minicore), corrélée avec les études
moléculaires, permet d’apporter des précisions sur des entités cliniques encore mal
différenciées. Dans ce domaine, avec l'équipe de Joël Lunardi de Grenoble, nous avons
obtenu un financement PHRC, ce qui nous a permis, au cours d’année 2004, d’embaucher
Muriel Hérasse, chercheur, pour le travail « Analyse immunocytochimique de la
distribution des protéines du complexe excitation-contraction dans les myopathies
congénitales à cores ». Celui-ci a été présenté aux II e Journées de la Société française de
myologie Saint-Etienne, 21 et 22 octobre 2004 et fait l’objet d’une publication en cours de
préparation.
• Grâce à l’étude immunocytochimique à l’aide d’anticorps spécifiques dirigés contre
l’alpha- et bêta-Dystroglycane, du collagène VI et du perlecan, que nous avons réalisée
systématiquement au laboratoire, il a été possible de reclassifier un nombre important de
dystrophies musculaires d’origine jusque-là inconnue. Dans ce domaine, nous avons
contribué à la caractérisation d’une nouvelle forme de dystrophie musculaire congénitale
et de dystrophie musculaire de ceintures (FKRP gène), ainsi qu’à l’identification des
dystrophies musculaires avec déficience en alpha-dystroglycane non liées au gène FKRP.
Ces travaux ont été présentés lors du dernier workshop ENMC sur les dystrophies
musculaires congénitales, Naardem 21 et 22 janvier 2005. (Neuromuscular disorders, en
préparation).
93

• Une analyse clinique et morphologique minutieuse des patients atteints de myopathie
congénitale centronucléaire a été réalisée, elle a donné lieu à une publication dans
Neurology (Jeannet, 2004) 140 .
Ce travail a contribué de manière importante aux analyses de « linkage » et à
l’identification du gène morbide sur cette myopathie congénitale, recherches qui sont en
cours actuellement dans l’unité Inserm 582 en collaboration avec l’équipe de
P. Guicheney. L’article sur ces résultats est en préparation.
HE
NADH
Photos des coupes de muscle congelé de myopathie congénitale centronucléaire montrant un
nombre important de fibres musculaires avec des noyaux centraux (HE), ces mêmes fibres
musculaires montrent une désorganisation particulière du réseau en « rayon de roue »
(NADH).
• Activité de formation du laboratoire
Il existe une demande, par des équipes intéressées dans l’étude des maladies musculaires,
de suivre ou d’améliorer leur formation dans l’analyse des biopsies musculaires (exemple des
réunions du groupe d’étude en myologie organisées à l’Institut de myologie, etc.).
Nous recevons depuis de nombreuses années des médecins pour des stages de formation
dans le diagnostic des maladies musculaires et des techniciens pour se former aux techniques de
prélèvement et de traitement de biopsies.
Le pavillon Risler a désormais une salle adaptée et équipée pour des réunions d’environ
15 personnes afin de rassembler les médecins et scientifiques ayant un intérêt commun pour la
pathologie neuromusculaire. Ainsi, plusieurs réunions régulières sont dorénavant réalisées à
Risler :
94

‣ Réunions de confrontation des résultats cliniques/pathologiques/génétiques (lundi), avec
la participation régulière du Dr F. Leturcq, Pr J-C.Kaplan, Pr A.Barois, Pr B. Estournet,
Dr S. Quijano, Dr A. Ferreiro, Pr B. Eymard, Dr P. Laforet, Dr G. Bonne, Dr R. Ben Yaou,
Dr L. Viollet, Dr P. Richard, Dr P. Guicheney.
‣ Staffs de discussion de dossiers des patients (jeudi), menés avec les médecins de la
consultation de l’Institut de myologie (Pr B. Eymard, Dr P. Laforet, Pr Fardeau) et les
médecins du service de médecine interne (Pr S. Herson, Dr O. Benveniste) et du laboratoire
de neuropathologie du Pr Hauw ( Dr T. Maisonobe, Dr O. Dubourg).
‣ Réunions sur les maladies métaboliques (vendredi) avec la participation de Dr A. Lombès
et de biologistes du laboratoire du Pr B. Hainque.
Le laboratoire du pavillon Risler, bien intégré dans l’hôpital, a également des partenaires et des
collaborations inter et/ou extra-hospitalières : la consultation de pathologie neuromusculaire du
bâtiment Babinski, le laboratoire de neuropathologie Raymond-Escourolle, la Banque de tissus
pour la recherche, le service de médecine interne, le service de cardiologie, le service
d’immunologie, la Fédération de neurologie, l’unité de recherches CNRS 7000.
95

3) Développement thérapeutique :
protocoles de recherche clinique
96

Les essais thérapeutiques
L’année 2004 confirme l’orientation, de plus en plus affirmée, de l’Institut de
myologie vers la conduite ou l’accompagnement d’essais cliniques.
Ainsi, en 2004, 16 essais sont en cours de réalisation à l’Institut de myologie. Ces
essais couvrent aussi bien le champ des études d’histoire naturelle des maladies musculaires
génétiques que la thérapie pharmacologique, la thérapie cellulaire, la thérapie génique, la
thérapie enzymatique ou encore le réentraînement à l’effort.
Il convient de noter, qu’outre les essais impulsés directement par les équipes de
l’Institut ou par l’AFM et Généthon, la plate-forme scientifique et technologique de l’Institut
est reconnue par des organisations renommées (le NIH américain, la société Genzyme), qui
l’ont choisie pour certains de leurs essais.
Parmi ces protocoles, on peut distinguer, schématiquement, des protocoles de recherche
clinique à visée cognitive et des protocoles à visée thérapeutique. Pratiquement tous ces
protocoles ont reçu le soutien de l’AFM ; nombre d’entre eux ont été mis en route avec la
promotion et le soutien de l’Inserm. Certains ont fait l’objet de contrats avec des partenaires
industriels.
a) Protocoles de recherche clinique à visée cognitive
Etudes de corrélation phénotype-génotype.
Les études concernent des affections musculaires pour lesquelles le gène/la protéine
ont été identifiés dans l’unité Inserm ou en collaboration avec elle. Elles concernent :
- les sarcoglycanopathies alpha (B. Eymard, N. Romero, F. Leturcq) ;
- les sarcoglycanopathies gamma (H. Haddad, A. Urtizbérea, N. Roméro, B. Eymard) ;
- les dysferlinopathies (B. Eymard, P. Laforêt, N. Romero, F. Leturcq, N. Levy,
K. N’Guyen) ;
- les laminopathies (G. Bonne, N. Romero, R. Ben Yaou) ;
- les « Central Core Diseases » (N. Romero, M. Fardeau, J.P. Leroy en collaboration
avec J. Lunardi et N. Monnier, Grenoble) ;
- les channelopathies (B. Fontaine, B. Eymard, P. Laforêt, S. Vicart, D. Sternberg,
M. Fardeau) ;
97

- les dystrophies ceintures LGMD2I (α-dystroglycanopathie) (P. Laforêt, H.
Hammouda, H.M. Bécane, D. Duboc) : une étude prospective avec suivi de l’atteinte
musculaire et cardiaque a été mise en place.
Etudes de corrélation clinico-physiologiques.
Analyse de la marche chez les sujets atteints de myopathies de Becker (B. Maton, J.Y.
Hogrel, P. Portero).
Etudes observationnelles.
- Histoire naturelle des calpainopathies :
Cette étude a été mise en place à l’initiative du Généthon afin de suivre une cohorte de
patients, de connaître l’histoire de la maladie et déterminer les outils d’évaluation les plus
adaptés à de futurs essais thérapeutiques.
- Histoire naturelle des patients présentant un déficit en maltase acide :
Deux études sont en cours :
• l’une, en collaboration avec le laboratoire Genzyme, où les patients sont suivis
pendant une période d’un an avant l’inclusion dans un essai thérapeutique par
enzymothérapie ; cette étude internationale (Hollande, Etats-Unis) a pour but de
déterminer les paramètres d’évaluation et de sélectionner les patients pour l’essai
thérapeutique ;
• l’autre, soutenue par l’AFM, concerne tous les autres patients de France non inclus
dans la précédente étude ; une base de données sera constituée permettant
d’estimer le nombre de patients concernés par cette maladie et pour connaître
l’histoire naturelle de la maladie, un suivi de ces patients est prévu sur deux ans
pour connaître la vitesse d’évolution de la maladie.
Etudes de corrélation clinique-spectroscopie RMN.
Evaluation de la surcharge musculaire en glycogène par spectroscopie RMN du carbone 13
chez les patients atteints de déficit en maltase acide (P. Laforêt, P. Carlier, A. Leroy-Willig).
98

) Protocoles de recherche à visée thérapeutique
Analyse de l’injection intramusculaire d’un plasmide contenant le gène de la
dystrophine humaine.
Ce protocole a été réalisé en collaboration avec la société Transgène qui a assuré la
promotion de l’essai. Cet essai, de phase I, a été accepté par les différents comités
règlementaires en juillet 2000.
Son objectif était de tester la tolérance et d’apprécier l’efficacité de l’administration
intramusculaire d’un plasmide contenant le gène entier de la dystrophine humaine, sous
promoteur CMV, plasmide préparé par Transgène. Les essais précliniques réalisés par
l’équipe de S. Braun à Transgène avaient montré chez la souris mdx et chez le chien GRMD
une bonne tolérance et une efficacité significative.
L’essai a comporté l’inclusion séquentielle de neuf patients, parfaitement caractérisés
au point de vue clinique, cartographiés en génétique moléculaire, de façon à ce que la délétion
du gène dystrophine permette l’utilisation d’au moins un anticorps permettant la
reconnaissance du segment de dystrophine délété (anticorps fournis par Glenn Morris). Les
patients ont été hospitalisés et suivis dans le service de médecine interne du Pr Serge Herson à
la Salpêtrière, dans les chambres aménagées à cet effet.
L’essai a été conduit par S. Herson et M. Fardeau comme investigateurs principaux,
avec l’active collaboration de S. Braun. Il a mobilisé 40 acteurs différents. L’essai s’est
déroulé sur deux ans.
Le plasmide a été retrouvé dans tous les cas dans les biopsies musculaires prélevées à
J 21. La tolérance clinique a été bonne. Les données précliniques, la méthodologie et les
considérations éthiques ont été publiées après leur présentation dans un colloque ENMC
consacré aux nouvelles thérapeutiques dans les dystrophies de Duchenne.
Essai en double aveugle du Modafinil.
Ce protocole, dont l’investigateur principal est le Pr Annane (service de réanimation
respiratoire de l’hôpital Raymond-Poincaré à Garches), réalisé entre avril 2000 et juin 2002, a
porté sur une trentaine de patients, venant en majorité de notre unité clinique. L’inclusion et le
suivi des patients se sont faits dans notre unité (Dr Laforêt). Les résultats n’ont pas montré de
différence significative entre le groupe traité et le groupe placebo sur les tests
d’endormissement.
99

Essai multicentrique de l’administration du Salbutamol dans la myopathie F.S.H.
lnvestigateur principal : Dr Laforêt, myométrie : J.Y. Hogrel (Institut de myologie).
Les autres services impliqués sont ceux du Pr Pouget à Marseille et du Pr Desnuelle à Nice.
Depuis son initiation fin 2000, nous avons inclus à la Salpêtrière 61 patients. Au total 112
patients ont été inclus. L’essai s’est terminé en mars 2004 et les résultats sont en cours de
dépouillement.
Essai de l’entraînement aérobie chez les patients atteints de la maladie de McArdle.
L’objectif est de valider, chez des patients atteints de glycogénose de McArdle,
l’approche thérapeutique représentée par le réentraînement à l’effort fondé sur la mise en
route de voies métaboliques non affectées (en particulier bêta-oxydation). Ce protocole, dont
l’investigateur est le Pr B. Eymard, le promoteur l’Inserm, est réalisé par l’équipe du Pr
Portero, de J.Y. Hogrel et de P. Carlier pour la spectroscopie en RMN. La mise en route s’est
effectuée en novembre 2003, après accord du CCPPRB. Actuellement, cinq patients ont été
inclus, dont quatre ont complété le protocole. Un amendement a été déposé au CCPPRB afin
de pouvoir inclure des sujets femmes (non prévues initialement) et augmenter le recrutement.
c) Participation à des protocoles « externes » à l’Institut
Comparaison de l’effet thérapeutique de deux doses d’immunoglobulines
intraveineuses dans la myasthénie auto-immune.
L’équipe clinique (Pr Eymard, Dr Laforêt) a inclus plusieurs patients dans le protocole
multicentrique dirigé par le Pr Gajdos à Garches, qui s’est déroulé entre 1998 et l’automne
2002. Les résultats, en cours de publication, ont montré une équivalence d’efficacité des deux
doses comparées.
Exploration biomécanique du genou postchirurgical.
P. Portero, en collaboration avec E. Rolland (service du Pr G. Saillant). Evaluation de
la fonction musculaire après ligamentoplastie du ligament croisé antérieur.
Exploration du vieillissement musculaire chez les patients opérés de prothèse de genou
(P. Portero et coll.) avec G. Butler-Browne (UMR CNRS 7000) et F. Lavaste (Ensam,
UMC CNRS 8005).
100

Etude de validation d’une échelle de fonction motrice, la MFM, chez des patients
atteints de maladie neuromusculaires (investigateur principal C. Bérard, Lyon) :
Cette échelle pourra servir d’instrument d’évaluation pour le suivi des patients sur le
plan fonctionnel et de critère d’efficacité pour des essais thérapeutiques. Cette échelle
comportant 32 items a fait l’objet d’une première phase de validation chez plus de 300
patients présentant différentes pathologies neuromusculaires. Les résultats vont être publiés
prochainement. La sensibilité au changement est en cours d’analyse chez plus de 150 patients
évalués une seconde fois environ 12 mois après la première évaluation. Cette échelle est
également utilisée dans plusieurs études d’histoire naturelle (calpaïnopathies, déficit en
maltase acide).
Les protocoles thérapeutiques de 2000 à 2004
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
2000 2001 2002 2003 2004
Essais thérapeutiques
Autres essais (RMN,
physio, génétique,
histoire naturelle…)
De 2000 à 2004, le nombre de protocoles thérapeutiques menés à l’Institut de
myologie est passé de sept à 16.
101

ÉTUDES ET ESSAIS CLINIQUES RÉALISÉS EN 2004
Intitulé
Responsable Promoteur
Nbre patients Dates prévisionnelles
Total IDM début fin
Outils
d’évaluation
Effets d’un entraînement aérobie chez les patients
McArdle au cours d’exercice musculaire
ESSAI THERAPEUTIQUE
Pr. B. Eymard Inserm 12 5 sept. 2003 sept. 2006
EMG
Biodex
RMN
Vélo
Biologie
Déficit en maltase acide / Étude observationnelle
Étude multicentrique internationale
Déficit en maltase acide / Histoire naturelle
Étude multicentrique
Calpaïnopathies / Histoire naturelle
Étude multicentrique
ETUDES PHYSIOPATHOLOGIQUES/COGNITIVES
Dr. P. Laforêt GENZYME 60 15 mars 2004 sept. 2006
Dr. P. Laforêt Sans 100 8 juin 2004 2006
Pr. Urtizberea Généthon 80 5 sept. 2004 sept. 2006
Steinert : Etude neuropsychologique chez des enfants Dr. D. Héron Sans 40 36 jan. 2002 déc. 2004 -
QMT
MMT
Biodex
RMN
EFR
QMT
MMT
Biodex
RMN
EFR
QMT
MMT
Biodex
EFR
102

