Antitodes en réanimation

Antidotes en réanimation
Classification en fonction du mode
d’action et principe d’utilisation
Benjamin Séguy
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Antidotes en réanimation
recommandations d ’experts de la
SRLF (juillet 2006)
Intoxications : pathologie restant
fréquente
10% bénéficient d’un antidote
Bénéfice/Risque préalable à leur emploi
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Classification en fonction du
mode d’action
• Modification de la toxicocinétique
– Limitant la résorption du toxique
– Neutralisation du toxique dans le compartiment sanguin
– Vitamine B12, AC antidigitaliques, chélateurs des métaux lourds
– Inhibition de l’action d’un métabolite toxique
– Fomépizole
– En favorisant une voie d’élimination
• N-acétylcystéine , thiosulfate de sodium
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Classification en fonction du
mode d’action
• Modification de la toxicodynamie
– Antagonisme spécifique principalement
– Réactivation enzymatique ( réactivation des
cholinesterases par la pralidoxime )
– Modification d’une constante d’affinité
(Oxygénothérapie hyperbare )
• Traitement spécifique de l’effet du toxique
– Les antidotes les plus nombreux ( vitamine k, PPSB,
bleu de méthylène , vitamine B6, glucacon par effet
bêta agoniste )
– Action en « aval » avec correction des effets du toxique
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Toxique
absorption
Circulation systémique
Métabolisme
Cible
Inhibition d’une
activation métabolique
Activation
d’un mécanisme de
détoxification
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand
Immunothérapie
Chélation
Action spécifique sur le site d’action
(ex antagonistes)
Traitement spécifique des
Elimination
D’après Danel V, Barriot P,
Toxicité effets toxiques
Intoxications aigues en réanimation
2° édition

Toxique
absorption
Circulation systémique
Métabolisme
Cible
Inhibition d’une
activation métabolique
Activation
d’un mécanisme de
détoxification
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand
Immunothérapie
Chélation
Action spécifique sur le site d’action
(ex antagonistes)
Traitement spécifique des
Elimination
D’après Danel V, Barriot P,
Toxicité effets toxiques
Intoxications aigues en réanimation
2° édition

Anticorps anti digitaliques
• Fragments Fab antidigoxine
– Antidote de type pharmacocinétique
– Obtenus après clivage d’ IGg de mouton spécifiques
obtenus après immunisation antidigoxine
– Très forte affinité pour la digoxine
– Ainsi que pour l’ensemble des cardio-glycosides
• Mais parfois affinité moindre pouvant nécéssiter l’emploi de
doses plus élévées
• Surdosage actuellement plus fréquent que
l’intoxication
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Ac antidigitaliques (2)
• Pharmacodynamique
– Digitaliques ont une affinité plus importante
pour les Fab que pour la pompe Na/K Atpase
– Entraine une redistribution extracellulaire des
digitaliques
• Pharmacocinétique
– Demi vie de 10 à 20h
– À comparer avec la demi vie de la digoxine
(39h) et la digitoxine (161h)
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Ac antidigitaliques (3)
• Efficacité largement documentée en pratique
clinique
– Hickey et Al. J Am Coll Cardiol 1991;17:590–8.
– Antman et Al. Circulation 1990;81:1744–52.
• Tolérance excellente
– Rares effets secondaires à type de réaction
allergique modérée
– Réapparition de signes liés à la cardiopathie sous
jacente ( arythmie supraventiculaire +++)
• Risque principal : réapparition à distance des
signes cliniques
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation (1)
• Thérapeutique de quasi première ligne
– Du fait de la gravité potentielle
– En cas d’intoxication prouvée et de résistance à
l’atropine
• Neutralisation molaire ou semi-molaire
(prophylactique) en fonction des facteurs
pronostics
– Ne pas attendre l’apparition des signes de gravité pour
commencer l’antidote
– Facteurs pronostics bien identifié
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

(2)
– Neutralisation molaire
en cas d’intoxication
menaçant le pronostic
vital
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

