La prise en charge nutritionnelle cancer

Dossier thématique
Thematic review
Volume 96 • N° 6 • juin 2009
©John Libbey Eurotext
Comment intégrer la prise en charge
nutritionnelle au projet thérapeutique
en cancérologie ?
How can we integrate nutritional support in medical oncology?
Article reçu le 8 octobre 2008,
accepté le 27 avril 2009
Tirés à part :
C. Demoor-Goldschmidt
Charlotte Demoor-Goldschmidt 1 , Bruno Raynard 2
1
Service de radiothérapie, CRLCC Nantes Atlantique - René-Gauducheau, Centre hospitalier Nord, boulevard Jacques-
Monod, 44805 Saint-Herblain Cedex
2
Institut Gustave-Roussy, Villejuif
Résumé. La dénutrition concerne 20 % des patients
cancéreux. Étant un facteur de risque indépendant de
morbidité et de mortalité, sa prise en charge intégrée
au projet thérapeutique pourrait améliorer le pronostic
et la qualité de vie des patients. Deux axes de prise en
charge de la cachexie peuvent être retenus : l’un nutritionnel
et l’autre médicamenteux. Le premier niveau
de prise en charge associe les conseils nutritionnels et
les compléments oraux. Lorsque moins de 60 % des
besoins sont couverts, il faut passer au second niveau
et recourir à une nutrition artificielle, entérale si le tube
digestif est fonctionnel ou parentérale dans le cas
contraire. L’immunonutrition en cancérologie
concerne les acides gras n-3, certains nutriments
azotés (arginine, glutamine, polyamines), et les antioxydants.
Leurs indications ou contre-indications spécifiques
commencent à se dégager en cancérologie.
Parmi les médicaments utiles dans ce contexte, de
nombreuses molécules ont testées pour leur pouvoir
orexigène Seuls l’acétate de mégestrol et les corticoïdes
ont prouvé leur efficacité en cures courtes.
Aujourd’hui, la nutrition n’est plus un épi-soin mais
doit être incluse dans le projet thérapeutique. Selon le
degré de dénutrition ou le risque de dénutrition, différents
niveaux de prise en charge existent. Au sein de ce
nouveau concept l’intérêt de l’immunonutrition pourrait
renforcer les bénéfices de la nutrition au cours des
radiothérapies et chimiothérapies.▲
Abstract. Malnutrition concerns 20% of cancer
patients. It is an independent risk factor for morbidity
and mortality. And nutritional support has to be
integrated in anti-cancer treatment project, and
could improve the prognosis and quality of life.
Two axes in cancer cachexia care could be identified:
nutritional and pharmacological. The first
level of care includes dietetic counselling and oral
nutritional supplements. When oral intakes are less
60% of needs, we have to use artificial nutrition,
enteral if digestive tract is functional, otherwise
parenteral nutrition. Immunonutrition in oncology
concerns omega-3 fatty acids, some amino acids
(arginine, glutamine, polyamins), the anti-oxidant
micronutrients. Their indications and contraindications
begin to emerge in oncology. Among molecules
usefull in cancer cachexia, numerous were
tested for their orexigen effect. The only ones,
megestrol acetate and corticosteroids proved their
efficacy in short cures. Today, nutrition is not any
more palliative care but has to be included in anticancer
treatment plan. According to the degree of
malnutrition or malnutrition risk, different levels of
nutritional support could be purposed. And immunonutrition
could improve beneficial effects of
nutritional support during cancer chemotherapy
or radiotherapy.▲
doi: 10.1684/bdc.2009.0887
Mots clés : cachexie cancéreuse, immunonutrition,
nutrition artificielle, orexigène
L
a
cachexie cancéreuse est un syndrome complexe
de définition imprécise, caractérisé par
une perte de la masse protéique musculaire,
Key words: feeding, enteral nutrition, parenteral
administration, diet therapy, dietary allowance, malignant
tumor, cancerology, weight loss
une diminution de la masse grasse, une anorexie, une
asthénie et des perturbations métaboliques spécifiques.
La dénutrition est définie comme la perte
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C. Demoor-Goldschmidt, B. Raynard
concerne un patient sur cinq des services d’oncologie.
La physiopathologie de la cachexie cancéreuse est
complexe. L’anorexie joue un rôle central, mais
d’autres facteurs sont tout aussi importants. L’amaigrissement
résulte d’une diminution des apports protéinoénergétiques
et d’une augmentation des dépenses
énergétiques de repos (DER) en particulier par détournement
métabolique liée à la tumeur, aux surinfections,
aux traitements. La physiopathologie de la
cachexie est mieux comprise aujourd’hui et diffère
d’un jeûne. En effet dans ce dernier cas, les acides
gras deviennent le substrat principal pour préserver
au maximum les protéines musculaires. Dans le cas
de la cachexie, le bilan azoté reste fortement négatif,
expliquant l’échec des approches purement nutritionnelles.
Ces perturbations sont dues à une production
anormale de médiateurs produits par l’hôte et par la
tumeur : cytokines, hormones et substances « cachectisantes
» d’origine tumorale (PIF, LMF) [1].
L’évaluation nutritionnelle doit être une préoccupation
constante chez les malades atteints de cancer. Elle doit
être effectuée dès le stade du diagnostic, et renouvelée
régulièrement.
