Prise en charge mÃ©dicale des TNE mÃ©tastatiques

Prise en charge médicale 

des TNE métastatiques 

Enfin le bout du tunnel ? 

Pr Jean-Emmanuel Kurtz 

Département d’Hématologie et d’Oncologie 

JE Kurtz 

2010 

vendredi 28 mai 2010 

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

Menu: 

• 

α-interféron: faut-il l’oublier ? 

• Tumeurs endocrines et angiogenèse ? 

• Quelle place pour la chimiothérapie ? 

• L’effet anti-tumoral des analogues de la somatostatine 

est-il réel? 

• Inhibition de mTor: quelles bases dans les TNE ? 

JE Kurtz 

2010 

vendredi 28 mai 2010

Récepteurs à la 

somatostatine dans les TE 

• 80% des TE gastropancréatiques expriment les SSTR’s 

• SSTR: récepteur membranaire couplé protéine G 

• SSTR plus exprimé dans les formes différenciées de TE 

• Somatostatine: demi-vie courte (1-3 min) 

• Développement des analogues (octréotide, lanréotide) 

• Formes retard (sandostatine, somatuline) 

JE Kurtz 

2010 


Analogues de la 

somatostatine 

• La somatostatine se fixe sur les 5 isoformes de SSTR 

• Les effets des analogues: médiés par les SSTR2 et 5 

• Effets parfois différents: octréotide 45x plus efficace 

pour la GH que la SST 

• Contrôle des symptômes sécrétoires depuis les années 

1980 

JE Kurtz 

2010 


Analogues de la 

somatostatine 

• Les formes LAR sont aussi efficaces (octréotide vs LAR 

octréotide) 

• Efficacité équivalent de l’octréotide et du lanréotide 

pour le contrôle des symptômes 

• Contrôle prolongé avec risque d’échappement au delà 

de 9 à 12 mois 

• Adaptation de dose 

JE Kurtz 

2010 


Analogues de la somatostatine: 

un effet anti-tumoral ? 

• Effets directs: 

• Induction de l’apoptose via SSTR-3 

• SSTR-2 et SSTR-5: un rôle dans la régulation du 

cycle cellulaire 

• Effets indirects: 

• Inhibition de l’angiogenèse via le VEGF (octréotide) 

• Cellules endothéliales proliférantes expriment 

SSTR-2 

JE Kurtz 

2010 


L’essai PROMID: 

R 

Octreotide LAR i.m. 30 mg/mois 

Placebo 

!! Tumeurs endocrines bien différenciées 

!! Intestin moyen ou inconnu 

!! Localement avancées ou métastatiques 

Délai depuis le diagnostic 

(mois) 

Octreotide LAR 

(n = 42) 

Placebo 

(n = 43) 

7,5 3,3 

Syndrome carcinoïde (%) 40,5 37,2 

Envahissement hépatique (%) 

0 

0-10 

> 10 

16,7 

59,5 

23,8 

11,6 

62,8 

25,6 

TTP (mois) 15,6 5,9 

HR = 0,33 

p < 0,000017 

JE Kurtz 

2010 


Contrôle tumoral (RO + SD) [%] 29 17 p < 0,01

L’essai PROMID: 

Temps jusqu’à progression 

Probabilité de non-progression 

1 

0,75 

0,5 

0,25 

Octreotide LAR : médiane 15,6 mois 

(IC 95 : 11,0-29,4) 

Placebo : médiane 5,9 mois 

(IC 95 : 5,5-9,1) 

JE Kurtz 

2010 

0 


0 

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 

Mois

PROMID: des questions 

• Pourquoi un effet maximal dans le sous-groupe

Prescrire l’octréotide 

(Sandostatine LP ® ) 

• Recommandation: débuter par sandostatine100μg trois fois 

par jour (2 semaines) 