– Facteurs de mauvais
pronostic ( et même si pauci
symptomatique ) =
neutralisation semi molaire
– NB : pas de recours à la
SEES car usage précoce du
digidot
– Megarbane B, Benyamina M, Baud
F.Immunothérapie spécifique
antidigitalique. Réanimation 2002;11:540–7.
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Quelle dose utiliser ?
• Coût +++ du digidot
• Calcul possible de la dose de Digidot à administrer
– En connaissant la quantité supposée ingérée ou la [C] à
l ’équilibre du digitalique
• Mais la Q ingérée n’est pas connue ou surestimée (lavage,
charbon )
• 6h minimum pour avoir [C] à l’équilibre
• Le plus souvent dose empirique
– Dose de charge de 4 à 6 flacons puis 4 flacons sur 8h
• Possibilité d’utiliser des doses plus importantes ou
de les renouveler ( intox volontaires )
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Chélateurs des métaux lourds
• EDTA pour les intoxications au PB
• Déferoxamine pour les intoxications au Fer
• DMSA pour le Pb et le Mercure
• BAL utilisé pour la chélation de nombreux
métaux lourds
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Toxique
absorption
Circulation systémique
Métabolisme
Cible
Inhibition d’une
activation métabolique
Activation
d’un mécanisme de
détoxification
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand
Immunothérapie
Chélation
Action spécifique sur le site d’action
(ex antagonistes)
Traitement spécifique des
Elimination
D’après Danel V, Barriot P,
Toxicité effets toxiques
Intoxications aigues en réanimation
2° édition

Types d’ANTIDOTES
• Absorption
• Métabolisme
– Inhibition d’une activation métabolique
– Activation d’une voie de détoxification
• Neutralisation du toxique dans le sang
–Antidotes « Toxicocinétiques »
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Types d’Antidotes (2)
• Antagonistes
• Réactivation enzymatique
• Modification constantes d’affinité
– Antidotes « Toxicodynamiques »
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Type d’Antidote
• Antidote corrigeant les effets du toxiques
– Glucagon
– Bleu méthylène
– Glucosé-Insuline
• Antidote à action spécifique
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Fomépizole (4-méthylpyrazole )
• Proposé dans les intoxications au méthanol et à
l’éthylène glycol
• . Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340:832-8.
Brent J and al, N Engl J Med, Vol. 344, No. 6
• Intoxication de pronostic sévère
– Acidose métabolique, cécité (méthanol)
– Directement corrélé à la concentration plasmatique
d’acide formique et acide oxalique
• L’éthanol est l’antidote classique
– Pas d’étude comparant les 2 antidotes
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Physiopathologie
• Inhibiteur de l’alcool déshydrogénase
– Prévient la formation de l’acide formique
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation
• Anamnèse en faveur d’une ingestion de méthanol
ou méthanolémie supérieure à 6,2mmol/l
– Et Acidose métabolique
• Dose de charge de 15mg/kg puis 10mg/kg toutes
les 12h
– Augmenté à 15mg/kg au bout de 48H
– Poursuivi jusqu’à l’obtention de concentration de
méthanol inférieure à 20 mg/dl
• Peu d’effet secondaire (rash, cytolyse,
hyperéosinophilie)
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Toxique
absorption
Circulation systémique
Métabolisme
Cible
Inhibition d’une
activation métabolique
Activation
d’un mécanisme de
détoxification
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand
Immunothérapie
Chélation
Action spécifique sur le site d’action
(ex antagonistes)
Traitement spécifique des
Elimination
D’après Danel V, Barriot P,
Toxicité effets toxiques
Intoxications aigues en réanimation
2° édition

N-Acétylcystéine
• Antidote de type toxicocinétique
• Physiopathologie
– NAPQI = métabolite du paracétamol par la voie du Cyt
P450 , responsable des lésions hépatiques
– Permet de régénerer les stocks de gluthation consommé
par sa conjugaison au NAPQI
• Effets secondaires : réaction de type
anaphylactoide ( surtout lors de la dose de charge )
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

N-AC
• Indications :
– Intoxications graves au paracétamol ( sup à
125mg/kg)
– Confirmées par le dosage de la
paracétamolémie ( à H4) et son interprétation
selon le nomogramme
– Attention le seuil de toxicité est diminué en cas:
– Alcoolisme chronique,dénutrition
– Prise d’inducteurs du cytochrome P450
– Prise répétée de paracétamol, Bactrim, AZT
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

NAC
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

NAC
• Protocole :
• Idéalement dans les 10h suivant l’ingestion
– Possiblement si vu à H+24 ou si cytolyse déjà
présente
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

• Série de 11 cas ( 9 survivants )
Gravité variable
• Hémodialyse associée dans 7 cas sur 11
• Récupération de l’acuité visuelle dans 6 cas
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Toxique
absorption
Circulation systémique
Métabolisme
Cible
Inhibition d’une
activation métabolique
Activation Immunothérapie
d’un mécanisme de Chélation
détoxification
Action spécifique sur le site
d’action (ex antagonistes)
Traitement spécifique des
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand
Elimination
D’après Danel V, Barriot P,
Toxicité effets toxiques
Intoxications aigues en réanimation
2° édition