Intitulé
Responsable Promoteur
Nbre patients Dates prévisionnelles Outils
Total IDM début fin d’évaluation
Steinert : Etude du sommeil chez des enfants Dr. D. Héron Sans 40 12 mai 2004 déc. 2006 -
Centrale Core Disease :
Étude clinique et génétique
Pr. Fardeau APHP 50 42 jan. 2001 juin 2005 -
Maladies orphelines de la jonction triadique des
muscles squelettiques : mise en place de nouvelles
CHU
Pr. Fardeau
stratégies diagnostiques et implications bio-cliniques
Grenoble
175 20 sept. 2003 sept. 2006 -
Étude multicentrique
Analyse de la marche chez les patients atteints de
dystrophie de Becker
Pr. Eymard AP-HP 12 8 nov. 2001 juin 2005 Elite
Analyse biomécanique et neuromusculaire des
dysfonctionnements du rachis cervical approche
intégrative
Étude motricité des membres inférieurs
analyse des déficits et asymétrie fonctionnelles
Étude cellulaire et biomécanique des muscles
squelettiques chez les patients âgés versus témoins
jeunes
Recherche par résonance magnétique nucléaire
multiparamétrique fonctionnelle de marqueurs
précoces des complications micro-vasculaires
survenant chez des patients diabétiques de type II.
Comparaison à des sujets sains avec et sans surcharge
pondérale
Stratégie diagnostique des syndromes myasthéniques
congénitaux
Pr.Portero
Pr Saillant
-
30
60 Tém.
4
43 Tém.
2003 déc. 2009
Pr. Saillant - 20 20 jan.2003 juin 2004
Pr. Saillant -
Dr. Carlier
Merck-
Santé
30
15 Tém.
Biodex
EMG
Analyse
cinématique
cervicale
Biodex
EMG
Elite
Biodex
0
15 Tém. déc. 2003 déc. 2006 EMG
Echo
160 40 jan. 2004 jan. 2006 RMN
Pr. Eymard APHP 200 57 jan. 2003 juin 2005 -
103

Intitulé
Etude de validation de l’échelle de fonction motrive
pour les maladies neuromusculaires (MFM)
Suivi à 1 an
Bilan neuromusculaire et cardiaque chez des patients
LGMD2I (FKRP)
Responsable Promoteur
Nbre patients Dates prévisionnelles
Total IDM début fin
Outils
d’évaluation
Pr. C. Bérard HCL 152 4 juil. 2003 juin. 2004 Echelle MFM
Dr.P. Laforêt - 30 7 juin 2004 juin 2007
MMT Scan
Echo DTI
IRM card
REGISTRES
Myasthénies Pr. Gajdos APHP 300 120 2004 2008 -
Channelopathies Pr. Fontaine - 200 10 2003 2005 -
Laminopathies
Dr. G. Bonne - 100 35 2003 - -
Dysferlinopathies Dr. N’Guyen - 100 20 2003 2005 -
γ-Sarcoglycanopathies
Dr. A.
Urtizberea
- 200 31 2004 - -
CCPPRB : Comité consultatif pour la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédiales
QMT : Quantitive muscular Testing
MMT: Manual Muscle Testing
104

4) Banque de tissus pour la recherche
Note : La BTR a rejoint le périmètre de l’Institut fin 2004. Nous avons souhaité
intégrer ici, pour information, son rapport d’activité 2004.
105

Banque de tissus pour la recherche (BTR)
Objectifs : Les objectifs de la BTR sont d’assurer la collecte, la préparation, le stockage et la
distribution d’échantillons tissulaires, à des fins scientifiques, aux équipes de recherche qui
travaillent sur les maladies rares.
La BTR assure des programmes spécifiques de collecte concernant les tumeurs
desmoides, l’histiocytose langheransienne et la mucoviscidose, sous couvert de convention
avec les associations SOS Desmoides et Histiocytose France.
Enfin, la BTR assure, au nom de l’AFM, la coordination scientifique d’un réseau
européen de matériel biologique, Eurobiobank, financé par le 5 e Programme cadre de la
Communauté européenne jusqu’en décembre 2005. Ce réseau regroupe 16 partenaires issus
de huit pays européens.
Moyens, actions et programmes mis en œuvre
Les services de la BTR s’appuient sur :
- une équipe professionnelle de cinq personnes ;
- un réseau de collaborations avec les praticiens en contact avec les patients ;
- une logistique de conditionnement et de transport des prélèvements (moins de 24 h) ;
- un équipement et des locaux adaptés : un laboratoire de préparation ; deux salles de stockage
sécurisé des échantillons (l’une avec des cuves d’azote, l’autre avec des congélateurs
à - 80 °C) ;
- une base de données spécifique, développée par la BTR et déclarée à la CNIL, assurant la
traçabilité des échantillons collectés (du prélèvement jusqu’à la cession) ainsi que la gestion
des activités (demandes, transports, collaborations, stockage) et des consentements.
106

Résultats et réalisations
La BTR a renforcé sa collecte en ressources de cellules souches hématopoïétiques
adultes : sang de cordon, moelle osseuse, cytaphérèses.
Tout au long de l’année 2004, la BTR a poursuivi son action européenne. Les objectifs et
réalisations du réseau Eurobiobank sont décrits sur : www.eurobiobank.org. En octobre 2004,
ce réseau a reçu le Grand Prix Newropeans (www.newropeans.org). En novembre 2004, la
BTR s’est inscrite comme partenaire dans le projet TubaCRare, projet de réseau de banques
de tumeurs rares, soumis dans le 6 e programme cadre de la Commission européenne.
Enfin, la BTR a été ponctuellement sollicitée pour des missions de conseil auprès de ses
collaborateurs, ou auprès d’organismes demandeurs. Elle a notamment reçu le Laboratoire
national de santé, CRP Santé (Luxembourg) ; l’université de Vienne (Autriche) ; le Centre of
Life Science and Society (Kawasaki, Japon).
À partir de décembre 2004, la BTR a rejoint l’Institut de myologie, constituant ainsi un
sixième pôle au sein du périmètre de l’Institut.
Chiffres clés
23 équipes de recherche ont signé une convention de collaboration avec la BTR pour
requérir ses services pour de nouveaux projets de recherche.
La collecte de 436 prélèvements a permis de réaliser 1 071 échantillons, grâce à un réseau
de plus de 130 collaborations actives avec des praticiens.
En 2004, 556 échantillons concernant 29 pathologies ont été cédés et 332 réservés pour les
projets scientifiques de 28 équipes.
Depuis sa création en 1996, 136 chercheurs ont bénéficié des services de la BTR, publiant
une soixantaine d’articles sur des travaux ayant utilisé 3 954 échantillons tissulaires de
95 pathologies différentes cédés par la BTR.
107

Conclusion et perspectives
La BTR est une structure d’aide à la recherche, qui vise à fournir aux équipes qui le
demandent des échantillons biologiques humains. Cette activité tend à s’inscrire plus
fortement dans le tissu hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, afin d’obtenir un ancrage plus fort
près des malades, des médecins et des chercheurs.
Dès que le décret précisant les modalités d’autorisation d’activité des banques à visée de
recherche sera publié, le dossier de la BTR sera soumis au ministère de tutelle pour obtenir
cette autorisation.
108

IV – ACTIVITÉS D’ENSEIGNEMENT
109

1) Le DIU de myologie
110

Le Diplôme inter-universitaire de myologie
Dans le cadre d’un partenariat, l’université de Paris-VI et l’AFM ont créé une
formation universitaire dont les enseignements ont débuté lors de l’ouverture de l’Institut de
myologie en 1996.
En effet, les progrès de la recherche, le renouveau des concepts, l’évolution de la prise
en charge des malades font désormais de la pathologie neuromusculaire un champ bien
différencié de la médecine. Ce diplôme est unique en France.
L’objectif de l’enseignement est d’apporter aux étudiants une vision cohérente,
structurée et moderne de la pathologie neuromusculaire dans ses bases anatomophysiologiques,
sa pratique clinique, ses explorations complémentaires, ses développements
en terme de recherche.
En juin 2000, son recrutement a été national dès le début ; aussi ce DU a été
transformé en Diplôme inter-universitaire, associant actuellement les universités de Paris-VI
et d’Aix-Marseille-II.
Le programme comporte :
➼ Un enseignement de 6 modules de deux jours (en fin de semaine), qui comprend des
cours magistraux, des séminaires, des présentations de dossiers et de documents, ainsi
que des démonstrations pratiques des différents types d’explorations.
➼ Un stage pratique en équipe clinique ou de biologie fondamentale (différentes
possibilités sont proposées : les modalités de stage pour chaque étudiant sont précisées
avec les coordinateurs du DIU).
➼ Cet enseignement est ouvert aux médecins et étudiants ayant validé le 2 e cycle des
études médicales (résidents, interne en DES et DIS, titulaire d’un doctorat en médecine).
Les inscriptions se clôturent aux alentours du 10 novembre. Le montant des frais de
scolarité et des droits de laboratoire varie en fonction de la catégorie de la personne
désireuse de s’inscrire (étudiant, salarié ou autre catégorie).
L’enseignement est dispensé, pour Paris, sous la responsabilité du professeur Bruno
Eymard, du professeur Jeanine Koenig (professeur émérite Bordeaux-II), avec l’appui du
professeur Michel Fardeau, directeur médical et scientifique de l’Institut de myologie, et pour
Marseille, sous la responsabilité du professeur Jean Pouget et du professeur Jean-François
Pellissier. La validation des acquis, en fin d’année universitaire, repose sur un examen de
contrôle des connaissances et un mémoire de stage.
111

Au cours des neuf années d’enseignement, l’activité a évolué comme suit :
Années 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Inscrits 37 44 42 29 26 24 28 30 25
Reçus 8 12 18 17 11 15 12 18 12
La majorité des personnes inscrites sont des médecins (neurologue, généticien,
psychiatre, pédiatre, anatomo-pathologiste, biologiste) ; s’y ajoutent étudiants en thèse et
auditeurs libres. La provenance pour l’année 2004 a été très diversifiée puisque, sur les 25
inscrits, 14 étudiants viennent de province (dont deux inscrits à la faculté d’Aix-Marseille),
une étudiante vient des DOM-TOM, huit viennent de Paris ou sa banlieue et deux de
l’étranger (Italie et Algérie).
Les 25 personnes inscrites se répartissent comme suit :
‣ 3 ingénieurs en biologie
‣ 10 neurologues
‣ 1 étudiant en thèse
‣ 1 pédiatre
‣ 1 neurophysiologiste
‣ 1 assistante en biochimie
‣ 1 neuropédiatre
‣ 1 étudiante ERASMUS
‣ 1 étudiant en DES de neurologie
‣ 2 généticiens
‣ 1 technicien en génétique
‣ 1 électromyographiste
‣ 1 médecin en médecine physique
112

2) Le DU d’accompagnement
des personnes atteintes de maladies
génétiques et de leur famille
113

Le Diplôme d’université « accompagnement des personnes atteintes de
maladies génétiques et de leur famille »
Un Diplôme d’université, portant sur l’accompagnement des personnes atteintes de
maladies génétiques et de leur famille, est également enseigné à l’Institut de myologie depuis
octobre 1996.
Il a été créé dans le cadre d’un partenariat entre :
• l’université Paris-VI ;
• l’Association des généticiens cliniciens ;
• le Centre technique national d’études et de recherches sur les handicaps et les inadaptations
(CTNERHI) ;
• l’Association française contre les myopathies ;
• l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris.
Ce Diplôme d’université est destiné à répondre à la demande croissante de formation
psychologique de la part des professionnels travaillant dans le domaine du handicap généré
par une maladie génétique. Ces personnes, d’origines variées (milieu hospitalier, du champ
médico-social et associations), sont confrontées à la prise en charge d’enfants ou d’adultes
atteints de maladies génétiques. La dimension psychologique – associée à une meilleure
connaissance des problèmes posés par la génétique médicale – est la composante essentielle
de cette prise en charge et concerne, notamment, les effets de la révélation de la maladie et
tout le travail en découlant.
Cette formation se propose – outre le rappel ou l’enseignement de quelques notions de
génétique – d’apporter des éléments de réponse et de réflexion aux questions soulevées tout
au long de la prise en charge, qu’elles soient d’ordre psychologique et relationnel, ou bien
d’ordre administratif et juridique, ou encore d’ordre éthique, voire philosophique et religieux.
Un séminaire d’aide indirecte est proposé aux participants dans le but de mieux gérer les
situations spécifiques de la prise en charge.
Le programme comporte :
➼ un module de génétique dispensé sous la responsabilité du Pr M.L. Briard, Dr A. Dürr et
Dr D. Héron ;
114

➼ un module sur l’accompagnement et la relation thérapeutique dispensé sous la
responsabilité du Pr Ph. Mazet et M. Gargiulo ;
➼ des séminaires (aspect administratif et aide indirecte) dispensés sous la responsabilité du
Dr A. Deveau et M. Frischmann.
Au cours des huit années d’enseignement, l’activité a évolué de la façon suivante :
Années 1996 -
1997
1997 -
1998
1998 -
1999
1999 -
2000
2000 -
2001
2001 -
2002
2002 –
2003
2003 –
2004
Inscrits 31 25 20 18 26 15 22 13
Reçus 22 23 - 13 14 12 17 5
115

3) Le DIU de psychopathologie
et affections neurologiques
116

Le Diplôme inter-universitaire « psychopathologie et
affections neurologiques »
L’année 2004 a également accueilli un petit nouveau en terme de diplôme interuniversitaire.
En effet, l’Institut de myologie héberge tous les mois pendant deux jours les
étudiants de ce DIU de psychopathologie et affections neurologiques, dont les responsables
pédagogiques et scientifiques sont les professeur Olivier Lyon-Caen et Michèle Montreuil, et
qui a été créé en partenariat avec les universités Paris-VI et Paris-VIII.
Dans la prise en charge des patients atteints d’affections neurologiques, la dimension
psychopathologique a une place très importante car elle est génératrice de handicaps.
Malheureusement, elle est encore insuffisamment connue et prise en compte. L’objectif de ce
DIU est de former des médecins, des psychologues et des professionnels des secteurs sanitaire
et médico-social, ainsi que les représentants du milieu associatif, à la prise en charge des
personnes adultes atteintes d’affections neurologiques dans une démarche pluridisciplinaire.
Ce diplôme se propose donc de mutualiser les connaissances des psychiatres, des
psychologues et des neurologues au service de la compréhension de la psychopathologie dans
les affections neurologiques et de la prise en charge des patients et de leurs familles, dans ses
aspects médicaux, psychologiques, juridiques, médico-légaux, administratifs, éthiques et
sociaux.
Marcela Gargiulo, psychologue à l’AFM, et qui se trouve souvent confrontée à
l‘annonce du diagnostic, a été logiquement associée à la construction de ce DIU et fait partie
du comité scientifique. Elle intervient également dans le module 3 de ce DIU, « Les prises en
charges psychothérapiques : patients et familles », sur les psychothérapies de soutien. Sont
également associés à ce DIU le professeur Bruno Eymard, neurologue, et Martine
Frischmann, psychologue-conseil AFM, qui font partie de l’équipe pédagogique en
intervenant sur les maladies neuromusculaires dans le module 2 « Les troubles affectifs et du
comportement : du symptôme aux situations de handicap ».
117