La cachexie, étant un facteur de risque indépendant de
morbidité et de mortalité, sa prise en charge intégrée
au projet thérapeutique, ou mieux, sa prévention,
pourrait améliorer le pronostic des patients ainsi que
leur qualité de vie.
Pour répondre à la question de la prise en charge nutritionnelle
du patient cancéreux dénutri ou à risque de le
devenir, en excluant les patients en situation périopératoire,
palliative, et les patients d’hématologie, nous proposons
une revue de la littérature, point de départ de
recommandations pratiques pour la prescription du
support nutritionnel au cours des traitements du cancer.
La cachexie peut être prise en charge selon deux
grands axes : nutritionnel (conseils diététiques pour
adapter l’alimentation aux contraintes de la pathologie
tout en conservant plaisir et convivialité, compléments
oraux, nutrition artificielle) et médicamenteuse (traitement
de symptômes [tels que troubles digestifs, douleur,
dépression], orexigènes, anti-inflammatoires, traitement
ciblé sur la tumeur). Nous détaillerons plus
précisément une approche combinée, qui se développe
aujourd’hui, nommée immunonutrition visant à
déjouer les mécanismes de la cachexie, voire également
de la croissance tumorale.
Prise en charge classique
de la dénutrition en oncologie
La dénutrition est définie selon l’Anaes en 2003
comme une perte de poids supérieure à 10 % ou supérieure
à 5 % en 1 mois, un IMC (Indice de masse corporelle)
inférieur à 17 ou inférieur à 20 pour une personne
âgée de plus de 70 ans, une albuminémie
inférieure à 30 g/L ou une pré-albuminémie (ou transthyrétine)
inférieure à 110 mg/L. L’IMC n’est pas toujours
un critère pertinent car néglige les personnes initialement
en surpoids mais ayant récemment perdu du
poids. Par ailleurs, une stabilité pondérale peut être
faussement rassurante chez les sujets présentant un
troisième secteur. Un autre moyen est de calculer
l’index de Buzby (défini par 1,519 x albuminémie
+ 41,7 x poids actuel/poids habituel). Il traduit une
dénutrition en cas de score inférieur à 97,5.
Elle résulte de larges perturbations du métabolisme des
carbohydrates, lipides et protides et son traitement est
plus complexe qu’une dénutrition par privation !
Des altérations hormonales, impliquant les cytokines,
les stéroïdes, l’insuline et le glucagon… ainsi que des
facteurs spécifiques du patient cancéreux (PIF, LMF…)
ont pu être mises en évidence. Il en résulte une
dépense énergétique de repos augmentée, une incapacité
d’utiliser de façon efficiente les micronutriments ;
ce qui peut expliquer la perte pondérale chez des
patients qui maintiennent un apport énergétique suffisant
voire important. En outre, il est important de souligner
que quel que soit le niveau de dénutrition, le
cancer continue de se développer au détriment des tissus
normaux, maintenant un haut niveau de dépense
énergétique, réalisant une véritable compétition hôtetumeur.
Le dépistage est premièrement clinique et doit être
intégré à chaque consultation d’un patient cancéreux.
L’enquête alimentaire permet de recueillir les informations
relatives aux ingesta, aux préférences et habitudes
alimentaires des patients ; car même dans les cas
où l’hypercatabolisme paraît le premier facteur
impliqué, les carences d’apport sont un élément déterminant
de la constitution de la dénutrition. Il faudra
également prendre en compte :
– les symptômes les plus fréquents gênant l’alimentation
du patient cancéreux (troubles du transit, nauséesvomissements,
mucites, dysgueusies, troubles moteurs
de la déglutition, asialies) ;
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– la douleur, la dépression, l’insomnie, les angoisses,
symptômes qui retentissent sur l’appétit ;
– les intoxications exogènes – essentiellement alcool
et tabac –, aider au sevrage, et se souvenir que l’alimentation
doit rester un moment convivial, permettant
le maintien d’une relation sociale.
Enrichissement de l’alimentation habituelle
L’alimentation sera enrichie à l’aide de petits moyens
culinaires ou aux compléments primaires (apport
unique de glucide, lipide ou protide) afin d’augmenter
la ration calorique des mets.
Complémentation orale
Pour pallier au problème de dénutrition, il existe des
suppléments oraux nutritionnels qui permettent de
compléter les apports protéino-énergétiques spontanés,
insuffisants mais couvrant au minimum 60 % des
besoins. Il n’existe pas d’étude récente (aucune sur les
quinze dernières années) évaluant leur intérêt et les
études anciennes ne recommandaient pas une prise
en charge diététique associée. Il n’existe donc pas de
preuve formelle de leur bénéfice mais dans la pratique
courante, ils sont couramment prescrits et semblent
réellement efficaces. Ils sont disponibles sous différentes
formes : en bouteille, en brique, en gamelle, en
pots… Le choix des saveurs (sucré, salé, aromatisé ou
nature) et des textures (boisson, crème dessert, compote,
plat préparé, potage, poudre à dissoudre) permettent
de trouver les produits adaptés aux besoins et aux
goûts des patients et d’éviter les aversions et la lassitude.
Certains très complets peuvent couvrir les
besoins nutritionnels sur 24 heures et ont ainsi obtenu
l’AMM comme seule source de nutrition. Les suppléments
oraux peuvent aussi être utilisés à titre préventif
lorsque des patients présentent des risques de dénutrition
(en période périopératoire, en accompagnement
d’un traitement de chimio ou radiothérapie, lorsque
les ingesta sont insuffisants…). Une systématisation de
la prise en charge nutritionnelle précoce des patients
irradiés pour un cancer des voies aérodigestives supérieures
paraît donc indispensable.