Flumazenil
• Antidote de type « pharmacodynamique »
– Antagoniste des benzodiazépines
– Agit par inhibition compétitive
– Distribution équivalente aux BZD de structure
apparentées
– Demi vie de 50 à 60 mn
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Flumazénil
• Efficacité largement documentée en expérimentation animale et
humaine
• Mais…
• J. Hojer,, Acta Anaesthesiol. Scand. 35 (1991), pp. 584–590.
– Son usage modifie t-elle le pronostic des intoxications au BZD ?
• Barnett R, et al. Crit Care Med 1999;27:78–81.
• Mathieu-Nolf M,. JToxicol Clin Toxicol 2001;39:15–20.
– Intoxication de bon pronostic
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Contre indications
• Antécédents convulsifs
• Co-ingestion d’agent proconvulsivant
RISQUE CONVULSIF
• Plus élevé avec les tricycliques
– Spivey W. Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases. Clin Ther1992;14:292–305.
• Indication uniquement pour les intoxications
isolées selon les recommandations
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Indications
• Intoxications isolées aux BZD nécessitant
une assistance ventilatoire
• Pas d’indication à titre diagnostique devant
un coma supposé toxique
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation
• Bolus
• Perfusion continue , possible , efficace
– Mais pas d’étude validant l’utilisation clinique
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Naloxone
• Antidote de type pharmacodynamique
– Antagonisme des récepteurs morphiniques (µ++)
• Peu d’affinité pour les récepteurs κ et δ
• Peu efficace sur la buprénorphine
• Inefficace sur le dextropopoxyphène
• Demi vie brève
– Expliquant les phénomènes de remorphinisation
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Naloxone
• Bonne tolérance mais…
– Syndrome de sevrage/ Décharge
catécholaminergique si antagonisation (trop)
complète
– Attention si cointoxication avec des
sympathomimétiques (cocaïne )
– Risque de remorphinisation (méthadone )
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation
• Diagnostique :
– Coma avec bradypnée et myosis bilatéral
• Thérapeutique :
– Surdosage/coma aux opiacés
– Dose initiale empirique en milieu de
réanimation
– Dose d’entretien si méthadone /
remorphinisation
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Toxique
absorption
Circulation systémique
Métabolisme
Cible
Inhibition d’une
activation métabolique
Activation
d’un mécanisme de
détoxification
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand
Immunothérapie
Chélation
Action spécifique sur le site d’action
(ex antagonistes)
Traitement spécifique des
Elimination
D’après Danel V, Barriot P,
Toxicité effets toxiques
Intoxications aigues en réanimation
2° édition