4) L’École d’été
118

École d’été de myologie
Objectifs : L’Institut de myologie organise chaque année pendant dix jours l’École d’été de
myologie pour permettre à ses partenaires étrangers ou des DOM-TOM de suivre un
programme condensé d’enseignements de la myologie équivalent à celui proposé dans le
cadre du DIU de myologie.
Ce séminaire se décompose en cours magistraux et ateliers pratiques couvrant
l’ensemble des sujets liés à la myologie, à l’actualité et aux dernières avancées scientifiques
et thérapeutiques sur les pathologies neuromusculaires.
L’Ecole d’été de myologie est aussi l’occasion d’établir des collaborations avec des
équipes venant de pays où, malgré la fréquence des maladies neuromusculaires rares, la
technologie est encore balbutiante en ce qui concerne, notamment, l’immunocytochimie
tissulaire et la génétique. De ce fait, dans les quatre zones de forte endogamie – le Maghreb,
la Méditerranée orientale, le Moyen-Orient et le sous-continent indien –, de nombreux
étudiants sont désireux de recevoir une formation en myologie.
La septième édition de l’Ecole d’été de myologie
Elle s’est tenue du 16 au 25 juin 2004 à Paris. L’objectif principal de l’Ecole est de
favoriser l’enseignement de la myologie pour nos collègues étrangers ou des DOM-TOM qui,
pour des raisons de langue ou de disponibilité, ne peuvent suivre l’enseignement complet
dispensé à l’Institut pendant l’année universitaire (cf. DIU de myologie). Cet événement est
aussi de nature à renforcer nos collaborations avec des pays tiers dans le cadre de projets de
recherche conjoints, ou à alimenter le vivier des myologues susceptibles de venir un jour
comme résident ou chercheur associé à l’Institut.
119

7 th SUMMER SCHOOL OF MYOLOGY
USA
MEXICO
CUBA
N.IRELAND
FRANCE
GERMANY
SWITZERLAND
ITALY
HONDURAS
GUADELOUPE
CHILE
ARGENTINA
SPAIN
TUNISIA
ALGERIA
INDIA
IRAN
REUNION
Paris, June 16-25, 2004
Pas moins de 15 nationalités différentes étaient représentées parmi les 25 étudiants
inscrits cette année, dont une grande majorité de neurologues ou neuropédiatres. On notera
avec intérêt l’arrivée de quelques médecins et kinésithérapeutes issus du monde de la
rééducation, preuve en est que les maladies neuromusculaires les concernent aussi, en France
comme à l’étranger. Le cru 2004 avait à l’évidence un fort parfum « latino » avec un
pourcentage important d’étudiants provenant d’Espagne, des Grandes Antilles et d’Amérique
du Sud. À se demander s’il ne faudrait pas prévoir un jour une « Escuela de Verano de
Miologia » entièrement dans la langue de Cervantès ! L’autre tendance est la pérennisation de
liens privilégiés avec deux pays géographiquement proches, l’Iran et l’Inde. Nos étudiants
indiens (trois cette année) apportent, de part leurs codes vestimentaire et al.imentaire, une
touche originale et colorée à l’Ecole, mais doivent aussi nous inciter à faire mieux en matière
de restauration collective et d’alimentation végétarienne.
Au cours de ce séminaire, les 36 orateurs (parmi lesquels cinq venaient de l’étranger)
ont dispensé quelque 50 heures de cours, dont 15 sous forme d’ateliers pratiques. Le contenu
très riche des enseignements et l’enthousiasme des participants ont permis de dresser un bilan
très positif de cette septième manifestation.
120

On retiendra tout particulièrement cette année les deux prestations du Dr. Alberto
Rosa, médecin généticien et biochimiste d’origine argentine, en poste à l’université Spokane,
dans l’Etat de Washington (Etats-Unis). L’une était consacrée à la myopathie
facioscapulohumérale (FSHD) et l’autre à un travail très original sur une forme rarissime de
myopathie des ceintures (LGMD 1A). Alberto Rosa est un ancien élève de l’Ecole d’été
(promotion 1998) qui a manifestement fait beaucoup de chemin et nous pouvons en être fiers.
Un des messages délivrés aux étudiants est de valoriser au mieux leurs observations
cliniques et de s’allier avec des équipes européennes de préférence, mais pas exclusivement,
,pour réaliser des études en biologie moléculaire. Ainsi, chaque année, beaucoup d’entre eux,
de retour au pays, nous recontactent au bout de quelques mois pour nous faire part de la
détection de nouveaux cas de myopathies ou de neuropathies, dont certaines extrêmement
rares, charge à nous de les aiguiller ensuite vers les bonnes équipes. De ce point de vue, la
cuvée 2004 n’a pas dérogé à la règle et a débouché sur de nombreux travaux et observations
originaux.
121

V – LA COORDINATION
DE L’INSTITUT
122

1) La coordination
123

EQUIPE COORDINATION
AFM
Directeur médical et scientifique Secrétaire général
Michel FARDEAU
Suzanne CHARVET-PROTAT
puis Christophe DUVAUX (1)
Anne-Françoise CAMBRON *
Assistante du DMS
Marie-Alice DARBLAY
Contrat de qualification
Marie-Luce BOISSEAU
Assistante. du Secrétaire Général
Stéphanie TARDY
Assistante de K. Schwartz
et Relations Internationales
Bibliothèque Informatique
Auditorium
Travaux
Gestion
Administration
Christiane PERBET
Olivier DEIBER
Frédéric QUERVILLE
Bérangère PELLERIN
Nathalie HASLIN
Céline TRONCI
Contrat de qualifIcation
* En remplacement de Véronique ORTEGA, en arrêt maladie (1) Depuis mars 2005, Stéphane ROQUES
124

La coordination de l’Institut et les services offerts
aux pôles de soins et de recherche
L’équipe de coordination de l’Institut, composée de salariés de l’AFM, a pour rôle de
fédérer l’ensemble des équipes soignantes et de recherche et de leur apporter une aide et un
soutien administratif et logistique. Elle représente l’association et porte ses valeurs au sein de
l’Institut de myologie et du Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière.
Cette équipe propose et gère plusieurs services communs, notamment la bibliothèque,
l’informatique, les services communs (courriers, photocopieurs, salles de réunion) et
l’auditorium.
La bibliothèque
Créée en mars 1998, elle est ouverte à toute personne de l’AFM ou de passage au sein
de l’Institut, cherchant des informations sur les maladies neuromusculaires : malades et
familles des consultations spécialisées, chercheurs des laboratoires, médecins des
consultations, étudiants des diplômes universitaires organisés à l’Institut, participants aux
séminaires et à l’Ecole d’été.
Son fonds documentaire est constitué d’ouvrages de base en myologie et médecine,
des mémoires du DU d’accompagnement, de revues médicales et de tous les documents
publiés par l’AFM.
La bibliothèque gère également une quinzaine d’abonnements.
Une base de données bibliographiques, Myobase, contenant plus de 25 500 documents
indexés par les documentalistes, répertorie tous les documents du fonds documentaire de
l’AFM dédié aux maladies neuromusculaires (Évry et Institut de myologie). Les documents
circulent entre les deux sites grâce à une navette quotidienne. Deux postes informatiques avec
accès à Myobase, à Medline PubMed, Internet et équipés de logiciels de bureautique sont à la
disposition des lecteurs.
Quelques chiffres de l’activité 2004 :
- 1 200 photocopies d’articles fournis aux différents services de l’Institut.
- 2 035 personnes accueillies et renseignées dont 12 % sont des malades ou des
familles de malades, parmi lesquelles 822 demandes d’information.
- 4 563 documents AFM reçus et distribués.
- 1 300 références sur la physiologie du muscle intégrées dans la base de données
bibliographiques du laboratoire d’exploration fonctionnel sous le logiciel Endnote.
125

L’Informatique
Sa mission au sein de l’Institut est de favoriser les échanges entre ses différents acteurs
et de garantir la sécurité de toutes les informations. Elle comprend aussi l’installation et la
maintenance du parc informatique ainsi qu’une assistance utilisateurs (6 jours sur 7, dont une
astreinte le samedi).
Quelques chiffres de l’activité 2004 :
- Activité recherche et coordination : 125 ordinateurs, une dizaine d’imprimantes
réseaux, sept serveurs pour assurer le stockage des données et la messagerie.
- Activité consultation : 17 ordinateurs, trois imprimantes réseaux, un serveur pour
assurer le stockage des données.
L’Auditorium
Ce complexe de 115 places accueille régulièrement les cours de l’Ecole d’été, du DIU
de myologie, ainsi que les colloques et les réunions de l’AFM.
De plus, l’Institut de myologie AFM permet à ses partenaires, le Groupe Hospitalier
de la Pitié-Salpêtrière (GHPS), l’Inserm U582, ainsi qu’à des organismes de recherche ou de
santé extérieurs, d’y organiser des colloques, des réunions et des séminaires de recherche.
Quelques chiffres de l’activité 2004 :
L’auditorium a été utilisé 165 jours ouvrés, ce qui correspond à un taux d’occupation
de 65 %.
Globalement, cette utilisation se décline en trois tiers :
- un tiers correspond aux colloques et séminaires AFM + Ecole d’été + DIU
- un tiers correspond aux colloques et réunions du GHPS et d’autres organismes
- un tiers aux séminaires de recherche Inserm et aux soutenances de thèses.
126

2) Le service informatique
127

Le service informatique
Objectifs :
Favoriser les échanges entre les différents acteurs de l’Institut et permettre une ouverture
contrôlée vers l’extérieur sont les principaux objectifs du système d’informations de l’Institut
de myologie.
Mission :
D’autre part, le service informatique met à disposition de l’ensemble des utilisateurs du
matériel micro-informatique et des logiciels performants. La mission du service est de
garantir la sécurité des informations stockées dans le système, elle comprend aussi
l’installation et la maintenance du parc informatique ainsi qu’une assistance utilisateurs
performante (6 jours sur 7, dont une astreinte le samedi).
Moyens et réalisation :
Effectif : Le service informatique est constitué d’une personne, Olivier Deiber, responsable
informatique (à présent seul sur le site), qui gère à présent la totalité de l’activité microinformatique
de l’Institut ; Xavier Petit-Jean, responsable réseau de l’AFM, reste en contact
régulier avec Olivier Deiber.
Matériel :
Pour l’activité recherche : Le parc informatique est constitué de 125 machines, une dizaine
d’imprimantes réseaux, sept serveurs assurent le stockage des données, ainsi que le système
de messagerie.
Pour l’activité consultation : Le parc informatique est constitué de 17 machines, trois
imprimantes réseaux, un serveur assure le stockage des données.
128

3) L’auditorium
129

L’auditorium
La location de l’auditorium est une activité qui n’a cessé d’évoluer depuis 1998. Son
administration et sa partie technique sont assurées par Frédéric Querville. En 2004, il a été
utilisé 165 jours ouvrés, ce qui correspond à un taux d’occupation de 65 %.
C’est dans ce complexe de 115 places que se déroulent les cours de l’Ecole d’été, du DIU de
myologie, ainsi que les colloques et les réunions de l’AFM.
De plus, l’Institut de myologie - AFM permet à ses partenaires, le Groupe Hospitalier de la
Pitié-Salpêtrière, l’Inserm U582, ainsi qu’à des organismes extérieurs, d’y organiser des
colloques, des réunions et des séminaires de recherche.
Occupation de l’auditorium en 2004 :
Colloques et
réunions
GHPS
14%
Thèses
18%
Colloques et
réunions
d'utres
organismes
25,5%
Colloques et
réunions AFM,
Ecole d'été et
D.I.U de
Myologie
37,5%
Séminaire de
recherche
Inserm U 582
12%
Voici une liste non exhaustive des organismes qui ont utilisé l’auditorium en 2004 :
- les réunions du groupe GEM (Groupe d’étude sur la myologie),
- Inserm ADR Paris-VII,
- UFR 494,
- IFR Cœur Muscle Vaisseaux,
- IFR Neurosciences,
- Musée de l’AP-HP,
130

- Airdame (Association internationale de recherche et de développement des aides aux
malentendants),
- GCIF (Groupe coopératif de transplantation d’Ile-de-France),
- ALIS (Association du Locked-in Syndrome),
- FNEJE (Fédération nationale des éducateurs de jeunes enfants),
- ARMHV (Association pour la recherche sur les maladies hépatiques virales),
- CNRS UPR 640,
- Huntington France,
- RFRH (Réseau fédératif de recherche sur le handicap),
- ASTB (Association sclérose tubéreuse de Bourneville),
- ARS (Association pour la recherche sur la sclérose latérale amyotrophique)…
De plus, cette année, l’Institut de myologie a également mis à disposition l’auditorium pour
des évènements bien particuliers tels que les journées portes ouvertes de la Fête de la science
ainsi que la réunion de l’Association des maladies rares pour la présentation et l’avantpremière
du film « De l’errance diagnostique aux nouvelles pistes thérapeutiques ».
©AFM
131

4) La bibliothèque
132

La bibliothèque de l’Institut de myologie
La bibliothèque de l’Institut de myologie est une antenne du service documentation de l’AFM
d’Évry.
Ses utilisateurs
Créée en mars 1998, elle est ouverte à toute personne de l’AFM ou de passage au sein de
l’Institut, cherchant des informations sur les maladies neuromusculaires : malades et familles
des consultations spécialisées, chercheurs des laboratoires, médecins des consultations,
étudiants des diplômes universitaires organisés à l’Institut, participants aux séminaires et à
l’Ecole d’été.
Son fonds documentaire
Il est constitué d’ouvrages de base en myologie et médecine, des mémoires du DU
d’accompagnement, de revues médicales et de tous les documents publiés par l’AFM.
La bibliothèque gère également une quinzaine d’abonnements.
Une base de données bibliographiques, Myobase, contenant plus de 25 500 documents
indexés par les documentalistes, répertorie tous les documents du fonds documentaire de
l’AFM dédié aux maladies neuromusculaires (Évry et Institut de myologie). Les documents
circulent entre les deux sites grâce à une navette quotidienne.
Deux postes informatiques avec accès à Myobase, à Medline PubMed, à l’Internet et équipés
de logiciels de bureautique sont à la disposition des lecteurs.
Ses missions :
Tenue par Nathalie Haslin, la bibliothèque a un rôle :
• d’accueil du public de l’Institut et de diffusion des documents publiés par l’AFM ;
• de fourniture d’information aux médecins, chercheurs et étudiants de l’Institut :
commandes de photocopies d’articles, diffusion de profils bibliographiques, veille
documentaire pour la Banque de tissus pour la recherche.
133

Ses chiffres clés pour 2004 :
• 1 200 photocopies d’articles fournies aux différents services de l’Institut, (et participation
à la fourniture des 3 080 photocopies totales demandées par tous les services de l’AFM).
• 2 035 personnes accueillies et renseignées dont 12 % sont des malades ou des familles de
malades, parmi lesquelles 822 demandes d’information.
• 4 563 documents AFM reçus et distribués.
• 164 documents empruntés.
• 5 profils bibliographiques ou revues de sommaires mensuels.
• 1 300 références sur la physiologie du muscle intégrées dans la base de données
bibliographiques du laboratoire d’exploration fonctionnel sous le logiciel Endnote (saisie
et rangement des articles par Alban Coudouel, stagiaire).
• Edition de listes d’ouvrages dans les domaines des maladies neuromusculaires,
psychologique et social à partir du fonds documentaire de l’AFM.
• Edition d’une liste de sites internet internationaux sur les maladies neuromusculaires.
134