La prescription des compléments est un acte médical et
doit être intégrée dans le cadre d’un suivi nutritionnel
régulier. Il est recommandé de les prendre en dehors
des repas, en collation afin de ne pas couper l’appétit.
Il convient également d’éviter de les introduire en
période nauséeuse en raison du risque d’aversions,
parfois définitives, qu’il existe envers de nouveaux aliments
à cette période. Ils sont remboursables pour le
patient cancéreux (arrêté du 10/11/00 au J.O. du
19/11/00).
Nutrition artificielle
La prévention ou la correction de la dénutrition devrait
être de nature à optimiser les résultats du schéma thérapeutique
en limitant la nécessité de réduction de
doses ou de retard de cures. En fait, cette approche
apparemment logique s’est heurtée aux résultats
d’anciennes études cliniques.
En effet la méta-analyse de McGeer, en 1990, montrait,
certes, une efficacité nutritionnelle retrouvée sur les
paramètres cliniques et biologiques mais avec en parallèle
une augmentation significative du risque de complications
infectieuses, et une tendance à une moins
bonne réponse et à une réduction de survie, sans effet
bénéfique sur la tolérance de la chimiothérapie [2].
Ces conclusions sont à balancer du fait d’études peu
puissantes, dont certaines avaient une méthodologie
critiquable. De plus, les techniques de nutrition, qui
étaient très caloriques, ont évolué et ne correspondent
plus à celles d’aujourd’hui. Certains travaux ont également
montré que la nutrition parentérale pouvait avoir
un effet stimulant sur la synthèse protidique intratumorale,
sans qu’un effet délétère sur le pronostic clinique
soit toutefois établi. Cela laisse apercevoir que la prise
en charge nutritionnelle d’un patient cancéreux doit
être un acte réfléchi, mesuré, intégré au projet thérapeutique
global, car non dénué de risques. Maîtrisées,
ces techniques d’alimentation sont efficaces et permettent
de passer des caps difficiles.
Ainsi, d’autres études ont montré qu’il existait une
meilleure réponse tumorale au traitement en cas de
nutrition parentérale concomitante [3]. En radiothérapie,
une réduction de la toxicité hématologique et
digestive dans les cas de cancers abdominaux ou pelviens
notamment, a été démontrée avec l’utilisation
d’une nutrition entérale.
Aujourd’hui, nous devons à juste titre comme nous le
recommandent les Standards Options Recommandations
de 2005 [30], lorsqu’un patient est incapable de maintenir
une alimentation orale couvrant 2/3 des besoins pendant
plus de 7 à 10 jours (niveau de preuve C), mettre en
place une nutrition artificielle. Celle-ci sera entérale
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C. Demoor-Goldschmidt, B. Raynard
(tableau 1) si le tube digestif est fonctionnel, parentérale
(tableau 2) dans le cas inverse et apportera
30-35 kcal/kg/j avec un apport azoté de 0,15 à 0,2 g N/
kg/j. De même lorsque le traitement carcinologique
risque de conduire à une dénutrition sévère en particulier
lors du traitement des tumeurs des VADS (niveau de
preuve B2), il faut recourir à ces apports nutritionnels.
Le choix entre les différents produits se fera essentiellement
par rapport au volume perfusable et à l’apport
protéino-energétique souhaité. Ensuite, on tiendra
compte des hypersensibilités du patient (intolérance
aux protéines de l’œuf, au soja…)etdesapportsenélectrolytes,
oligoéléments. Il est également possible de perfuser
en parallèle des solutions monomériques séparées
pour une adaptation individuelle mais cela nécessite de
nombreuses manipulations sur la voie veineuse.
En respectant les contre-indications, qui sont l’hypersensibilité
à l’un des constituants du mélange, les insuffisances
rénale ou hépatique sévères, les troubles de la
coagulation, les hyperlipidémie ou hyperglycémie
sévères, le diabète décompensé, l’œdème aigu du poumon,
l’insuffisance cardiaque décompensée, la rétention
hydosodée, la septicémie, l’acidose métabolique,
et en adaptant les prescriptions à chaque patient en
tenant compte du projet thérapeutique global, les complications
sont rares.
Depuis novembre 2000, cette nutrition parentérale
peut être réalisée à domicile, soit par des prestataires
de soins si la durée prévue est inférieure à 2 mois ou
par les centres agréés de Nutrition parentérale à domicile
dépendant des centres hospitaliers experts, en cas
de durée prévue supérieure à 2 mois.
Tableau 1. Nutrition entérale. Cette nutrition peut se faire à domicile grâce à la prise en charge par un prestataire et selon le
décret du 20/09/00 au J.O. du 5/10/00.
En pratique
Moyen technique
Rythme
Type de substrat
Effets secondaires
La nutrition entérale
sonde nasale : nasogastrique, nasoduodénale ou nasojéjunale
stomie si la durée est supérieure à un mois : gastrostomie ou en cas de risque d’inhalation ou de
pancréatite aigue par jéjunostomie
continue, permettant d’instaurer un faible débit en cas de tolérance médiocre de l’alimentation
discontinue, permettant une vie sociale plus facile et une meilleur qualité de vie
polymérique ou semi-élémentaire en cas de tube digestif pathologique
polymérique standard en cas de tube digestif sain
complémenté en immunonutriments dont les recommandations actuelles les réservent en
périopératoire de chirurgies digestives et prochainement des VADS.
régurgitations, inhalation, intolérance digestive
Tableau 2. Nutrition parentérale.