• Injection IM profonde de Sandostatine LP 20mg toutes 

les 4 semaines 

• Réévaluer à la 4 ème injection: patients parfaitement 

contrôlés: réduire à 10mg ou poursuivre à 20mg, sinon 

augmentation à 30mg 

JE Kurtz 

2010 


Nouveaux analogues et anti- 

SSTR’s 

• Pasiréotide (SOM230) 

• Inhibiteur «pan-récepteur» (SST2, 3, 5 +/- SST1) 

• 30 à 40 fois plus affine pour SSTR1-SSTR5 que 

l’octréotide 

• Phase II: patients en échappement sous octréotide 

LAR: 33% de contrôle des symptômes par le 

SOM230 

• Couplage avec des radioisotopes 

JE Kurtz 

2010 


L’essai RADIANT-1: 

• RAD001(everolimus) In Advanced Neuroendocrine 

Tumors 

• Phase II internationale, TNE progressant après 

chimiothérapie (RECIST) 

• 115 patients everolimus seul 

• 45 patients: everolimus + octréotide LAR 

• Objectif principal: ORR; objectif secondaires: survie, 

JE Kurtz 

2010 

tolérance 


TRANSDUCTION DU SIGNAL 

JE Kurtz 

2006 


P 

P 

P 

Inhibition 

de 

l’apoptose 

P 

La voie PI3K/Akt 

P 

P 

PIP3 

PIP3 

PIP2 

PI3K 

Bad 

P 

TRAIL 

P 

PH Akt 

IKK 

mTOR 

PTEN 

P 

PIP2 

p21 

p27 

P 

P 

Prolifération 

cellulaire

Le rôle de mTOR 

PIP3 

PH Akt 

TSC1 

TSC2 

P 

P 

Rheb 

mTOR 

rictor 

Rapamycine 

mTOR 

raptor 

P 

S6K 

4EBP 

JE Kurtz 

2006 

Everolimus (RAD-001) 

Temsirolimus (CCI-779) 

Traduction 


Initiation de la traduction des 

ARN 

mTOR 

P 

raptor 

4EBP 

• 4EBP non 

phosphorylée se fixe à 

5’ 

ARN polyA 

“cappé” 

cap 

eIF4E 

4EBP 

A A A A A 

3’ 

eIF4G 

eIF4E 

• Pas d’interaction avec 

eIF4G 

• Pas de circularisation 

de l’ARN 

• Pas d’initiation de la 

traduction 


Initiation de la traduction des 

ARN 

mTOR 

raptor 

4EBP 

P 

eIF4E 

eIF4G 

• 4EBP phosphorylée 

relâche eIF4E 

cap 

eIF4E 

eIF4G 

pABP 

• Interaction avec eIF4G 

• Circularisation de 

A 

A 

A 

A 

l’ARN 

• Initiation de la 

traduction 


FTS 

Blocage de mTOR 

• Plusieurs possibilités 

• Rapamycine 

• Temsirolimus et tutti quanti 

mTOR 

raptor 

P 

• in vitro: acide farnésylthiosalicylique FTS: dissociation 

du complexe mTOR-raptor 

JE Kurtz 

2007 


McMahon et al, Mol Endol 2005

Blocage de mTOR 

mTOR 

P 

• Plusieurs possibilités 

• Rapamycine 

• Temsirolimus et tutti quanti 

FTS 

raptor 

• in vitro: acide farnésylthiosalicylique FTS: dissociation 

du complexe mTOR-raptor 

JE Kurtz 

2007 


McMahon et al, Mol Endol 2005

La famille des rapalogues 

Sirolimus rapamycin Wyeth oral Rapamune ® 

Temsirolimus CCI779 Wyeth IV Torisel ® 

Everolimus RAD001 Novartis oral Certican ® 

Deferolimus AP23573 Ariad Pharm IV/oral 



• ORR pour les patients sous RAD001 seul : 8% PR (CI= 

3.6-14.3), confirmées. 69% des patients SD, 14% PD. 