VI – PUBLICATIONS
Notes : Les numéros en exposant correspondent à des références bibliographiques
citées dans la liste alphabétique d’auteur numérotée des publications 2004 – 2005
sous presse.
Les auteurs cités en caractère gras sont les personnes impliquées dans l’Institut en
2004-2005.
135

Publications 2004 :
1. Agbulut O, Vandervelde S, Al Attar N, Larghero J, Ghostine S, Leobon B, Robidel E,
Borsani P, Le Lorc'h M, Bissery A, Chomienne C, Bruneval P, Marolleau JP, Vilquin J,
Hagege A, Samuel JL and Menasché P. Comparison of human skeletal myoblasts and
bone marrow-derived CD133+ progenitors for the repair of infarcted myocardium. J Am
Coll Cardiol., 2004, 44:458-463.
2. Alameddine H. La Plasticité du muscle squelettique. In: Didier JP, éd. Plasticité de la
fonction motrice. Paris:Springer-Verlag; 2004, p. P53-105.
3. Allamand V, Gartioux C, Maugenre S, Quijani-Roy S, Sabatelli P, Estournet B, Viollet
L, Makri S, Romero N and Guicheney P. Chain-specific mRNA reduction in Ullrich
Congenital Muscular Dystrophy with collagen VI deficiency. 9 th International Congress
of the World Muscle Society, Göteborg, Suède, 1-4 Septembre 2004.
4. ANAES and SOFMER. Sortie du monde hospitalier et retour à domicile d'une personne
adulte handicapée sur les plans moteur et/ou neuropsychologique (Texte des
recommandations). Conférence de consensus, 2004, 1-22.
5. Andreux F, Hantaï D and Eymard B. Syndromes myasthéniques congénitaux.
Expression phénotypique et caractérisation physiopathologique. Rev Neurol, 2004,
160:163-176.
6. Angeard-Durand N, Héron D, Gargiulo M and Eymard B. Dystrophie myotonique de
Steinert : approche génétique et cognitive. Neuropsychiatrie de l'enfance et de
l'adolescence, 2004, 52:175-180.
7. Arimura T, Fromes Y, Massart C, Varnous S, Helbling-Leclerc A, Isnard R and
Bonne G. LMNA K222P KI mouse shows conduction defect in the early stage of cardiac
dilation. Journée Scientifique Annuelle de l'IFR 14 "Coeur, Muscle et Vaisseaux", Paris,
France, 23 Mars 2004.
8. Arimura T, Massart C, Varnous S, Helbling-Leclerc A and Bonne G. Les souris KI-
Lmna-H222P: un modèle murin de dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss. II ème
Journée de la Société française de Myologie, Saint Etienne, France, 21-22 Octobre 2004.
9. Assi A, Saintonge R, Pomero V, Jolivet E, Bonneau D, Portero P and Skalli W.
Personalized cervical muscle 3D geometry and inter-individual volume variations. 29ème
congrès de la Société de Biomécanique, Paris, 8-10 septembre 2004. Arch Physiol
Biochem, 2004, 112 (suppl september):153.
10. Auré K, Benoist JF, Ogier de Baulny H, Romero NB, Rigal O and Lombès A.
Progression despite replacement of a myopathic form of a myopathic form of coenzyme
Q 10 defect. Neurol, 2004, 63:727-729.
136

11. Auré K, Rigal O, Vianey-Saban C, Brivet M, Lombès A, Laforêt P and Eymard B.
Déficit de la ß-oxydation mitochondriale des acides gras chez les adultes: présentation
clinique, moyens et explorations diagnostiques. II èmes Journées de la Société Française de
Myologie, Saint Etienne, France, 21-22 Octobre 2004.
12. Auré K, Rigal O, Vianey-Saban C, Brivet M, Lombès A, Laforêt P and Eymard B.
Adult cases of mitochondrial fatty acid ß-oxidation defect : clinical presentation and
pitfalls of diagnosis. EFNS (European Federation of Neurological Societies), Paris,
France, 4-7 Septembre 2004.
13. Bassez G, Lazarus A, Desguerre I, Varin J, Laforêt P, Bécane HM, Meune C, Arne-Bes
MC, Ounnoughene Z, Radvanyi H, Eymard B and Duboc D. Severe cardiac
arrhythmias in young patients with myotonic dystrophy type 1. Neurology, 2004,
63:1939-1941.
14. Ben Yaou R, Bécane HM, Demay L, Laforêt P, Hannequin D, Bohu PA, Drouin-
Garraud V, Ferrer X, Mussini JM, Ollagnon E, Petiot P, Penisson I, Streichenberger N,
Toutain A, Richard P, Eymard B and Bonne G. La dystrophie musculaire des ceintures
autosomique dominante associée à des troubles de la conduction cardiaque (lgmd1b).
Description de 8 nouvelles familles avec mutations du gène LMNA. Rev Neurol, 2004,
SP.
15. Ben Yaou R, Toutain A, Babuty D, Demay L, Peccate C, Muchir A, Arimura T,
Massart C, Deburgrave N, Leturcq F, Litim K, Rahmouni-Chiali N, Richard P, Recan
D and Bonne G. Heterogeneous clinical expression of LMNA and EMD mutations
segregating in a single family. Pathophysiologic implications for nuclear envelope related
disorders. 2 nd EUROPROGERIA Consortium's Meeting, Marseille, France, 23-25
Septembre 2004.
16. Ben Yaou R, Llense S, Deburgrave N, Peccate C, Canki-Klain N, Amsallem D, Journel
H, Laforêt P, Kaplan J-C, Leturcq F and Recan D. Expression clinique des porteuses
symptomatiques de mutations du gène EMD. A propos de 4 cas. 2 ème Assises de
Génétique Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
17. Ben Yaou R, Richard P, Demay L, Merlini L, Muntoni F, Talim B, Toniolo D, van der
Kooi A, de Visser M, Voit T, Wehnert M, Urtizberea JA, Eymard B, Recan D and
Bonne G. Spectre clinique et génétique des laminopathies. L'expérience du réseau
européen EUROMEN. 2 ème Assises de Génétique Humaine et Médicale, Angers, France,
30 Janvier-1 er Février 2004.
18. Ben Yaou R, Demay L, Deburgrave N, Peccate C, Duboc D, Leturcq F, Bécane HM,
Richard P, Recan D and Bonne G. Aspects cardiologiques de deux populations de
dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss dues à des mutations des gènes EMD et LMNA.
Etude comparative. XXI ème Congrès "Biologie et Pathologie du Coeur et des Vaisseaux"
du GRRC, La Baule, France, 22-23 Avril 2004.
137

19. Ben Yaou R, Amsallem D, Babuty D, Canki-Klain N, Laforêt P, Journel H, Toutain A,
Kaplan J-C, Leturcq F and Recan D. Etude rétrospective de l'expression clinique chez les
femmes transmettrices d''Emery-Dreifuss lié à l''X (gène EMD). XXI ème Congrès
"Biologie et Pathologie du Coeur et des Vaisseaux" du GRRC, La Baule, France, 22-23
Avril 2004.
20. Ben Yaou R, Toutain A, Babuty D, Demay L, Peccate C, Muchir A, Arimura T,
Massart C, Deburgrave N, Leturcq F, Litim K, Rahmouni-Chiali N, Richard P, Récan
D and Bonne G. Heterogeneous clinical expression of LMNA and EMD mutations
segregating in a single family. Pathophysiologic implications for nuclear envelope related
disorders. 9 th International Congress of the World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4
Septembre 2004.
21. Ben Yaou R, Béroud C, Helbling-Leclerc A, Chikhaoui K, Récan-Dubiartha D, Bonne
G and Euromen. Contribution of European and French clinico-genetic networks to
knowledge improvement of Emery-Dreifuss muscular dystrophy and nuclear envelope
associated disorders, via Universal Mutation Database tool. 9 th International Congress of
the World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4 Septembre 2004.
22. Ben Yaou R, Béroud C, Helbling-Leclerc A, Chikhaoui K, Récan-Budiartha D, Bonne
G and EUROMEN. French network on EDMD and other nuclear envelopathies:
Contribution of European & French clinico-genetic networks to knowledge improvement
of Emery-Dreifuss muscular dystrophy and Nuclear Envelope associated disorders, via
Universal Mutation Database tool. 2 nd EUROPROGERIA Consortium's Meeting,
Marseille, France, 23-25 Septembre 2004.
23. Ben Yaou R, Richard P, Eymard B and Bonne G. & le réseau français «Dystrophies
Musculaires d'Emery-Dreifuss et autres pathologies de l'enveloppe nucléaire». La
dystrophie musculaire des ceintures autosomique dominante associée à des troubles de la
conduction cardiaque (lgmd1b). Description de 8 nouvelles familles avec mutations du
gène LMNA. II ème Journée de la Société Française de Myologie, Saint Etienne, France,
21-22 Octobre 2004.
24. Ben Yaou R, Toutain A, Richard P, Récan-Budiartha D and Bonne G. Expression
clinique hétérogène dans une famille où co-ségrègent deux mutations des gènes LMNA
et EMD. Implications sur la physiopathologie des ‘’nucléo-envelopathies’’. II ème Journée
de la Société Française de Myologie, Saint Etienne, France, 21-22 Octobre 2004.
25. Ben Yaou R, Toutain A, Muchir A, Richard P, Peccate C, Demay L, Llense S,
Deburgrave N, Leturcq F, Litim K, Rahmouni-Chiali N, Babuty D, Recan D and Bonne
G. Expression cardio-neuro-musculaire hétérogène dans une famille où ségrègent deux
mutations des gènes EMD et LMNA. Implications pour la physiopathologie des
“nucléolemmopathies”. Journées de Neurologie de Langue Française, Strasbourg,
France, 13-17 Avril 2004.
26. Ben Yaou R, Richard P, Demay L, Laforêt P, Bouvagnet P, Etienne Y, Duboc D,
Eymard B and Bonne G. Variants inhabituels des laminopathies du muscle strié. A
propos de 3 cas. Journées de Neurologie de Langue Française, Strasbourg, France, 13-17
Avril 2004.
138

27. Berthet M, Gouas L, Simon F, Fressard V and Guicheney P. The recessive D85N
variant in the beta-subunit of cardiac IKs channel encoding KCNE1 gene is associated
with QTc prolongation and cardiac arrhythmias without deafness in two LQTS families.
XXI ème Congrès "Biologie et Pathologie du Cœur et des Vaisseaux" du GRRC, La Baule,
France, 22-23 Avril 2004.
28. Bertini E, Biancalana V, Bolino A, Buj Bello A, Clague M, Guicheney P, Jungbluth H,
Kress W, Musaro' A, Nandurkar H, Pirola L, Romero N, Senderek J, Suter U, Sewry C,
Tronchere H, Wallgren-Pettersson C, Wishart MJ and Laporte J. 118 th ENMC
International Workshop on Advances in Myotubular Myopathy. 26-28 September 2003,
Naarden, The Netherlands. (5 th Workshop of the International Consortium on Myotubular
Myopathy). Neuromus Disord, 2004, 14:387-396.
29. Bertini E, Cianfarani S, Romero N, Laugel V, Zanoteli E, Lebouc Y, Biancalana V,
D'Amico A, Cappa M, Mandel J-L and Buj Bello A. X-linked myotubular myopathy is
associated with abnormal levels of circulating trophic factors 'IGF-1 and IGFBP-3). 9 th
International Congress of the World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4 Septembre
2004.
30. Bertoldi D, Parzy E, Fromes Y, Wary C, Leroy-Willig A and Carlier P. The
abnormalities in peripheral arterial dynamics in the aged spontaneous hypertensive rat
revisited by in vivo NMR imaging of perfusion. XXI ème Congrès "Biologie et Pathologie
du Coeur et des Vaisseaux" du GRRC, La Baule, France, 22-23 Avril 2004.
31. Bertoldi D, Parzy E, Fromes Y, Leroy-Willig A and Carlier P. New information on
the alterations of the peripheral arterial dynamics in the aged SHR obtained by in vivo
NMR imaging of perfusion. XIV European Meeting on Hypertension, Paris, France, 13-
17 Juin 2004,
32. Béroud C, Ben Yaou R, Helbling-Leclerc A, Llense S, Kaplan J-C, Leturcq F, Récan D
and Bonne G. Bases de données locus spécifiques UMD-LMNA et UMD-EMD : un
outil pour l'analyse clinico-génétique des laminopathies et émerinopathies. 2 ème Assises
de Génétique Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
33. Bical OM, Khoury W, Fromes Y, Fischer M, Sousa Uva M, Boccara G and Deleuze PH.
Routine use of bilateral skeletonized internal thoracic artery grafts in middle-aged
diabetic patients. Ann Thorac Surg, 2004, 78:2050-2053.
34. Bidou L, Hatin I, Perez N, Allamand V, Panthier J-J and Rousset J-P. Premature stop
codons involved in muscular dystrophies show a broad spectrum of readthrough
efficiencies in response to gentamicin treatment. Gene Therapy, 2004, 11:619-627.
35. Bitoun M, Cifuentes-Diaz C, Goudou D, Romero N, Rieger F, Perin JP and Alliel PM.
Neuromuscular expression of the BTB/POZ and zinc fingrer protein myoneurin. 9 th
International Congress of the World Muscle Society, Göteborg, Suède, 1-4 Septembre
2004.
139

36. Blot S, Hegge J, Romero NB, Thioudellet C, Huss T, Thibaud JL, Fardeau M, Wolff JA
and Braun S. Plasmid-dystrophin for the treatment of GRMD dogs and Duchenne
dystrophy patients. 9 th International Congress of the World Muscle Society, Göteborg ,
Suède, 1-4 Septembre 2004.
37. Boërio D, Hogrel JY, Créange A and Lefaucheur J. Méthodes et intérêt clinique de la
mesure de la période réfractaire nerveuse périphérique chez l'homme. Neurophysiol Clin,
2004, 34:279-291.
38. Boërio D, Hogrel JY, Créange A and Lefaucheur J. Intérêt respectif de différentes
techniques de mesure de la période réfractaire nerveuse chez l'homme. XIVèmes
Journées Francophones d'ENMG, Liège. Neurophys Clin, 2004, 34:103.
39. Boërio D, Hogrel JY, Créange A and Lefaucheur J. Estimation de distributions de
vitesse de propagation des potentiels d'action musculaires à partir de réponses motrices.
XIVèmes Journées Francophones d'ENMG, Liège. Neurophys Clin, 2004, 34:104.
40. Bonne G. Approches génétiques des maladies cardiaques: Exemple de la
cardiomyopathie dilatée familiale. In: Le Cœur de l'Avenir, Vetomecum. 2004, 32-34.
41. Bonne G, Recan-Budiartha D and Ben Yaou R. Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy.
In: Gene Reviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource. Seattle, 1997-
2004:University of Washington; 2004.
42. Bonne G. Genetic approaches of cardiac diseases (the human experience). Symposium
de Cardiologie comparée : "Le Coeur de l'Avenir", Annecy, France, 9-10 Janvier 2004.
43. Bonne G. Genetics of laminopathies. Novartis Foundation Symposium on Nuclear
Organization in Development and Disease, Londres, United Kigdom, 7 Janvier 2004.
44. Bonne G. Laminopathies, learning form lamin A/C gene mutations: from muscular
dystrophies to premature ageing. British Society for Cell Biology, Annual Spring
Meeting. Cell Structure and Dynamics, University of Kent at Canterbury, United
Kingdom, 31 Mars-3 Avril 2004.
45. Bonne G. Emery-Dreifuss Muscular Dystrophies, Emerinopathies, Laminopathies & Cie.
Conférence, invité par Akinori Kimura, Department of Molecular Pathogenesis, Medical
Research Institute, Tokyo, Japon, 29 Juin 2004.
46. Bonne G. Update of clinic, genetic and physiopathologic analyses of laminopathies
affecting striated muscles. Fourth Meeting of HFSP Network, Tokyo, Japon, 28 Juin
2004.
47. Bonne G. Lamin related disorders : clinical and genetic heterogeneity. 2 nd
EUROPROGERIA Consortium's Meeting, Marseille, France, 23-25 Septembre 2004.
140