En pratique
Moyen technique
Rythme
Supplémentation
Effets secondaires
La nutrition parentérale
voie centrale, permettant d’apporter un nombre de calories plus important, une osmolarité importante
(> 800-900 mosm/L), une durée prolongée (plus de 14 jours), bien adaptée aux patients de
cancérologie bien souvent porteur d’un accès veineux central
voie périphérique, permettant de passer un cap difficile de durée brève grâce à des solutions ne
dépassant pas 800-900 mosm/L
Sur 12 à 24 h
Le mode cyclique est plus physiologique, plus pratique pour le patient, l’efficacité est meilleure, mais
celui-ci ne peut se faire d’emblée
Obligatoire en cas de nutrition parentéale exclusive
complexes vitaminiques hydrosolubles
oligoéléments
vitamines liposolubles avec ajout de vitamine K 5-10 mg IV/semaine si absent
ajustable
électrolytes, certaines poches en sont dépourvues, permettant une adaptation individuelle selon
l’ionogramme sanguin
phosphore et magnésium à ajuster selon les besoins, surtout en début de renutrition
infection, déplacement ou obstruction du cathéter, thrombose vasculaire, hyper ou hypoglycémie,
hyperosmolarité, excès ou déficit en eau et sodium, acidose hyperchlorémique, intolérance aux lipides
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Comment intégrer la prise en charge nutritionnelle au projet thérapeutique en cancérologie ?
Traitement médicamenteux
et nouvelles approches
Des médicaments à but orexigène ont été testés pour
diminuer la perte de poids [24]. Mais, seuls, ils ne suffisent
pas à inverser le processus cachectique. Ils doivent
être associés à des conseils diététiques et au traitement
de la pathologie tumorale et de ses
complications. Les deux médicaments retenus (niveau
de preuve A) sont :
– la prednisone (0,5-2 mg/kg/j) ;
– l’acétate de mégestrol (160-320 mg/j).
Ils peuvent être proposés en traitement de courte durée
pour augmenter l’appétence et atténuer la perte de
poids des patients cancéreux. Les corticostéroïdes ont
fait l’objet de nombreuses études, entre 1970 et 1989,
pour leurs effets orexigènes et anabolisants. Malheureusement,
ceux-ci sont de courte durée (2-4 semaines)
[4] et des effets secondaires indésirables apparaissent.
Les effets sont surtout un gain de poids en tissu graisseux
et une augmentation de la sensation de bien-être.
L’acétate de mégestrol et l’acétate de médroxyprogestérone,
utilisés dans le traitement du cancer du sein,
ont un fort potentiel orexigène. Huit études randomisées,
en double aveugle, ont montré que ces médicaments
peuvent parfois stimuler l’appétit, la prise alimentaire
et entraîner une prise de poids (mais surtout
en tissu graisseux). Souvent, il existe également une
diminution des nausées et des vomissements [5].
Les résultats obtenus avec l’acétate de mégestrol sont
plus significatifs en terme de prise de poids. La dose
minimale étudiée ayant prouvé son efficacité est de
160 mg/j, mais la dose optimale n’est pas connue.
Les effets indésirables les plus fréquents sont les œdèmes
et les thromboses veineuses et plus occasionnellement,
troubles digestifs, pyrosis et prurit. L’acétate de
médroxyprogestérone a des effets orexigènes et favorise
la prise de poids à des doses de 500 mg à
1 000 mg par jour. L’effet orexigène pourrait s’expliquer
par un effet anti-cytokines, par un effet sur la différenciation
des adipocytes, par la possible stimulation
du neuropeptide Y et par la restauration du déficit en
lipoprotéine lipase induit par le TNF-alpha.
D’autres molécules ont été testées (tableau 3) [12].
D’autres molécules (statines, anticorps anti- TNFα,
anti-cytokines inflammatoires, récepteurs solubles de
cytokines (IL-1beta, IFNγ), IL-6, antagonistes MC4-R,
agonistes de la ghréline régulant le centre de l’appétit,
inhibiteurs de la dégradation protéique, inhibiteurs
spécifiques du PIF et LMF, etc.) seraient à envisager,
pour leur action « anticatabolisante » et/ou orexigène.
Des nutriments utilisés à dose pharmacologiques aux
vertus anti-inflammatoires [11] sont également testés et
certains (en particulier les acides gras n-3) sont maintenant
fréquemment utilisés. Ce nouveau concept est
nommé l’immunonutrition.
Immunonutrition :
espoir, mythe ou réalité ?
Depuis quelques années, l’évolution en terme de supplémentation
des solutions de nutrition entérale ou
parentérale en substrats spécifiques (acides aminés,
lipides, antioxydants), administrés à des doses pharmacologiques,
a conduit au développement du concept
d’immunonutrition ou pharmaconutrition. Il s’agit en
fait de nutriments utilisés comme des médicaments.
Cette nouvelle approche est fondée sur la capacité de
ces substrats à moduler le syndrome inflammatoire,
voire la croissance tumorale. Différentes études ont
évalué l’intérêt d’une telle nutrition en cancérologie
en terme de poids, de relations hôte-tumeur, de tolérance
et efficacité de la radio-chimiothérapie [12].