0ctréotide et intoxication au
sulfamides hypoglycémiant
• Recommandé dans les intoxications aux
sulfamides hypoglycémiants
• L’octréotide = analogue de la sandostatine
Inhibe la secrétion de différentes hormone
peptitique
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Approche traditionnelle
• En cas d hypoglycémie
– Bolus de glucosé hypertonique et perfusion en
continue
– Glucagon
– Diazoxide
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Octréotide
• Données expérimentales
– Boyle PJ et Al,. J Clin Endocrinol Metab 1993
• Données cliniques
– McLaughlin SA et Al, Ann Emerg Med 2000, 36:133-138.
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation
• Thérapeutique de première ligne dans les
intoxications aux sulfamides
• Surveillance de la glycémie au moins 12h
après arrêt de l’octréotide
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Sels de sodium hypertonique
• Utilisé pour les toxiques stabilisant de membrane
(bloqueur des canaux sodiques )
– Antiarythmique de classe 1
– Antidépresseur tricyclique
– Chloroquine
• Traitement précoce des troubles conductifs et
rythmiques
• Ne constitue pas à elle seule le traitement des
complications hémodynamiques
• Action modérée sur l’inotropisme
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation
• Quels critères pour décider de l’utilisation ?
–QRS supà0.12ms
• Apport en K+ et surveillance de la Kaliémie
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Glucosé-Insuline (K+)
– Intoxications graves aux inhibiteurs calciques
– Mécanisme d’action
• Action inotrope positive propre de l’insuline
• en situation de stress ,elle permet le switch du
métabolisme cellulaire vers l’utilisation des hydrates de
carbones
• Hyperglycémie par hypoinsulinisme propre aux
intoxications aux inhibiteurs calciques
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Glucosé-Insuline
– Expérimentation animale
– Kline JA, Crit Care Med 1995
– Série de cas dans la littérature
• Yuan TH et Al,. J Toxicol Clin Toxicol 1999;
– Thérapeutique de première ligne dans les
intoxications au IC
– Données expérimentales en faveur de son
utilisation dans les intoxications au B bloquant
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation
• Bolus de 10 UI (ou 0,1à 1 UI/kg) puis perfusion
continue de 0,5 UI/kg/h
• Délais d’action +++ (30 à 40 mn)
• Action principalement sur l’ hypotension et
l’acidose
– Effet variable sur les troubles conductifs et la
bradycardie
• Durée de traitement ?
– À poursuivre jusqu’au sevrage des amines
• Boyer EW et Al, Pediatr Emerg
Care 2002,
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Attention à:
• Mesure au moins horaire de la glycémie
• Mesure régulière de la kaliémie
– Mais hypoglycémie et hypokaliémie sont rares
– Hyperglycémie et acidose métabolique fréquentes dans les
intoxications sévères
– L’hypokaliémie modérée favoriserait l’action
inotrope de l’insuline
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Glucagon
• Ho polypeptique impliqué dans la régulation de la
glycémie dans les états de stress
• expérimentation animale
– Effet chronotrope +++ mais pas d’augmentation de la
PAM et faible augmentation du Qc
– Effet souvent transitoire
• En pratique clinique
– Nombreuses séries de cas mais pas d’étude randomisées
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Physiopathologie
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

En pratique
• Si on l’utilise , l’utiliser aux doses
recommandées
• Pas de dose « optimale » connue
• À utiliser précocement en combinaison avec
les autres thérapeutiques
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Bleu de méthylène
• Indiqué dans les méthemoglobinémies
• Physiopathologie
– production physiologique de methémoglobine
• Dégradé par le système de la NADH-cytochromeb5 réductase
– Intoxication par des agents oxydants (nitrites) déborde
le système de « detoxification » naturel
– Le bleu de methylène stimule le système de la NADPH
méthémoglobine réductase
– Système n’ayant pas de rôle physiologique
• Antidote à mécanisme d’action spécifique
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Bleu de méthylène
NADPH
Bleu de
méthylène
Hb-Fe++
NADP
Leucobleu
Hb-Fe+++
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Principe d’utilisation
• Methémoglobinémie avec symptomes
d’hypoxie ou MetHb supérieure à 30%
• Une cyanose isolée n’est pas une indication
• Attention aux contre indications
– Allergie, IRA anurique, déficit en G6PD
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

• Posologie:
• En cas d’échec penser à
– Hémolyse associée
– Sulfhémoglobine
– Déficit en G6PD
– Non éviction du toxique/ poursuite de sa résorbtion
digetive ou cutané
– Formation cyclique de MetHb par le toxique
– Ex de l’aniline ( bloque le captage du BdM)
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Vitamine K
• Antidote spécifique des AVK
• Distinguer les intoxications chez les patients
préalablement traité ou non
• Risque de résistance secondaire aux AVK après
l’administration de vitamine K
– Intoxications volontaires = 10mg IVL/12h si besoin
– Surdosage accidentel = 1-2mg IVL
• Place des fractions pro coagulantes en cas d’
hémorragie grave
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Hydroxycobolamine
• Physiopathologie
– Fixation des ions cyanures
– Transformation de l’hydroxocobolamine en
cyanocobolamine non toxique
– Complexe stable et irréversible s’éliminant par
voie urinaire
• Indications
– Intoxications , Fumée d’incendie
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Glucagon et IC
• N’est pas recommandé par la conférence
dans la PEC des intoxications aux IC
• Effet sur la FC et régression du BAV en
expérimentation animale
• Peut être utilisé mais pas en première ligne
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand

Vitamine B6 (Pyridoxine )
• Utilisé dans les intoxications à l’isoniazide
– Formation d’un complexe vitB6-INH à l’origine d’une
baisse du tonus GABAergique
– Convulsions résistantes au diazepam
• Utilisation
– Dose équivalente à celle d’INH ingéré
– En perfusion en 30mn dans du glucosé
– À répéter toute les 30 mn si les crises persistent
8/12/06 DESC Réa Med –Clermont Ferrand