48. Bonne G. Clinical, genetic and functional heterogeneity in laminopathies: from patients
to animal models. “Functional Organization of the Nuclear Envelope in Health and
Disease". Fabisch Symposium for Cancer Research and Molecular Cell Biology, Berlin,
Allemagne, 7-9 Octobre 2004.
49. Bonne G. Laminopathies & Co. :1 Gene, 2 Proteins, ? Diseases…a non-ending Story !
Gordon Research Conference on Intermediate Filaments, Queen’s College, Oxford,
United Kingdom, 8-13 Août 2004.
50. Bonne G. Clinical and genetical heterogeneity of laminopathies. Summer School in
Myology, Paris, France, 23 Juin-1 er Juillet 2004.
51. Bouguila J, Quijani-Roy S, Urtizberea A, Romero N, Guicheney P and Estournet B.
Congenital muscular dystrophy (CMD) due to primary merosin deficiency shows a
slowly progressive severe respiratory insufficiency. 6 th International Congress on
Pediatric Pulmonology, Lisbonne, Portugal, 28 Février-2 Mars 2004.
52. Brette S, Penisson-Besnier I, Dupuis JM, Bonne G and Victor J. Manifestations
cardiaques des laminopathies. Arch Mal Coeur Vaiss, 2004, 97:973-977.
53. Brune T, Bonne G, Denecke J, Elcioglu N, Hennekam RCM, Marquardt T, Ozgen E,
Stamsnijder M, Steichen E, Steinmann B, Wehnert M and Levy N. Progeria: A new kind
of Laminopathy. Report of the First European Symposium on Progeria and creation of
EURO-Progeria, a European consortium on progeria and related disorders. Pediatric
Endocronilogy Reviews, 2004, 2:16-22.
54. Caer M, Viala K, Levy R, Maisonobe T, Chochon F, Lombès A and Agid Y. Adultonset
chorea and mitochondrial cytopathy. Mov Disord., 2004, SP.
55. Canki-Klain N, Milic A, Kovac B, Trlaja A, Grgicevic D, Zurak N, Fardeau M, Leturcq
F, Kaplan J-C, Urtizberea JA, Politano L, Piluso G and Feingold J. Prevalence of the
550delA mutation in calpainopathy (LGMD 2A) in Croatia. Am J Med Genet, 2004,
125A:152-156.
56. Canki-Klain N, Llense S, Milic A, Potocki K, Richard P, Niel F, Leturcq F, Deburgrave
N, Demay L, Kaplan J-C, Ben Yaou R, Bonne G and Récan-Dubiartha D. Diagnostic
dilemma in an atypical X-linked Emery-Dreifuss family. 9 th International Congress of the
World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4 Septembre 2004.
57. Carlier PG, Bertoldi D and Fromes Y. A new method for in vivo and non-invasive
quantification of skeletal muscle perfusion in mice. 8 th International Symposium on
Resistance Arteries, Angers, France, 20-23 Juin 2004.
58. Carmignac V, Quijani-Roy S, Urtizberea JA, Eymard B, Romero NB, Guicheney P,
Estournet B, Campbell KP, Salih MAM and Ferreiro A. Early-onset myopathy with
dilated cardiomyopathy: phenotypical and molecular reassessment of the "Salih CMD"
phenotype. 9 th International Congress of the World Muscle Society, Göteborg, Suède, 1-4
Septembre 2004.
141

59. Carmignac V, Quijano-Roy S, Romero NB, Estournet B, Salih MAM and Ferreiro A.
Dystrophie musculaire congénitale de Salih : Une nouvelle entité phénotypique et
moléculaire. II èmes Journées de la Société Française de Myologie, Saint-Etienne, France,
21-22 Octobre 2004.
60. Carmignac V. Caractérisation d'un nouveau locus associé à une forme de dystrophie
musculaire avec cardiomyopathie sévère. DEA "Génétique Moléculaire des Maladies du
Développement et de l'Oncogénèse". Paris: Université Paris V-René Descartes, 2004.
61. Caron M, Auclair M, Lagathu C, Lombès A, Walker UA, Kornprobst M and Capeau J.
The HIV-1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors stavudine and zidovudine alter
adipocytes functions in vitro. AIDS, 2004, 18:2127-2136.
62. Carrier L, Knöll R, Vignier N, Keller DI, Bausero P, Prudhon B, Isnard R,
Ambroisine M-L, Fiszman M, Ross J, Schwartz K and Chien KR. Asymmetric septal
hypertrophy in heterozygous cMyBP-C null mice. Cardiovas Res, 2004, 63.
63. Carrier L. Protéine C cardiaque et cardiomyopathie hypertrophique familiale:
mécanismes moléculaires et physiopathologiques. Séminaire de la Fédération de
Génétique, Paris, France, 26 Avril 2004.
64. Carrier L. Genetics and Pathophysiology of Familial Hypertrophic Cardiomyopathy.
Institute of Human Genetics, UKE, Hamburg, Allemagne, 11 Mai 2004.
65. Carrier L. Genetic screening in cardiomyopathies. 13 th Rheingauer Symposium: Die
Bedeutung von "Genomics" und "Proteomics" in der Kardiologie, Eltiville, Allemagne,
4-6 Juin 2004.
66. Carrier L, Vignier N and Arimura T. Profession : Chercheur (de claude Moudriéras)et
Femmes de tête : (d'Hervé Nisic).
Documentaire diffusé sur ARTE France (29 juin), avec la participation des personnes
nommées ci-dessus. 2004.
67. Castinel B, Adam P, Peyrin J, Portero P and Milburn P. Prevention of serious cervical
injuries in French ugby Union. 2004 New Zealand Sports Medecine and Science
Conference, Auckland, November 26-29, 2004.
68. Cazorla O, Szabolcs S, Vignier N, Kulikovskaya I, Winegrad S, Vassort G, Carrier L
and Lacampagne A. Modulation de la sensibilité au Ca 2 des myofilaments cardiaques par
phosphorylation de la protéine C cardiaque chez la souris. XXI ème Congrès "Biologie et
Pathologie du Coeur et des Vaisseaux" du GRRC, La Baule, France, 22-23 Avril 2004.
69. Cenni V, Sabatelli P, Mattioli E, Marmiroli S, Capanni C, Ognibene A, Squarzoni S,
Maraldi NM, Bonne G, Columbaro M, Merlini L and Lattanzi G. Lamin A N-terminal
phosphorylation is associated with myoblast activation: impairment in Emery-Dreifuss
muscular dystrophy. J Med Genet, 2004.
142

70. Champy P, Höglinger GU, Féger J, Gleye C, Hocquemiller R, Laurens A, Guérineau V,
Laprévote O, Medja F, Lombès A, Michel P, Lannuzel A, Hirsch EC and Ruberg M.
Annonacin, a lipophilic inhibitor of mitochondrial complex I, induces nigral and striatal
neurodegeneration in rats: possible relevance for atypical parkinsonism in Guadeloupe. J
Neurochem, 2004, 88:63-69.
71. Charron P, Villard E, Sébillon P, Laforêt P, Maisonobe T, Duboscq-Bidot L, Romero
NB, Drouin-Garraud V, Frebourg T, Richard P, Eymard B and Komajda M. Danon's
disease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy: a systematic survey. Heart, 2004,
90:842-846.
72. Charron P, Sébillon P, Bouchier C, Dubosq-Bidot L, Bonne G, Drouin-Garraud V,
Millaire A, Charniot JC, Villard E and Komajda M. Extension du phénotype associé aux
mutations du gène codant les lamines W/C dans les cardiomyopathies dilatées. 2 ème
Assises de Génétique Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
73. Charron P, Heron D, Gargiulo M, Feingold J, Oury JF, Richard P and Komajda M.
Prenatal molecular diagnosis in hypertrophic cardiomyopathy: report of the first case.
Prenat Diagn, 2004, 24:701-703.
74. Chevessier F, Marty I, Paturneau-Jouas M, Hantaï D and Verdière-Sahuqué M.
Tubular aggregates are from whole sarcoplasmic reticulum origin: alterations in calcium
binding protein expression in mouse skeletal muscle during aging. Neuromusc Disord,
2004, 14:208-216.
75. Chevessier F, Faraut B, Ravel-Chapuis A, Richard P, Gaudon K, Bauché S, Prioleau
C, Herbst R, Goillot E, Ioos C, Azulay J-P, Attarian S, Leroy J-P, Fournier E, Legay C,
Schaeffer L, Koenig J, Fardeau M, Eymard B, Pouget J and Hantaï D. MUSK, a new
target for mutations causing congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet, 2004,
13:3229-3240.
76. Chevessier F, Faraut B, Ravel-Chapuis A, Richard P, Gaudon K, Bauché S, Prioleau
C, Herbst R, Goillot E, Fournier E, Legay C, Schaeffer L, Koenig J, Fardeau M,
Eymard B, Pouget J and Hantaï D. Des mutations dans le gène MUSK sont à l’origine
d’un syndrome myasthénique congénital. Club du Muscle III, Paris, France, 16-17
Décembre 2004.
77. Chevessier F, Faraut B, Ravel-Chapuis A, Richard P, Gaudon K, Bauché S, Prioleau
C, Herbst R, Goillot E, Ioos C, Azulay J-P, Attarian S, Leroy J-P, Fournier E, Legay C,
Schaeffer L, Koenig J, Fardeau M, Eymard B, Pouget J and Hantaï D. Mutations in
MUSK cause congenital myasthenic syndrome. The World of the Synapse: Molecular
Basis, Pathology and Drug Discovery.Conférences en Neurobiologie Ladislav Tauc. :,
Gif-sur-Yvette, France, 9-10 Décembre 2004.
78. Chinnery PF, DiMauro S, Shanske S, Schon EA, Zeviani M, Mariotti C, Carrara F,
Lombès A, Laforêt P, Ogier H, Jaksch M, Lochmuller H, Horvath R, Deschauer M,
Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J, Taylor RW, Matthews JN and Turnbull DM. Risk
of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet, 2004, 364:592-596.
143

79. Cifuentes-Diaz C, Bitoun M, Goudou D, Seddiqi N, Romero N, Rieger F, Perin JP and
Alliel PM. Neuromuscular expression of the BTB/POZ and zinc finger protein
myoneurin. Muscle Nerve, 2004, 29:59-65.
80. Cohen B. Adaptations du processus d'initiation de la marche suite à une déficit de force
de certains muscles antigravitaires des membres inférieurs: application à la dystrophie de
Becker. Mémoire de DEA de Biomécanique et de Mécaniques des Systèmes Biologiques.
Paris: Université Paris 12, 2004.
81. Côté F, Fligny C, Fromes Y, Mallet J and Vodjdani G. Recent advances in
understanding serotonin regulation of cardiovascular function. Trends in Molecular
Medicine, 2004,10:232-238.
82. Davidoff AW, Boyden PA, Schwartz K, Michel JB, Zhang YM, Obayashi M, Crabble D
and ter Keurs HE. Congective heart failure after myocardial infarction in the rat: cardiac
force and spontaneous sarcomere activity. Ann NY Acad Sci, 2004, 1015:84-95.
83. Delorme T, Boureau F, Eymard B, Laforêt P and Cottrel F. Clinical study of chronic
pain in hereditary myopathies. Eur J Pain, 2004, 8:55-61.
84. Demir E, Bomont P, Erdem S, Cavalier L, Demirci M, Kose G, Muftuoglu S, Cakar AN,
Tan E, Aysun S, Topcu M, Guicheney P, Koenig M and Topaloglu H. Giant axonal
neuropathy: clinical and genetic study in six cases. J Neurol Neurosurg Psy, 2004, SP.
85. Demir E, Ferreiro A, Sabatelli P, Allamand V, Makri S, Echenne B, Maraldi M,
Merlini L, Topaloglu H and Guicheney P. Collagen VI Status and Clinical Severity in
Ullrich Congenital Muscular Dystrophy: Phenotype Analysis of 11 Families Linked to
the COL6 Loci. Neuropediatrics, 2004, 35:103-112.
86. Denjoy I. Les arythmies ventriculaires d'origine génétique. Journées de Rythmologie,
Charleroi, Belgique, 5 Juin 2004.
87. Denjoy I, Lupoglazoff JM, Villain-Zimmermann E, Lucet V, Hainque B, Guicheney P
and Bonnet D. Beta-blockers in children with the long QT2. European Society of
Cardiology Congress 2004, Munich, Allemagne, 28 Août-1 Septembre 2004.
88. Denjoy I, Berthet M, Gouas L, Simon F, Fressard V, Lupoglazoff JM and Guicheney
P. A homozygous mutation in KCNE1 causes long QT syndrome without deafness.
American Heart Associations, New Orleans, USA, 7-10 Novembre 2004,
89. Denjoy I. Catecholaminergic ventricular tachycardias: real incidence and therapeutic
indications. 6 th Symposium on Advances in Cardiac Arrhythmias: from Caliper to
Catheters, Turin, Italie, 8-9 Octobre 2004.
90. Dimitrov G, Arabadzhiev T, Dimitrova N and Hogrel JY. Simulation analysis of
interference EMG during fatiguing voluntary contractions. Xth International Symposium
on Motor Control, Sofia, 2004.
144