D’autres sont nécessaires pour évaluer leur potentiel
effet anticancéreux.
Supplémentation en glutamine
L’effet favorable d’une supplémentation en glutamine
ou ces précurseurs (ACO, alpha-cétoglutarate d’ornithine),
sur la balance azotée a été confirmé dans de
nombreuses études expérimentales et cliniques.
De plus, chez l’animal, elle limite la gravité d’entérocolites
induites par la radio ou la chimiothérapie en
favorisant la croissance des entérocytes.
La glutamine a par ailleurs des effets immunomodulateurs
: activation et prolifération des lymphocytes,
stimulation de la production des cytokines
anti-inflammatoires et réduction de celles proinflammatoires
in vitro et in vivo. La glutamine est
également un précurseur du glutathion, antioxydant
intracellulaire.
Enfin, le risque de stimulation de la croissance tumorale,
suggéré par des études antérieures qui portaient
sur des modèles de tumeurs volumineuses, n’a pas
été confirmé par la suite. Mais il est légitime de conti-
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Tableau 3. Médicaments testés dans un but orexigène.
Médicament
Acétate de
médroxyprogestérone
(AM)
Ibuprofène + acétate
mégestrol [5]
Celecoxib +
médroxyprogestérone
+ compléments
alimentaires oraux [6]
Cyproheptadine [7]
Effet
orexigène
Doses utilisées Effets indésirables Caractéristiques études
Positif 200 à 1 000 mg/j Diabète, ostéoporose,
humeur labile,
thrombo-embolies
Positif Respectivement :
400 et 1 000 mg/j
Positif Respectivement :
400 et 1 000 mg/j
Non
significatif
Hémorragie, irritation
digestive
24 mg/j Importants de type :
sédation, vertige,
bouche sèche
Thalidomide [8] Positif 200 mg/j Éruption, neuropathie
périphérique,
somnolence diurne,
constipation
Mélatonine [9]
Non
significatif
Cannabinoïdes [10] Négatif 1 mg cannabiodiol +/-
2,5 mg de THC
Méta-analyse de Berenstein EG, et al.
[Cochrane Library 2006, Issue 2]
comparant 157 patients avec AM versus
41 avec placebos
Étude randomisée prospective sur
12 semaines (38 patients atteints de
cancer gastro-intestinal mégestrol
+ ibuprofène versus 35 mégestrol
+ placebo)
15 CBNPC stade III ou IV
âge moyen 59 ans – perte de poids
moyenne 19 % pendant 6 semaines
Étude randomisée prospective sur 295
patients (cancer avancé) versus placebo
Étude prospective randomisée versus
placebo sur 50 patients (cancer
pancréatique avancé) sur 24 semaines
18 mg/j somnolence Étude prospective randomisée sur 24
patients en situation palliative :
mélatonine versus EPA (4,9 g + DHA 3,2
g (confère paragraphe dédié sur les
acides gras)
Nausées,
vomissements
Étude randomisée prospective sur 243
patients (cancers avancés) sur
6 semaines (164 jusqu’à lafindel’étude)
cannabiodol versus cannabiodol + THC
versus placebo
Nandrolone Négatif 200 mg/sem IM +/- Étude prospective randomisée de 1986
(Chlébowsly et al. cancer 58)
CBNPC plus chimiothérapie
Pentoxyfilline Négatif 1 200 mg/j absent Étude prospective randomisée
versus placebo sur 70 patients de
Goldberg et al. (J ClinOncol
1995 nov 13)
Sulfate d’hydrazine Négatif 60 à 180 mg/j Neurotoxicité,
euphorie
Études prospectives randomisées versus
placebo sur 101 patients
Chlebowsky (1987, 1990) analysées par
Green (1997 Scientific Review of
Alternative Medicine)
670
nuer de se poser la question devant des tumeurs du
tractus digestif.
À ce jour, son utilisation en cancérologie est une option
validée en périopératoire et en hématologie (après
greffe de moelle). Des études contrôlées de supplémentation
en glutamine par voie parentérale [13] ou orale
[14] n’ont pas mis en évidence d’effet préventif sur la
sévérité des mucites ou des diarrhées, induites par la
chimiothérapie. En revanche, chez des patients sélectionnés,
la récidive de stomatite chimio-induite lors du
cycle suivant est réduite significativement par une supplémentation
orale en glutamine [15]. De même, lors
d’une irradiation pelvienne, l’administration orale préventive
de glutamine réduit significativement la sévérité
histologique de l’atteinte rectale [16]. En cas de traitement
par taxane, la glutamine diminuerait la neurotoxicité.
Enfin, la possibilité de moduler le contenu intratumoral
en glutathion et la pharmacocinétique de
certains antimitotiques ouvre des perspectives intéressantes
qu’il reste à évaluer cliniquement.
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Comment intégrer la prise en charge nutritionnelle au projet thérapeutique en cancérologie ?
La supplémentation est actuellement possible : soit en
donnant per os ou en IV un précurseur de la glutamine,
l’alpha-cétoglutarate d’ornithine, soit en nutrition
parentérale en apportant des acides aminés sous
forme de dipeptides précurseurs de la glutamine.