• Durée médiane de réponse: 10,6 mois 

• Effets secondaires: stomatite (44%), rash(40%), diarrhée 

(37%), fatigue (29%), nausées (26%), vomissements (17%), 

asthenie (16%), anémie (12%), and perte de poids (11%). 

JE Kurtz 

2010 



• ORR pour les patients sous RAD001 et octréotide 

LAR : 4% PR (CI= 0.5-15.1), confirmées. 78% des 

patients SD, 2% PD, 16% inconnu 

• Survie sans progression: 12,6 mois 

• Effets secondaires: stomatite (49%), rash (40%), diarrhée 

(29%), fatigue (33%), nausées (33%), vomissements (13%), 

JE Kurtz 

asthenie (11%), anémie (18%), and perte de poids (16%). 

2010 



Octréotide LAR 

Everolimus 

R 

Suivi 

Survie sans progression, Survie globale 

Octréotide LAR 

JE Kurtz 

2010 


Placebo


Best supportive care 

Everolimus 

Suivi 

R 

Survie sans progression, Survie globale 

Dosage de la chromogranine A 

Best supportive care 

JE Kurtz 

2010 


Placebo

L’essai BETTER: 

• Essai de phase II 

• Deux bras: 

• Tumeurs pancréatiques: 5-FU streptozotocin + avastin 

• Tumeurs extra-pancréatiques: xeloda + avastin 

• Résultats en attente 

JE Kurtz 

2010 



EGF 

VEGF 

P 

P 

P 

P 

JE Kurtz 

2006 



JE Kurtz 

2006 


EGF 

VEGF 

P 

P 

P 

P 

SOS 

Grb2 

Prolifération cellulaire 

Transcription 

Ras pathway 

Ras 

GTP 

Raf 

MEK 

ERK 

fos 

jun

Inhibiteurs de récepteurs à tyrosine 

kinase 

VEGF 

VEGF 

PI3K 

Raf 

Akt 

perméabilité 

survie cellulaire 

MAPK 

migration des 

cellules endothéliales 

MEK 

JE Kurtz 

2006 


ERK 

prolifération des 

cellules endothéliales


kinase 

VEGF 

VEGF 

Sorafénib (Nexavar) 

PTK/ZK 787 

Sunitinib (Sutent) 

PI3K 

Raf 

Akt 



MAPK 



MEK 

JE Kurtz 

2006 


ERK 




kinase 

VEGF 

VEGF 

Sorafénib (Nexavar) 

PTK/ZK 787 

Sunitinib (Sutent) 

PI3K 

Raf 

Sorafénib 

Akt 



MAPK 



MEK 

JE Kurtz 

2006 


ERK 



Sunitinib 

• Phéochromocytome malin 

• Progression sous chimiothérapie 

• Sunitinib 37,5mg/j continu 

JE Kurtz 

2010 


Park et al. Jpn J Clin Oncol 2009;39(5)327 – 331

Phase III - Sunitinib 

Sunitinib 37,5mg 

n=86 

R 

jusqu’à progression, décès ou toxicité inacceptable 

Placebo 

n=85 

• PFS 11.4 mois vs 5.5 mois avec le placebo (95% [CI], 0.263-0.662; 

P = .0001). Mediane de survie globale non atteinte, mais HR 

(0.409) en faveur du sunitinib (92,6 vs 85, 2% à 6 mois) (95% CI, 

JE Kurtz 

2010 

0.187-0.894; P = .0204) 


Raymond E, et al "Updated results of the phase III trial of sunitinib vs. placebo for 

treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors" ASCO GI 2010; 

Abstract 127.

Essai Sunitinib 

• Toxicité de grade 3/4: neutropénie (12% vs 0%), 

hypertension artérielle (10% vs 0%), syndrome pied-main 

(6% vs 0%) en défaveur du sunitinib. 

• 9 décès dans le bras sunitinib vs 21 dans le bras placebo. 

• En raison de ces différences, arrêt prématuré de l’essai 

sur recommandations du data monitoring committee. 