91. Dimitrova N, Hogrel JY, Arabadzhiev T and Dimitrov G. Estimate of M-wave changes
in human m. biceps brachii during repetitive stimulations. Xth International Symposium
on Motor Control, Sofia,, 2004.
92. Dinu D, Levêque J-M, Natta F, Vandewalle H and Portero P. Evolution of kinematical
and electromyographic parameters during the different phases of a discus throw - a
preliminary study. Sci Sports, 2004, 19:189-192.
93. Duboc D, Eymard B and Damian M. Cardiac management of myotonic dystrophy. In:
Harper PS, Van Engelen B, Eymard B and Wilcox D, eds. Myotonic dystrophy, present
management, future therapy. New York :Oxford University Press; 2004: 85-93.
94. Duteil S, Bourrilhon C, Raynaud JS, Wary C, Richardson RS, Leroy-Willig A, Jouanin
JC, Guezennec CY and Carlier PG. Metabolic and vascular support for the role of
myoglobin in humans: a multiparametric NMR study. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol, 2004, 287:R1441-1449.
95. Extramiana F, Maison-Blanche P, Denjoy I, Milliez P, Cauchemez B, Beaufils P and
Leenhardt A. Recent concepts of the Brugada syndrome, the long QT syndrome and
adrenergic ventricular tachycardias. Arch Mal Coeur Vaiss., 2004, 97:1135-1140.
96. Eymard B, Ioos C, Barois A, Estournet B, Mayer M, Fournier E, Yasaki E, Prioleau C,
Bauché S, Gaudon K, Leroy J-P, Koenig J, Richard P and Hantaï D. Syndromes
myasthéniques congénitaux dus à des mutations du gêne de la rapsyne. Rev Neurol,
2004, 160:78-84.
97. Eymard B and Dobon I. Missed diagnosis in myotonic dystrophy: frequency,
characteristics, consequences, and how to prevent it. In: Harper PS, Van Engelen B,
Eymard B and Wilcox D, eds. Myotonic dystrophy, present management, future therapy.
New York :Oxford University Press; 2004: 49-57.
98. Faraut B, Ravel-Chapuis A, Bonavaud S, Jandrot-Perrus M, Verdière-Sahuqué M,
Schaeffer L, Koenig J and Hantaï D. Thrombin reduces MuSK and acetylcholine
receptor expression along with neuromuscular contact size in vitro. Eur J Neurosci, 2004,
19:2099-2108.
99. Faraut B. Synaptogénèse et plasticité neuromusculaire : conséquences de l'activation du
récepteur de la thrombine, PAR-1. Thèse de Doctorat de l'Université Paris V-René
Descartes. 2004.
100. Fardeau M. Pathologie musculaire. In: Godeau P, Herson S and Piette JC, éds. Traité de
Médecine. Paris:Flammarion; 2004, chapitre 613:P2358-2369 et chapitre 615:P2372-
2376.
101. Fardeau M. The management of neuromuscular patients: ethical aspects. 7 th
International Congress of Mediterranean Society of Myology, Kusadasi, Turquie, 27-30
Mai 2004.
145

102. Fayet G, Auré K, Frachon P, Malka F and Lombès A. Apoptosis in muscle with
mitochondrial DNA deletion. "Euromit" Sixth European Meeting on Mitochondrial
Pathology, Nijmegen, Pays-Bas, 30 Juin-4 Juillet 2004.
103. Fayet G, Auré K, Frachon P, Malka F and Lombès A. Apoptose dans les muscles
porteurs de délétion de l'ADN mitochondrial. II èmes Journées de la Société Française de
Myologie, Saint Etienne, France, 21-22 Octobre 2004.
104. Ferreiro A, Ceuterick-de Groote C, Mark JJ, Goemans N, Schreiber G, Hanefeld F,
Fardeau M, Martin J-J, Goebel HH, Richard P, Guicheney P and Bönnemann CG.
Desmin-related myopathy with Mallory body-like inclusions is caused by mutations of
the Selenoprotein N gene. Ann Neurol, 2004, 55:676-686.
105. Ferreiro A. Sélénopathie : homogénéité clinique et variabilité morphologique d'une
nouvelle entité dans les myopathies. XIV ème Congrès de la Société Française de
Neurologie Pédiatrique, Paris, France, 29-30 Janvier 2004.
106. Fournier E, Arzel M, Sternberg D, Vicart S, Laforet P, Eymard B, Willer JC, Tabti N
and Fontaine B. Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle
channelopathies. Ann Neurol, 2004, 56:650-661.
107. Fromes Y. Les techniques de transfert de gènes : possibilités thérapeutiques et
application à la pathologie cardiaque. Kinésithérapie, les annales, 2004, 29-30:41-43.
108. Fromes Y, Gaillard D, Ponzio O, Cheval C, Duffet T and Lorcery B. Diminution de la
réponse inflammatoire avec la mini-CEC. in CFP, editor. 9 èmes Journées du Collège
Français de Perfusion, Caen, France, 18-19 Juin 2004.
109. Gaillard D, Fromes Y, Ponzio O, Cheval C, Duffet T and Lorcery B. La mini-CEC en
2004. in CFP, editor. 9 èmes Journées du Collège Français de Perfusion, Caen, France, 18-
19 Juin 2004.
110. Gambelli S, Pucelle M, Laforêt P, Eymard B, Leturcq F, Fardeau M, Richard P,
Guicheney P and Romero N. Analyse immunocytochimique du pattern en mosaïque
observé chez des pathients atteints de dystrophie musculaire avec déficit partiel en alphadystroglycane
et des mutations dans le gène FKRP. II èmes Journées de la Société de
Myologie, Saint-Etienne, France, 21-22 Octobre 2004.
111. Gargiulo M. La consultation "d'après coup". Contraste. Revue de l'ANECAMPS, 2004,
20:225-232.
112. Gargiulo M. Diagnostic génétique. In: Bourstyn E and Hirsch EC, éds. Information et
cancer. 1er atelier de réflexion éthique et cancer. Jeudi 3 avril 2003. Paris:Espace Ethique
/ AP-HP; 2004 : 41-48.
113. Giraud M, Beaurain G, Eymard B, Tranchant C, Gajdos P and Garchon HJ. Genetic
control of autoantibody expression in autoimmune myasthenia gravis: role of the selfantigen
and of HLA-linked loci. Genes Immun, 2004, 5:398-404.
146

114. Giraud M, Eymard B, Tranchant C, Gajdos P and Garchon HJ. Association of the gene
encoding the delta-subunit of the muscle acetylcholine receptor (CHRND) with acquired
autoimmune myasthenia gravis. Genes Immun, 2004, 5:80-83.
115. Goizet C, Ben Yaou R, Demay L, Richard P, Bouillot S, Rouanet M, Hermosilla E, Le
Masson G, Lagueny A, Bonne G and Ferrer X. A new mutation of lamin A/C gene
leading to autosomal dominant axonal neuropathy, muscular dystrophy, cardiac disease
and leukonychia. J Med Genet, 2004, 41:e29.
116. González V, Viollet L, Quijano-Roy S, Romero NB, Estournet B and Ferreiro A.
Disproportion congénitale des types de fibres: un nouveau regard sur un concept
historique. II èmes Journées de la Société Française de Myologie, Saint-Etienne, France,
21-22 Octobre 2004.
117. Gouas L, Bellocq C, Berthet M, Potet F, Demolombe S, Forhan A, Lescasse R, Simon
F, Balkau B, Denjoy I, Hainque B, Baró I and Guicheney P. New KCNQ1 mutations
leading to haploinsufficiency in a general population; Defective trafficking of a KvLQT1
mutant. Cardiovasc Res, 2004, 63:60-68.
118. Guicheney P. Genetically determined sudden deaths. XIV ème Journées Européennes de la
Société Française de Cardiologie, Paris; France, 21-24 janvier 2004.
119. Guicheney P. DMC avec anomalies de la glycosylation : la FKRP. XIV ème Congrès de la
Société Française de Neurologie Pédiatrique, Paris, France, 28-30 Janvier 2004.
120. Guicheney P. Genetics of ventricular arrythmias with high risk of sudden death.
Department of Clinical Genetics, Zagreb, Croatie, 3-8 Juin 2004.
121. Guse AH, Gu X, Zhang L, Weber K, Krämer E, Yang Z, Jin H, Li Q, Carrier L and
Zhang L. A minimal structural analogue of cyclic ADP-ribose synthesis and calcium
release activity in mammalian cells. J Biol Chem, 2004, SP.
122. Hagège AA, Schwartz K, Desnos M and Carrier L. Genetic basis and genotypephenotype
relationship in familial hypertrophic cardiomyopathy. In: Maron BJ, ed.
Diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. New York:Futura,
Blackwell Publishing Co, Inc; 2004: 67-80.
123. Haliloglu G, Richard P, Talim B, Maugenre S, Ferreiro A, Guicheney P and
Topaloglu H. SEPN1 mutation in congenital muscular dystrophy with predominant neck
involvement. 9 th International Congress of the World Muscle Society, Göteborg, Suède,
1-4 Septembre 2004.
124. Hantaï D, Richard P, Koenig J and Eymard B. Congenital myasthenic syndromes.
Curr Opin Neurol, 2004, 17:539-551.
125. Hantaï D. Affections génétiques de la jonction neuromusculaire : nouveaux gènes pour
les syndromes myasthéniques congénitaux. Société de Biologie: La Jonction
Neuromusculaire, Paris, France, 20 Octobre 2004.
147

126. Hantaï D. Towards the molecular elucidation of congenital myasthenic syndromes. 3 rd
Iranian Congress of Genetic Disorders & Disabilities, Téhéran, Iran, 27 Novembre-1 er
Décembre 2004.
127. Hayashi YK, Ozawa R, Noguchi S, Fujita M, Kurikawa R, Goto K, Muchir A, Bonne G
and Nishino I. Microarray analysis of Nuclear Envelopathy. 9 th International Congress of
the World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4 Septembre 2004.
128. Herasse M, Parain K, Monnier N, Lunardi J, Marty I, Ferreiro A and Romero NB.
Analyse immunocytochimique de la distribution des protéines du complexe excitationcontraction
dans les myopathies congénitales à cores. II èmes Journées de la Société
Française de Myologie, Saint-Etienne, France, 21-22 Octobre 2004.
129. Hermida JS, Denjoy I, Clerc J, Extramiana F, Jarry G, Milliez P, Guicheney P, Di Fusco
S, Rey JL, Cauchemez B and Leenhardt A. Hydroquinidine therapy in Brugada
syndrome. J Am Coll Cardiol, 2004, 43:1853-1860.
130. Hermida JS, Denjoy I, Extramania F, Jandaud S, Cauchemez B, Rey JL and Leenhardt
A. Quinine therapy in patients with Brugada Syndrome. XIV ème Journées Européennes de
la Société Française de Cardiologie, Paris; France, 21-24 janvier 2004.
131. Heron D, Baumann C, Benichou JJ, Harpey JP and Le Merrer M. Early diagnosis of
Maroteaux-Lamy syndrome in two patients with accelerated growth and advanced bone
maturation. Eur J Pediatr, 2004, 163:323-326.
132. Heron D. [Problems posed by genetic diseases, concerning DNA instability disorders:
fragile X syndrome]. Rev Prat, 2004, 54:1115-1118.
133. Hogrel JY. Clinical applications of surface electromyography in neuromuscular
disorders. Neurophys Clin, 2004, SP.
134. Hogrel JY and Duchene J. Variability of single motor unit conduction velocity estimate
during non-fatiguing sustained contractions. XVth Congress of the International Society
of Electrophysiology & Kinesiology, Boston, 2004.
135. Hogrel JY. Analyse de la période de recrutement et de la vitesse de conduction des
fibres musculaires par EMG de surface lors d'efforts isométriques prolongés de faible
intensité. XIVèmes Journées Francophones d'ENMG, Liège. Neurophys Clin, 2004,
34:104-105.
136. Ioos C, Barois A, Richard P, Eymard B, Hantaï D and Estournet-Mathiaud B.
Congenital myasthenic syndrome due to rapsyn deficiency: three cases with
arthrogryposis and bulbar symptoms. Neuropediatrics, 2004, 35:246-249.
137. Ioos C, Barois A, Richard P, Eymard B, Hantaï D and Estournet-Mathiaud B.
Syndrome myasthéniques congénitaux par déficit en rapsyne : observations cliniques de
3 patients avec arthrogrypose et troubles bulbaires. XIV ème Congrès de la Société
Française de Neurologie Pédiatrique, Paris, France, 28-30 Janvier 2004.
148

138. Jan V, Cervera P, Maachi M, Baudrimont M, Kim M, Vidal H, Girard PM, Levan P,
Rozenbaum W, Lombès A, Capeau J and Bastard JP. Altered fat differentiation and
adipocytokine expression are inter-related and linked to morphological changes and
insulin resistance in HIV-1-infected lipodystrophic patients. Antivir Ther, 2004, 9:555-
564.
139. Jardel C, Sternberg D, Laforêt P, Filaut S, Lombès A and Hainque B. Expérience de
dix années dans le diagnostic des maladies mitochondriales. 2 ème Assises de Génétique
Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
140. Jeannet PY, Bassez G, Eymard B, Laforêt P, Urtizberea JA, Rouche A, Guicheney P,
Fardeau M and Romero N. Clinical and histologic finding in autosomal centronuclear
myopathy. Neurology, 2004, 62:1484-1490.
141. Jeannet PY, Lobrinus JA, Romero NB and Bonafe L. A case of multiminicore disease
associated with 3-methylglutaconic (MGC) aciduria. 9 th International Congress of the
World Muscle Society, Göteborg, Suède, 1-4 Septembre 2004.
142. Jungbluth H, Beggs A, Bonnemann C, Bushby K, Ceuterick-de Groote C, Estournet-
Mathiaud B, Goemans N, Guicheney P, Lescure A, Lunardi J, Muntoni F, Quinlivan R,
Sewry C, Straub V, Treves S and Ferreiro A. 111 th ENMC International Workshop on
Multi-minicore Disease. 2 nd International MmD Workshop, 9-11 November 2002,
Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord, 2004, 14:754-766.
143. Keller DI, Coirault C, Rau T, Cheav T, Weyand M, Amann K, Lecarpentier Y, Richard
P, Eschenhagen T and Carrier L. Human homozygous R403W mutant cardiac myosin
presents disproportionate enhancement of mechanical and enzymatic properties. J Mol
Cel Cardiol (Association Editorial), 2004, 36:355-362.
144. Keller DI and Bonne G. "Cardiomyopathy, Dilated (familial)" for the Marcel Dekker.
In: Encyclopedia of Medical Genomics & Proteomics. 2004, SP.
145. Keller DI and Carrier L. Cardiomyopathy Hypertrophic. In: Encyclopedia of
Diagnostic Genomics & Proteomics. 2004, SP.
146. Keller DI, Schwick N, Gouas L, Guicheney P and Chahine M. In vitro characterization
of a novel stop mutation in SCN5A, W822X, leading to the Brugada syndrome or to
silent gene mutation carrier. Swiss Society of Cardiology, Bâle, Suisse, 2-4 June 2004.
147. Keller DI, Rougier JS, Benammar N, Fressart V, Guicheney P, Schlaepfer J and Abriel
H. Brugada Syndrome and Fever: Clinical, Genetic and Molecular Characterization of
Patients carrying a SCN5A Mutation. Swiss Society of Cardiology, Bâle, Suisse, 2-4 Juin
2004.
148. Keller DI, Coirault C, Rau T, Cheav T, Weyand M, Amann K, Lecarpentier Y, Richard
P, Eschenhagen T and Carrier L. Disproportionate enhancement of mechanical and
enzymatic properties of human homozygous R403W mutant cardiac myosin. Swiss
Society of Cardiology, Bâle, Suisse, 2-4 Juin 2004.
149