Supplémentation en arginine
L’arginine, autre acide aminé non essentiel, a été testée
également pour ses vertus à augmenter la synthèse protéique
et à stimuler le système immunitaire (elle favorise
la production de l’IL2 et l’activité des récepteurs, la
prolifération lymphocytaire et granulocytaire, l’activité
des macrophages). Ont été notés des effets modulateurs,
attestés par différentes études chez des animaux
porteurs de tumeurs, avec toutefois des effets contradictoires
en termes de croissance tumorale. L’ACO
est également un précurseur d’arginine. Lors d’une
étude concernant une supplémentation orale en arginine
lors d’une chimiothérapie pour cancer mammaire,
l’arginine stimulait l’activité NK des lymphocytes
et s’accompagnait d’une réponse tumorale plus
marquée [17]. Ces résultats pré1iminaires doivent toutefois
être confirmés. L’arginine est également le seul
substrat à l’origine de la synthèse de NO. Elle est également
à l’origine de la synthèse des polyamines qui
jouent un rôle clé dans la division cellulaire.
Supplémentation en acides gras n-3
Le rapport des acides gras n-3 sur n-6 régule la réponse
inflammatoire. Plusieurs travaux indiquent qu’une supplémentation
en AGN était capable de réduire l’intensité
du syndrome inflammatoire chez des patients
atteints d’un cancer du pancréas évolué, d’entraîner
une reprise de poids et d’amé1iorer la survie et la qualité
de vie [18]. Les n-3 sont extraits d’huile de poisson
ou d’huiles végétales comme le lin ou le colza. L’acide
alphalinolénique, l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et
l’acide docoso-hexaénoïque (DHA) sont les n-3 principaux.
Ils contribuent à la diminution de synthèse
d’acide arachidonique (AA), par la cyclo-oxygénase,
à partir des acides gras n-6. L’inhibition de synthèse
d’AA conduit à la diminution de synthèse des prostanoïdes
pro-inflammatoires et en particulier PGE2. L’un
des principaux inconvénients de ces produits est le
goût prononcé de ces AGN et donc la mauvaise observance.
L’EPA et le DHA permettent, en plus de leurs
effets anticachectisants, des effets antitumoraux.
L’EPA pourrait limiter la prolifération cellulaire tumorale,
favoriserait la dédifférenciation des cellules d’adénocarcinome
mammaire chez la souris, activerait
l’apoptose des cellules tumorales, et inhiberait l’angiogénèse
tumorale médiée par le vascular endothelium
growth factor (VEGF). De plus le DHA potentialiserait
l’effet de la radiothérapie sur les cellules tumorales
sans majorer la toxicité sur les tissus sains, ou de certaines
chimiothérapies (anthracyclines, cisplatine,
agents alkylants, du CPT-11, bléomycine) sur les cellules
tumorales [19].
Les études concernant l’utilisation des n-3 diffèrent
aussi bien dans la sélection des patients, la méthodologie,
les buts, la prescription des n-3. Or il a été montré
clairement que l’effet est dose-dépendant. Une
méta-analyse de 2007 [20] sur des études uniquement
comparatives et prospectives ne permet pas de
conclure quand à l’utilité des EPA. D’autres études doivent
être poursuivies pour permettre de les proposer
largement aux patients, pour quantifier la dose idéale.
Une des études sélectionnées dans cette méta-analyse
ne retrouve pas de différence significative lorsque les
patients du groupe traité par EPA et du groupe placebo
bénéficient tous deux également d’acétate de mégestrol.
Néanmoins, une revue de la littérature [21] effectuée
en 2007 sur toutes les études prospectives suggère
l’intérêt des AGN à la dose d’au moins 1,5 g/j sur une
période prolongée, au moins 8 semaines. Par comparaison,
la consommation des Français en EPA et DHA
est (ou devrait être) de 0,15 à 0,22 g par jour pour chacun.
D’autres intérêts des n-3 ont été étudiés avec en
particulier une possible potentialisation, mais qu’il faudrait
confirmer, de l’activité des et de la radiation, et
une diminution des toxicités digestives des traitements
anticancéreux [19].
Il en existe différentes galéniques mais il n’y apasde
différence quant à la compliance entre les capsules ou
les compléments alimentaires. Il semble néanmoins plus
prometteur d’associer une supplémentation protéique et
calorique (études positives chez l’animal). Il existe également
une émulsion perfusable sur voie veineuse centrale
ou périphérique contenant 1,25-2,82 g/flacon
(100 mL) d’EPA et 1,44-3,09 g/flacon de DHA.
Supplémentation en antioxydants
Une étude récente suggère une grande prudence dans
l’utilisation de suppléments d’antioxydants à hautes
Bull Cancer vol. 96 • N° 6 • juin 2009 671

C. Demoor-Goldschmidt, B. Raynard
672
doses pendant de longues périodes [26]. En effet,
540 patients traités pour un carcinome ORL par radiothérapie
ont été randomisés en double aveugle afin de
tester l’efficacité de la vitamine E (400 UI/j) et du bétacarotène
(30 mg/j) à réduire la sévérité des effets secondaires
de la radiothérapie, le risque de récidive et le
risque d’avoir un second cancer primaire. Les capsules
ont été prises dès le J1 de la radiothérapie pendant
3 ans. La combinaison de ces deux antioxydants a
diminué les effets secondaires de la radiothérapie, a
augmenté de 40 % le risque de récidive, et de 2,4 de
faire un second cancer pendant le traitement puis était
comparable à 8 ans.
Par comparaison, le tableau 4 résume les différents
antioxydants, les besoins moyens et la dose recommandée
dans une alimentation normale.