149. Khoury W, Deleuze P, Fromes Y, Robinault J, Foiret J-C, Rolland J-M and Bical OM.
Double pontage mammaire interne chez le patient diabétique. XIV ème Journées
Européennes de la Société Française de Cardiologie, Paris; France, 21-24 janvier 2004.
150. Kutzick C, Hermann R, Straub V, Steinbrecher A, Cirak S, Korenke C, Guicheney P,
Schara U, Wrogemann K, Muntoni F, Faurholt-Pedersen V, Wewer U and Voit T.
Muscle-eye-brain Disease due to homozygous founder mutation in FKRP in Northern
Germany and Denmark. 9 th International Congress of the World Muscle Society,
Göteborg, Suède,1-4 Septembre 2004.
151. Laforêt P, Charron P, Maisonobe T, Romero NB, Villard E, Sebillon P, Drouin-Garraud
V, Dubourg O, Fardeau M, Komajda M and Eymard B. Charcot-Marie-Tooth features
and maculopathy in a patient with Danon disease. Neurology, 2004, 63:1535.
152. Laforêt P, Rigal O, Vianey-Saban C, Brivet M and Lombès A. Adult cases of
mitochondrial fatty acid beta-oxidation defect: clinical presentation and pitfalls of
diagnosis. 9 th International Congress of the World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4
Septembre 2004.
153. Laforêt P and Eymard B. Intolérance à l'effort et rhabdomyolyse d'effort : étiologies et
démarche diagnostique. Rev Neurol (Paris), 2004, 160:217-223.
154. Le Ber I, Martinez M, Campion D, Laquerriere A, Betard C, Bassez G, Girard C,
Saugier-Veber P, Raux G, Sergeant N, Magnier P, Maisonobe T, Eymard B,
Duyckaerts C, Delacourte A, Frebourg T and Hannequin D. A non-DM1, non-DM2
multisystem myotonic disorder with frontotemporal dementia: phenotype and suggestive
mapping of the DM3 locus to chromosome 15q21-24. Brain, 2004, 127:1979-1992.
155. Lecompte J, Maïsetti O, Cornu C and Portero P. Specific adaptations of elbow muscles
during extension movements in trained water polo players. 9th congress of the European
College of Sport Science, Clermont-Ferrand, July 3-6, 2004, 25.
156. Ledoux I, Garcia-Gonzalez M, Hogrel JY and Duchene J. Muscle fiber conduction
velocity distribution estimation from elicited motor responses. XVth Congress of the
International Society of Electrophysiology & Kinesiology, Boston, 2004.
157. Legros F, Malka F, Frachon P, Lombès A and Rojo M. Organization and dynamics of
human mitochondrial DNA. J Cell Sci, 2004, 117:2653-2662.
158. Lipskaia L, Fromes Y and Lompré AM. Dysfonction des cellules musculaires lisses
(CML) vasculaires chez le hamster Syrien myopathe CHF 147. XXI ème Congrès
"Biologie et Pathologie du Coeur et des Vaisseaux" du GRRC, La Baule, France, 22-23
Avril 2004.
159. Lombès A. Consensual protocols for the spectrophotometric assays of respiratory chain
activities. Euromit" Sixth European Meeting on Mitochondrial Pathology, Nijmegen,
Pays-Bas, 30 Juin-4 Juillet 2004.
160. Lombès A. Analyse fonctionnelle de variants de l'ADN mitochondrial. Séminaire "Minisymposium
IFR 14 "Coeur, Muscle et Vaisseaux ", Paris, France, 3 Juin 2004.
150

161. Lombès A. Mitochondries et antirétroviraux. Workshop "Complications métaboliques
dans le VIH", Avignon, France, 9-10 Septembre 2004.
162. Lombès A. Mitochondries : physiologie, méthodes d'étude, exemples d'altérations
génétiques impliquant le foie. 55 èmes Journées Scientifiques de l'AFEF (Association
Française pour l'Etude des Maladies du Foie), Paris, France, 30 Septembre 2004.
163. Louhichi N, Triki C, Quijano-Roy S, Richard P, Makri S, Méziou M, Estournet B, Mrad
S, Romero NB, Ayadi H, Guicheney P and Fakhfakh F. New FKRP mutations causing
congenital muscular dystrophy associated with mental retardation and central nervous
system abnormalities. Identification of a founder mutation in Tunisian families.
Neurogenetics, 2004, 5:27-34.
164. Lunardi J, Monnier N, Lerale J, Therrier P, Marty I, Ferreiro A, Romero N and
Fardeau M. Implication du récepteur de la ryanodine dans les myopathies congénitales.
2 ème Assises de Génétique Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février
2004.
165. Lupoglazoff JM, Denjoy I, Villain E, Fressart V, Simon F, Bozio A, Berthet M,
Benammar N, Hainque B and Guicheney P. Long QT syndrome in neonates:
conduction disorders associated with HERG mutations and sinus bradycardia with
KCNQ1 mutations. J Am Coll Cardiol, 2004, 43:826-830.
166. Lupoglazoff JM, Denjoy I, Villain E, Fressard V, Legall-Petit I, Bozio A, Berthet M,
Benammar N, Hainque B and Guicheney P. Formes néonatales du syndrome de QT
long congénital. Arch Mal Coeur et Vaiss, 2004, 97:479-483.
167. Lupoglazoff JM and Denjoy I. Attitude pratique devant un trouble du rythme chez le
nourrisson. Arch Pediatr., 2004, 11:1268-1273.
168. Lupoglazoff JM, Fressart V, Simon F, Denjoy I, Villain E, Bozio A, Berthet M,
Benammar N, Guicheney P and Hainque B. Syndrome du QT long congénital :
relations génotype-phénotype dans la période néonatale. 2 èmes Assises de Génétique
Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
169. Mairet S, Maïsetti O and Portero P. Homogeneity and reproducibility of fascicle length
and pennation in human vastus lateralis muscle. 9th congress of the European College of
Sport Science, Clermont-Ferrand, July 3-6, 2004, 105.
170. Malka F, Lombès A and Rojo M. Organization and dynamics of the mitochondrial
compartment. Morphologie, 2004, 88:13-18.
171. Malka F, Legros F, Frachon P, Lombès A and Rojo M. Organization and dynamics of
human mitochondrial DNA. "Euromit" Sixth European Meeting on Mitochondrial
Pathology, Nijmegen, Pays-Bas, 30 Juin-4 Juillet 2004.
172. Mansour S. Étude de la motricité des membres inférieurs après reconstruction du
ligament croisé antérieur utilisant le transplant tendineux droit interne demi-tendineux ou
fascia lata. Thèse de Doctorat. Paris: Paris V, 2004.
151

173. Marti I, Carlier P, Quijano-Roy S, Mayer M, Viollet L, Berard C, Leheup B, Feuillet F,
Guicheney P, Estournet-Mathiaud B and Pinard JM. Anomalies de l'IRM cérébrale chez
les patients présentant une dystrophie musculaire due aux mutations du gène de la
"Fukutin Related Protein" (FKRP). XIV ème Congrès de la Société Française de
Neurologie Pédiatrique, Paris, France, 28-30 Janvier 2004.
174. Maugenre S, Richard P, Quijano S, Urtizberea A, Romero N, Makri S, Allamand V
and Guicheney P. Dystrophie musculaire congénitale avec retard mental et anomalie de
la glycosylation de l'alpha dystroglycane. 2 èmes Assises de Génétique Humaine et
Médicale, Angers, France 30 Janvier-1 er Février 2004.
175. Maugenre S, Makri S, Toutain A, Taratuto A, Topaloglu H, Fubinieski F, Allamand V,
Gartioux C, Quijani-Roy S, Romero N and Guicheney P. Merosin positive congenital
muscular dystrophies with an Ullrich-like phenotype unlinked to collagen 6 loci. 9 th
International Congress of the World Muscle Society, Gôteborg, Suède, 1-4 Septembre
2004.
176. Maugenre S, Makri S, Terki N, Romero N and Guicheney P. Congenital muscular
dystrophy with brain involvement and normal mental development, not related to known
loci. II èmes Journées de la Société de Myologie, Saint-Etienne, France, 21-22 Octobre
2004.
177. Mazet P, Briard M, Frischmann M and Gargiulo M. Les maladies génétiques : des
histoires de famille. In: Mazet P and Angel P, éds. Guérir les souffrances familiales.
Paris:PUF; 2004 : 299-309.
178. McLellan G, Kulikovskaya I, Flavigny J, Carrier L and Winegrad S. Effect of cardiac
myosin binding protein C on stability of the thick filament. J Mol Cell Cardiol
(Association Editorial), 2004, 37:823-835.
179. Meaburn KJ, Cox H, Toniolo D, Levy N, Bonne G, Novelli G, Hegele RA, Ellis J,
Newbold R and Bridger JM. The role of the nuclear envelope in genome organisation.
British Society for Cell Biology, Annual Spring Meeting. Cell Structure and Dynamics,
University of Kent at Canterbury, United Kingdom, 31 Mars-3 Avril 2004.
180. Mercuri E, Poppe M, Quinlivan R, Messina S, Kinali M, Demay L, Bourke J, Richard P,
Sewry C, Pike M, Bonne G, Muntoni F and Bushby K. Extreme variability of phenotype
in patients with an identical missense mutation in the lamin A/C gene: from congenital
onset with severe phenotype to milder classical Emery-Dreifuss variant. Arch Neurol,
2004, 61:690-694.
181. Mercuri E, Nihoyannopoulos P, Poulton J, Kinali M, Brown SC, Demay L, Richard P,
Piercy R, Hartley L, Messina S, Sewry C, Burke MM, McKenna W, Bonne G and
Muntoni F. Extreme variability of skeletal and cardiac muscle involvement in patients
with mutations in exon 11 of the lamin A/C gene. Muscle and Nerve, 2004, SP.
152

182. Meune C, Pascal O, Becane HM, Heloire F, Christoforou D, Laforêt P, Eymard B,
Gueret P, Leturcq F, Recan D, Devaux JY, Weber S and Duboc D. Reliable detection of
early myocardial dysfunction by tissue Doppler echocardiography in Becker muscular
dystrophy. Heart, 2004, 90:947-948.
183. Muchir A, Medioni J, Laluc M, Massart C, Arimura T, van der Kooi AJ, Desguerre I,
Mayer M, Ferrer X, Briault S, Hirano M, Worman HJ, Mallet A, Wehnert M, Schwartz
K and Bonne G. Nuclear envelope alterations in fibroblasts from patients with muscular
dystrophy, cardiomyopathy and partial lipodystrophy carrying lamin A/C gene
mutations. Muscle Nerve, 2004, 30:444-450.
184. Müller JS, Abicht A, Burke G, Cossins J, Richard P, Baumeister SK, Stucka R, Eymard
B, Hantaï D, Beeson D and Lochmüller H. The congenital myasthenic syndrome
mutation RAPSN N88K derives from an ancient Indo-European founder. J Med Genet,
2004, 41:e104.
185. Müller JS, Burke G, Cossins J, Richard P, Baumeister SK, Stucka R, Eymard B,
Hantaï D, Beeson D, Lochmüller H and Abicht A. The congenital myasthenic syndrome
mutation RAPSN N88K derives from an ancient Indo-European founder. 9 th International
Congress of the World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4 Septembre 2004.
186. Parain K, Herasse M, Monnier N, Lunardi J, Marty I, Romero NB and Ferreiro A.
Proteins implicated in Ca 2+ homeostasis: expression patterns in genetically-characterised
core myopathies. 9 th International Congress of the World Muscle Society, Göteborg ,
Suède, 1-4 Septembre 2004.
187. Piscione J, Portero P and Gamet D. Biomechanical and electromyographical study of
individual scrummaging task during a rugby scrum simulation. 29ème congrès de la
Société de Biomécanique, Paris, 8-10 septembre 2004. Arch Physiol Biochem, 2004, 112
(suppl september):74.
188. Portero P. L'obésité de l'enfant et de l'adolescent : où allons-nous ? Que faire ?
Kinésithérapie, 2004, 25:41-43.
189. Portero P. La place de l'exercice physique dans la lutte contre les maladies chroniques
modernes. Kinésithérapie, 2004, 26-27:43-44.
190. Portero P and Cornu C. Adaptation du muscle à la diminution de la charge
fonctionnelle. Les différents modèles de déconditionnement "du vol spatial à
l'immobilisation plâtrée". In: Didier JP, éd. Plasticité de la fonction motrice.
Paris:Springer-Verlag; 2004 : 201-234.
191. Portero P and Maïsetti O. Entraînement de la force. Des principes fondamentaux aux
adaptations du système neuromusculaire. In: Didier JP, éd.. Plasticité de la fonction
motrice. Paris:Springer-Verlag; 2004: 235-281.
192. Portero P. A French enquiry on the cervical spine. Lecture, School of Safety Science,
University of New South Wales, Sydney, May 27, 2004. (Conf. invité).
153

193. Portero P. Cervical high-G loading and open-wheel car racing : how to quantify
neuromuscular adaptations ? 9th congress of the European College of Sport Science,
Clermont-Ferrand, July 3-6, 2004, 118 (Conf. invité).
194. Portero P. Evolution des méthodes d'évaluation des muscles du rachis. Intérêt dans le
suivi des lombalgies. Colloque "Rencontre en rééducation", Les Sables d'Olonne, 18
septembre, 2004, (Conf. invité).
195. Portero P and Couillandre A. La sarcopénie de la personne âgée : origines,
conséquences fonctionnelles et prévention. 3ème colloque interdisciplinaire pluriprofessionnel
de prévention et d'évaluation en gérontologie. Montpellier, 8-9 novembre,
2004, (Conf. invité).
196. Postma AV, Bhuiyan ZA, Shkolnikova M, Denjoy I, Mannens MMAM, Wilde AAM,
Guicheney P and Bezzina CR. Involvement of the Kir2 gene family in
catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; analysis for mutations and
identification of numerous pseudogenes. European Society of Cardiology Congress 2004,
Münich, Allemagne, 28 Août-1 Septembre. 2004.
197. Pouly J, Hagège AA, Vilquin J-T, Bissery A, Rouche A, Bruneval P, Duboc D, Desnos
M, Fiszman M, Fromes Y and Ménasché P. Does the functional efficacy of skeletal
myoblast transplantation extend to nonischemic cardiomyopathy? Circulation, 2004,
110:1626-1631.
198. Quijano-Roy S, Renault F, Romero N, Guicheney P, Fardeau M and Estournet B.
EMG and nerve conduction studies in children with congenital muscular dystrophy.
Muscle Nerve, 2004, 29:292-299.
199. Quijano-Roy S, Chéliout-Héraut F, Romero NB, Guicheney P, Pinard JM and Estournet
B. Etude des potentiels évoqués chez sept patients présentant une dystrophie musculaire
congénitale (DMC type 1C) ou une dystrophie des ceintures (LGMD type 2I) avec
mutations du gène FKRP. XIV ème Congrès de la Société Française de Neurologie
Pédiatrique, Paris, France, 28-30 Janvier 2004.
200. Recan D, Llense S, Peccate C, Serrano M, Carelle N, Niel F, Deburgrave N, Gallano P,
Bonne G, Illa I, Kaplan J-C and Leturcq F. Emery-Dreifuss lié à l'X : une mutation
d'épissage dans le gène EMD délété l'exon 2 (LEM Domain) dans une partie de l'ARNM,
mais abolit l'expression de l'émerine dans le muscle. 2 ème Assises de Génétique Humaine
et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
201. Richard P, Ferreiro A, Petit N, Quijano-Roy S, Ledeuil C, Hainque B and Guicheney
P. Selenopathie : une nouvelle entité dans les myopathies. Journée Scientifique Annuelle
de l'IFR 14 "Coeur, Muscle et Vaisseaux", Paris, France, 23 Mars 2004.
202. Richard P, Ferreiro A, Petit N, Quijano-Roy S, Ledeuil C, Hainque B and Guicheney
P. Sélénopathie : une nouvelle entité dans les myopathies. 2 èmes Assises de Génétique
Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
154