Supplémentation en N-acétyl-cystéine
Une approche similaire a été développée dans une
étude prospective randomisée versus placebo [27]
chez 66 patients atteints de cancer pulmonaire stade
III ou IV avec l’emploi de précurseurs du glutathion,
permettant de réduire l’exacerbation du stress oxydant
et ses conséquences en termes de protéolyse accrue.
La supplémentation en N-acétyl-cystéine a amé1ioré
leur masse cellulaire active et leur capacité fonctionnelle,
sans augmenter, ni diminuer leur survie.
Privation en polyamines
Les travaux conduits par le groupe de recherche en
thérapeutique anticancéreuse de la faculté de médecine
de Rennes ont démontré l’importance des polyamines
dans la multiplication et la dissémination des
cellules cancéreuses.
De ces résultats a été développé un programme nutritionnel
pauvre en polyamines ainsi qu’une boisson
Tableau 4.
Antioxydants
Zinc
Sélénium
Vitamine A
Vitamine E
Vitamine C
Besoins moyens//dose
recommandée
6,8-9,4//8-11 mg/j
45//55 μg/j
500-625//700-900 μg/j
(1 667-2 083//2333-3 000 UI/j)
12//15 mg/j (27//34 UI/j
dl-alpha-tocophérol)
60-75//75-114 mg/j
Castase®. Cette dernière couvre les besoins nutritionnels
quotidiens (265 kcal/250 mL), et ne contient que
très peu de polyamines (1,5 μg/100 mL). Elle est sans
lactose et sans gluten et est enrichie en oméga 3 (1,8 g/
250 mL). Cet aliment à prendre per os ou via une sonde
entérale aurait un triple intérêt qu’il faudrait confirmer
par des études de plus amples envergures : nutritif,
anticancéreux et antalgique. Il a été montré qu’il stimulait
les défenses immunitaires, améliorait la qualité de
vie et diminuait les plaintes douloureuses. Le régime
recommandé associe 6 solutés par jour et un petit
déjeuner traditionnel (thé, café, biscottes, céréales)
pendant 2 semaines ; puis 4 solutés par jour, un petit
déjeuner traditionnel et un repas composé en tenant
compte du taux de polyamines des aliments pendant
20 jours. La suite est réévaluée au cas par cas, avec
la possibilité de refaire une cure. Une étude de phase
I menée à Rennes chez 33 patients atteints d’un carcinome
de prostate échappant à l’hormonothérapie,
métastatique, a montré que l’association d’un tel
régime avec une décontamination digestive (la microflore
intestinale produisant une grande partie des
polyamines utilisées par notre organisme) entraînait
une stabilité pondérale, une diminution de la douleur,
sur 5 semaines : une stabilité du PSA, un TDM stable,
une diminution des PAL, un doublement du taux de
lymphocytes, un meilleur état général [28].
Une telle alimentation est une approche innovante
mais qui nécessite d’autres études de plus grande
envergure pour la recommander de façon courante
dans notre pratique quotidienne.
Conclusions
Quelle que soit la technique adoptée, l’efficacité de
l’intervention nutritionnelle doit être régulièrement
évaluée (pesée hebdomadaire, évolution de la préalbumine
et de l’albumine), avec un suivi ambulatoire en
intercure. En effet, les particularités métaboliques propres
au patient cancéreux ont souvent pour conséquence
une efficacité moindre de la nutrition artificielle,
et des réajustements peuvent être nécessaires.
Il est maintenant courant dans la pratique de prescrire
des compléments ou suppléments oraux puisqu’il est
clairement établi que le support nutritionnel améliore
l’état métabolique du malade sans entraîner une majoration
de la croissance tumorale. Cette prescription
Bull Cancer vol. 96 • N° 6 • juin 2009

Comment intégrer la prise en charge nutritionnelle au projet thérapeutique en cancérologie ?
pour être efficace doit être accompagné d’un suivi diététique
régulier [22].
La place de la nutrition parentérale totale apparaît très
restreinte malgré une certaine efficacité sur certains
paramètres nutritionnels ou biologiques. L’influence
de la nutrition parentérale sur la réponse à la chimiothérapie
reste débattue. La nutrition entérale peut améliorer
l’état nutritionnel mais n’influence ni la réponse
tumorale, ni la survie, mais pourrait réduire certains
effets secondaires des traitements (niveau de preuve
A). Leur intérêt est majeur en cas de risque d’arrêt de
traitements anticancéreux lié à la dégradation nutritionnelle
(niveau de preuve A). Le meilleur exemple
est celui des cancers ORL [25] où la nutrition entérale
est bien tolérée et permet d’optimiser la stratégie thérapeutique
[23]. La pose précoce d’une gastrostomie est
dans ce cadre souvent souhaitable. Cette renutrition
systématique est à l’étude, avec une évaluation de
son impact sur la qualité de vie et surtout sur la conservation
de l’intensité de dose en chimio et radiothérapie,
et sur la survie.
D’autres approches ont été élaborées pour combattre la
dénutrition propre aux patients cancéreux. Un traitement
médicamenteux, avec des corticoïdes ou des progestatifs
(niveau de preuve A), surtout en cas de syndrome inflammatoire,
peut être une aide non négligeable. Ils seront
plutôt prescrits en cure courte pour éviter les effets
secondaires (niveau de preuve C) et en pesant le risque
thrombogène vis-à-vis des progestatifs.
Les bénéfices éventuels de substrats spécifiques
comme les immunonutriments sont encore en cours
d’étude et n’ont pas été totalement évalués. Les essais
sur la nutrition ne tiennent pas uniquement compte de
la survie mais également de la qualité de vie ; et le
maintien d’un poids correct est un élément majeur
influant les scores de qualité de vie. Dans ce cadre, il
faut peut-être prescrire d’avantage d’immunonutrition
malgré le peu de recul, selon l’exemple des patients
atteints de cancer du pancréas.
L’association de toutes ces thérapeutiques pourrait
avoir encore plus d’efficacité en agissant à la fois sur
l’appétit et sur l’anabolisme musculaire des patients
atteints de cachexie cancéreuse [29]. Ainsi la meilleure
approche semble être une combinaison de différents
traitements. Mais il faut attendre la fin de l’étude ainsi
que d’autres supplémentaires pour conclure de façon
certaine sur la conduite nutritionnelle à tenir. De nombreuses
pistes thérapeutiques restent à évaluer dans les
années à venir. On pourrait identifier des patients
répondeurs à l’EPA ou à la thalidomide, par exemple,
peut-être liée au polymorphisme de certains gènes
comme celui du récepteur du TNFα. La détection précoce
du PIF ou des LMFs chez les patients cancéreux
pourrait permettre de définir des groupes à haut risque
de cachexie et donc de proposer à ces patients un traitement
préventif, par exemple par une supplémentation
par EPA. La nutrition en cancérologie est un
point important, à ne pas prendre à la légère et tout
ajout ou supplément de nutriment doit être inclus
dans des protocoles et des études cliniques car tout
n’est pas forcément avantageux chez un individu
dont le métabolisme et les mécanismes de défense
immunitaire sont altérés, d’où par exemple la méfiance
vis-à-vis des antioxydants à dose pharmacologique.
Il convient par conséquent de mettre également en
garde les patients consommateurs de médecines dites
« douces », et de dynamisants, qui en l’absence d’études
peuvent être toxiques…
En annexe 1 sont rappelés les apports journaliers
recommandés et les adjonctions à discuter au cas par
cas.
Ainsi, nourrir un patient cancéreux ne revient pas à
alimenter le cancer (niveau de preuve C) ! La détection
plus précoce du processus cachectique voire le dépistage
des patients à risque de cachexie est un élément
clé dans le cadre de la prise en charge des soins complémentaires
en cancérologie, et deviendra peut-être
un des éléments clés de la prise en charge thérapeutique
des cancers.
Bull Cancer vol. 96 • N° 6 • juin 2009 673

C. Demoor-Goldschmidt, B. Raynard
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Bull Cancer vol. 96 • N° 6 • juin 2009

Comment intégrer la prise en charge nutritionnelle au projet thérapeutique en cancérologie ?
Annexe1
Apport nutritionnel.
Énergie non protidique 30-45 kcal/kg/j
Protides
1-1,8 g/kg/j
= Apport azoté 0,2-0,35 g/kg/j
Rapport calorico-azoté 150-200 kcal/g d’azote
Lipides
1,5 g/kg/j
Glucides
4-5 g/kg/j
Les apports journaliers recommandés en antioxydant
chez un sujet sain sont :
– les vitamines ;
– A (rétinol), 400-800 μg,
– β-carotène (pro-vitamine A), 3-5 mg,
– C, 60-120 mg,
– E, 10-15 mg ;
– les oligo-éléments ;
Annexe 2
Régime pauvre en polyamines ?
– le sélénium, 52-70 μg,
– le zinc : 7,5-15 mg.
Les apports optimaux en acides gras oméga 3 [48]
sont :
– EPA > 0,22 g/j ;
– DHA > 0,22 g/j.
Pour EPA + DHA : 0,65 g/j.
La quantité de fibres optimum pour un bon transit est
de 25-30 g/j en associant solubles et insolubles.
Apports nutritionnels à discuter.
EPA 2,2 g/j ?
DHA 1,5 g/j ?
Glutamine 20 g/j ? 0,4g/kg/j ?
Arginine 30 g/j ?
N-acétyl-cystéine 13 g/j ?
Antioxydants ? ?
Dénutrition ?
Pas ou peu
Radiothérapie ORL
Mucite grade > III
Sévère
< 1000 kcal/j
> 3 j
Conseils diététiques
Compléments oraux
Orexigènes ?
Nutrition artificielle ?
Troubles digestifs ?
NON
OUI
•Alimentation adaptée
•Compléments oraux à distance des
repas, non introduits en période
émétisante, varier saveurs, textures
•Prednisone0,5-2 mg/kg/j ou
a. mégestrol 160-320 mg/j
< 4-8 semaines
sonde
> 4-8 semaines
stomie
Nutrition
parentérale
Plutôt voie centrale
Permettant apport > 14 j
Osmolarité> 800-900 mOsm/L
•Diarrhée pauvre en résidu, +/-sans gluten, sans lactose
•Glutamine ? (20 g ?) // si Taxane ? // si irradiation pelviene ? // si ATCD mucite, diarrhée importante
•Arginine ? (30 g ?) // cicatrisation
•Oméga-3 ? (2 g ou plus /j ?) // si cachexie ou àrisque ? // si bléomycine, cisplatine, anthracycline ?
•Anti-oxydants (vit C, E, bétacarotène, sélénium, zinc – àdose pharmacologique ?)
// cachexie résistante ? // contre-indiquée en association avec traitement curateur ?
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