203. Richard P, Mayer M, Ioos C, Gaudon K, Bauché S, Leroy J-P, Hainque B, Koenig J,
Eymard B and Hantaï D. Transmission pseudo-dominante dans les syndromes
myasthéniques congénitaux. 2 ème Assises de Génétique Humaine et Médicale, Angers,
France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
204. Richard P, Mayer M, Gaudon K, Eymard B and Hantaï D. Transmission pseudodominante
dans deux familles avec un Syndrome Myasthénique Congénital récessif.
II èmes Journées de la Société Française de Myologie, Saint-Etienne, France, 21-22
Octobre 2004.
205. Rojo M. Organization and dynamics of human mitochondrial DNA. European
Bioenergetics Conference (EBEC), Pise, Italie, 21-26 Août 2004.
206. Romero NB, Braun S, Benveniste O, Leturcq F, Hogrel JY, Morris GM, Barois A,
Eymard B, Payan C, Ortega V, Boch AL, Lejean M, Thioudellet C, Mourot B, Escot
C, Choquel A, Recan D, Kaplan JC, Dickson G, Klatzmann D, Molinier-Frenckel V,
Guillet JG, Squiban P, Herson S and Fardeau M. Phase I study of dystrophin plasmidbased
gene theraphy in Duchenne/Becker muscular dystrophy. Hum Gene Ther, 2004,
15:1065-1076.
207. Romero N, Leturcq F, Deburgrave N, Kaplan J-C, Laforêt P, Lacene E, Pucelle M,
Hanna N, Quijano-Roy S, Eymard B, Richard P and Guicheney P. Révision
moléculaire des dystrophies musculaires progressives de cause inconnue. 2 èmes Assises de
Génétique Humaine et Médicale, Angers, France, 30 Janvier-1 er Février 2004.
208. Rougier JS, Keller D, Benammar N, Fressard V, Guicheney P, Schlaepfer J and Abriel
H. Brugada syndrome and fever: Clinical, genetic and molecular characterization of
patients carrying a SCN5A mutation. XXI ème Congrès "Biologie et Pathologie du Coeur
et des Vaisseaux" du GRRC, La Baule, France, 22-23 Avril 2004.
209. Rouy J. Annoncer un diagnostic (mauvaise nouvelle, maladie chronique, suspicion).
EMC-Médicine, 2004, 1:18-26.
210. Saget E and Gargiulo M. Tests génétiques : la médecine du futur. L'Express, 2004, 16
février:92-96.
211. Saintonge R, Pomero V, Frechede B, Bonneau D, Bertrand S and Portero P. 3D
personalized cervical spine muscular reconstruction. Congress of the European Cervical
Spine Research Society, Porto, May 30 - June 5, 2004.
212. Sarikas A, Schenke C, Flavigny J, Carrier L, Eschenhagen T and Zolk O. Überlastung
des proteasomalen Degradationsweges durch trunkierte Mutanten des Kardialen
Myosinbindungsprotein-C. 70. Jahrestatung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie -
Herz - und Kreislaufforschung., Mannheim, Allemagne, 15-17 Avril 2004.
213. Sarikas A, Carrier L, Flavigny J, Schenke C, Eschenhagen T and Zolk O. Truncated
cardiac myosin-binding protein C undergoes accelarated proteasome-dependent
degradation. XXI ème Congrès "Biologie et Pathologie du Coeur et des Vaisseaux" du
GRRC, La Baule, France, 22-23 Avril 2004.
155

214. Schwartz K. Molecular genetics of cardiomyopathies. Acta Physiologica Scandinavica,
2004.
215. Schwartz K. The human G-protein B3 subunit C825T polymorphism is associated with
coronary artery vasoconstriction. Eur Heart J (Editorial), 2004.
216. Schwartz K and Vilquin JT. Muscle and heart progenitors in cardiovascular
development and disease. Euroconférences Institut Pasteur, Paris, France, 9-10 Décembre
2004.
217. Schwartz K, Vilquin JT and Hagège A. The potential of skeletal myoblasts for cell
therapy of heart failure. The Israeli Society for Research, "Prevention and Treatment of
Atherosclerosis & the Frontiers in Cardiovascular Science", Eilat, Israël, 14-17 Octobre
2004.
218. Sérose A, Salmon A, Prudhon B, Doyennette MA, Fiszman MY and Fromes Y. Gene
therapy with IGF-1 growth factor for heart failure. 7 th Annual Meeting of the American
Society of Gene Therapy, Minneapolis, MN, USA, 2-6 Juin 2004.
219. Sérose A, Prudhon B, Salmon A, Doyennette M-A, Fiszman MY and Fromes Y.
Bénéfices structurels et fonctionnels d'un traitement par transfert du gène IGF-1 (Insulinlike
growth factor 1) dans un modèle de cardiomyopathie dilatée. XXI ème Congrès
"Biologie et Pathologie du Coeur et des Vaisseaux" du GRRC, La Baule, France, 22-23
Avril 2004.
220. Squarzoni S, Sabatelli P, Demir E, Guicheney P, Merlini L, Lattanzi G, Ognibene A,
Capanni C, Mattioli E, Columbaro M and Maraldi NM. Collagen VI structural changes
due to loss of alpha3 N10-N7 domains in an Ullrich Syndrome patient. Neurology, 2004.
221. Sternberg D, Laforêt P, Jan V, Blondy P, Eymard B, Jardel C and Lombès A.
Detection and quantification of the A3243G mutation in samples from patients and
maternal relatives: analytical difficulties, observed intertissue repartition profiles, and
practical use for diagnosis, prognosis, and genetic counselling. "Euromit" Sixth European
Meeting on Mitochondrial Pathology, Nijmegen, Pays-Bas, 30 Juin-4 Juillet 2004.
222. Thémar-Noël C, Duboc D, Ounnoughene Z, Varille V, Chaumien J-P, Gargiulo M,
Eymard B and Delattre J-P. Les critères d'opérabilité en orthopédie de l'enfant myopathe
: 20 ans d'expérience. XIV ème Congrès de la Société Française de Neurologie Pédiatrique,
Paris, France, 28-30 Janvier 2004.
223. Torelli S, Brown SC, Dolatshad N, Jimenez-Mallebrera C, Skordis L, Brockington M,
Feng L, Romero N, Hilton-Jones D, Merlini L, Sewry C, Noguchi S, Nishino I and
Muntoni F. Developmental expression and sub-cellular localisation of fukutin related
protein in cultured cell lines and the muscle of patients with MDC1C and LGMD2I. 9 th
International Congress of the World Muscle Society, Göteborg , Suède, 1-4 Septembre
2004.
224. Van Berlo JH, Duboc D and Pinto YM. Often seen but rarely recognised: cardiac
complications of lamin A/C mutations. Eur Heart J, 2004, 25:812-814.
156

225. Van Berlo JH, de Voogt WG, van der Kooi AJ, van Tintelen PJ, Bonne G, Ben Yaou R,
Duboc D, Rossenbacker T, Heidbüchel H, de Visser M, Crijns HJGM and Pinto YM.
Meta-analysis of clinical characteristics of 299 carriers of LMNA gene mutations: do
lamin A/C mutations portend a high risk of sudden death? J Mol Med, 2004, SP.
226. Van Engelen B, Muchir A, Hutchison CJ, Van der Kooi AJ, Bonne G and Lammens M.
The lethal phenotype of a homozygous nonsense mutation in the lamin A/C gene.
Neurology, 2004, SP.
227. Vandiedonck C, Beaurain G, Giraud M, Hue-Beauvais C, Eymard B, Tranchant C,
Gajdos P, Dausset J and Garchon HJ. Pleiotropic effects of the 8.1 HLA haplotype in
patients with autoimmune myasthenia gravis and thymus hyperplasia. Proc Natl Acad Sci
U S A, 2004, 101:15464-15469.
228. Vicart S, Sternberg D, Fournier E, Ochsner F, Laforêt P, Kuntzer T, Eymard B,
Hainque B and Fontaine B. New mutations of SCN4A cause a potassium-sensitive
normokalemic periodic paralysis. Neurology, 2004, 63:2120-2127.
229. Villain E, Denjoy I, Lupoglazoff JM, Guicheney P, Hainque B, Lucet V and Bonnet
D. Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT
syndrome. Eur Heart J, 2004, 16:1405-1411.
230. Villain E, Denjoy I, Lupoglazoff JM, Lucet V and Guicheney P. Effect of beta blockers
in children with congenital long QT syndrome. XIV èmes Journées Européennes de la
Société Française de Cardiologie, Paris; France, 21-24 Janvier 2004.
231. Vilquin JT and Marolleau JP. Thérapie cellulaire de l'insuffisance cardiaque.
Medecine/Sciences, 2004, 20:651-662.
232. Vilquin JT, Marolleau JP, Pouzet B, Carrion C, Garcin I, Ternaux B, Robert I,
Lacassagne M-N, Hagège A, Duboc D, Desnos M, Ménasché P, Fiszman M and
Schwartz K. Myoblast transplantation for heart failure. 7 th International Congress of
Mediterranean Society of Myology, Kusadasi, Turquie, 27-30 Mai 2004.
233. Vilquin JT and Emmerich J. Thérapie cellulaire réparatrice: place et résultats des essais
cliniques (présentations et modérations des tables rondes). Séminaire ATC biothérapies
"Cellules souches" Inserm, Domaine des portes de Sologne, Ardons, France, 4-5
Novembre 2004.
234. Vilquin JT. Les cellules dédifférenciées ou l'émergence des potentialités. Journées
Nationales de l'Enseignement des Sciences de la Vie et de la Terre : " Les réseaux dans le
vivant: de la molécule à la biosphère", Paris, Fance, 12-14 Novembre 2004.
235. Vilquin JT, Marolleau J-P, Pouzet B, Carrion C, Garcin I, Ternaux B, Robert I,
Lacassagne MN, Hagège A, Duboc D, Desnos M, Menasché P, Fiszman M and
Schwartz K. Transplantation of adult skeletal muscle cells in the heart: the first phase I
clinical trial. Sino-France Symposium on Stem Cells, Shanghaï, Chine, 10-17 Janvier
2004.
157

236. Vilquin JT. Skeletal myoblasts for cardiomyogenesis. Münich Symposium New
Frontiers in Cardiology, Münich, Allemagne, 20-21 Mai 2004.
237. Vilquin JT. Factors affecting functional outcome after skeletal myoblast transplantation.
1 st Bi-Annual Meeting of the Association for European Cardiovascular Pathology, Padou,
Italie, 22-24 Octobre 2004.
238. Vilquin JT, Marolleau JP, Tremblay JP, Robert I and Ternaux B. Procédé d'obtention de
population cellulaires caractérisées d'origine musculaire et utilisations. France, Brevet
N° d'enregistrement national 00 07304. Publication au BO 'Propriété Industrielle' n°
04/36 du 3 Juillet. 2004.
239. Wallgren-Pettersson C, Pelin K, Nowak KJ, Muntoni F, Romero NB, Goebel HH, North
KN, Beggs AH, Laing MG and ENMC. Genotype-phenotype correlations in nemaline
myopathy caused by mutations in the genes for nebulin and skeletal muscle alpha-actin.
Neuromusc Disord, 2004, 14:461-470.
240. Yasaki E, Prioleau C, Barbier F, Richard P, Andreux F, Leroy J-P, Dartevelle P,
Koenig J, Molgo J, Fardeau M, Eymard B and Hantaï D. Electrophysiological and
morphological characterization of a case of autosomal recessive congenital myasthenic
syndrome with acetylcholine receptor deficiency due to a N88K rapsyn homozygous
mutation. Neuromusc Disord, 2004, 14:24-32.
241. Yu H, Ishigaki K, Shimahara T, Bournaud R, Le Poupon C, Prado de Carvalho L,
Corringer PJ, Koenig J, Eymard B and Hantaï D. Congenital myasthenic syndrome
caused by decreased receptor channel openings due to a novel mutation in the nAChR -
subunit. The World of the Synapse : Molecular Basis, Pathology and Drug Discovery,
Gif/Yvette, France, 9-10 Décembre 2004.
158

Publications 2005 sous presse :
242. Arimura T, Helbling-Leclerc A, Massart C, Varnous S, Niel F, Lacène E, Fromes Y,
Toussaint M, Mura A-M, Keller D, Amthor H, Isnard R, Malissen M, Schwartz K and
Bonne G. Mouse model carrying H222P Lmna mutation develop muscular dystrophy
and dilated cardiomyopathy similar to human striated muscle laminopathies. Hum Mol
Genet, 2005, SP.
243. Berard C, Payan C, Hodgkinson I and Fermanian J. A motor function measure scale for
neuromuscular diseases. Results of validation study. Neuromus Disord, 2005, SP.
244. Boërio D, Hogrel JY, Créange A and Lefaucheur J. A reappraisal of various methods for
measuring motor nerve refractory period in humans. Clin Neurophysiol, 2005, online.
SP.
245. Carlier PG and Bertoldi D. Metabolic and vascular support for the role of myoglobin in
humans: a multiparametric NMR study. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, SP.
246. Dimitrova N, Hogrel JY, Arabadzhiev T and Dimitrov G. Estimate of M-wave changes
in human biceps brachii during continuous stimulation. J Electromyogr Kinesiol, 2005,
SP.
247. Guenisson J, Cornu C, Catheline S, Fink M and Portero P. Human muscle hardness
assessment during incremental isometric contraction using transient elastography. J
Biomech, 2005, online. SP.
248. Leroy-Willig A. BOLD indirect versus ASL direct measurement of muscle perfusion. J
Appl Physiol, 2005, SP.
249. Mansour S, Maïsetti O, Cornu C and Portero P. Countermovement jump performance
and lateral specificity in knee muscle function in elite high jumpers. Isokinet Exerc Sci,
2005, SP.
250. McNair P and Portero P. Using isokinetic dynamometers for measurements associated
with tissue extensibility. Isokinet Exerc Sci, 2005, SP.
251. Ollivier K, Hogrel J-Y, Gomez-Merino D, Romero NB, Laforêt P, Eymard B and
Portero P. Exercise tolerance and daily life in McArdle's disease. Muscle Nerve, 2005,
online. SP.
252. Ollivier K, Hogrel JY, Gomez-Merino D, Berkani M, Eymard B and Portero P. Effets
d'un entraînement en endurance sur des patients atteints de la maladie de McArdle. Sci
Sports, 2005, online. SP.
253. Ollivier K, Portero P, Maïsetti O and Hogrel JY. Muscle activation and fatigue
assessed by surface EMG using two measurement techniques : a repeatability study. J
Electromyogr Kinesiol, 2005, SP.
159

254. Ollivier K, Hogrel JY, Maïsetti O and Portero P. Repeatibility of surface EMG
parameters at various isometric contraction levels and during fatigue using bipolar and
Laplacian electrode configurations. J Electromyogr Kinesiol, 2005, SP.
255. Parzy E, Fromes Y, Franconi JM and Carlier PG. Investigations of cardiac diseases in
conscious animals using single-shot FSE NMR imaging: preliminary results. J
Cardiovasc Magn Reson, 2005, 7, SP.
256. Sarikas A, Carrier L, Schenke C, Flavigny J, Lindenberg K, Eschenhagen T and Zolk O.
Impairment of the ubiquitin-proteasome system by truncated cardiac myosin-binding
protein C mutants. Cardiovasc Res, 2005, SP.
257. Sérose A, Prudhon B, Salmon A, Doyennette MA, Fiszman MY and Fromes Y.
Administration of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) improves both structure and
function of delta-sarcoglycan deficient cardiac muscle in the hamster. Basic Res Cardiol,
2005, 100, SP.
258. Vu Manh TP, Mokrane M, Georgenthum G, Flavigny J, Carrier L, Sémériva M, Piovant
M and Röder L. Expression of cardiac myosin binding protein C (cMyBP-C) in
Drosophila as a model for the study of human cardiomyopathies. Hum Mol Genet, 2005,
14, SP.
160