JE Kurtz 

2010 


Raymond E, et al "Updated results of the phase 

III trial of sunitinib vs. placebo for treatment of 

advanced pancreatic neuroendocrine tumors" 

ASCO GI 2010; Abstract 127.

La place de la chimiothérapie 

• Tumeurs bien différenciées= tumeurs de bas grade 

• Par définition faible fraction de cellules proliférantes 

• Ki67

Chimiothérapie (5-FU/STZ/Adria) 

Auteur Nb patients Schéma RO Survie 

Rivera 1998 12 5FU-ADR-STZ 54 % 15+ 

Kouvaraki 2004 85 5FU-ADR-STZ 39 SSP à 2 ans 41% 

Eriksson 1990 25 ADR-STZ 36 % 22 

Moertel 1980 

42 

42 

STZ 

5FU-STZ 

36% 

63% 

17 

17 

Moertel 1992 

JE Kurtz 

2010 

36 

33 

33 

ADR-STZ 

5FU-STZ 

CLZ 

69% 

45% 

30% 

18 

14 

17 


Prescrire la Streptozotocine 

(Zanosar ® ) 

• En association au 5-FU (TE dudodénopancréatique) ou à 

l’adriamycine (autres TE) 

• C’est un agent alkylant, élimination rénale 

• Néphrotoxicité (atteinte tubule proximal) 

• Nausées, toxicité hématologiuque modérée, pas 

d’alopécie 

• Anomalies de la tolérance au glucose 

JE Kurtz 

2010 


Prescrire la Streptozotocine 

(Zanosar ® ) 

• Deux schémas posologiques 

• 500 mg/m 2 par jour, de J1à J5 toutes les 6 semaines 

(avec 5-FU à 400 mg/m 2 de J1à J5) 

• Schéma hebdomadaire 1000 mg/m 2 par semaine les 2 

premières semaines, puis augmentation à 1500 mg/m 2 

si bonne tolérance 

• Surveillance de la fonction rénale (contre-indiqué en cas 

d’insuffisance rénale) 

JE Kurtz 

2010 


Chimiothérapie (autres) 

Auteur Nb patients Schéma Résultats Survie 

Ollivier 1998 18 LV5-FU2-DTIC RO 27% 

Rhahmanathan 

2001 

50 DTIC RO 34% SG 19 mois 

Maire 2007 13 Temodal SD 77% SSP 73% 1 an 

Bruneton 2008 39 

5-FU épirubicine 

DTIC 

Bajetta 2006 40 XELOX 

RP 44% 

RP 30% 

SD 48% 

Cassier 2009 20 GEMOX RP 17% 

SSP 11 mois 

SG 21 mois 

SSP 7 mois 

SG 23,4 mois 

Cadiot 2007 60 FOLFIRI SD 80% SSP 9mois 

JE Kurtz 

2010 

Chan 2010 17 Pemetrexed SD 53% 


SSP 61% à 6 mois 

SG 12,1 mois

(5-FU)/STZ/Adria: la vérité est 

ailleurs ? 

• Anciennes études : critères ni-OMS ni-RECIST 

• La monothérapie est-elle réellement inférieure ? (en phase II: 

adriamycine RO 20%, DTIC 17%) 

• Le MSKSCC et l’IGR publient des taux de RO allant de 6% à 

36% ! 

• McCollum (2004): RO 6%, SD 38% (16 patients) 

JE Kurtz 

2010 


Turner Nc et al. Br J Cancer 2010; 102: 1106-12

Chimiothérapie 

5-FU Streptozocin Cisplatin 

• Anciennes études (5-FU+ streptozocin) (Moertel, 1980, 1990): 

taux de réponse= 60% «optimistes» et pas très rigoureux 

• Autres essais: hétérogènes, taux de réponse entre 6 et 45% ! 

• Cisplatine et VP-16: OK pour les TNE indifférenciées 

• Oublions les taxanes: complètement inefficaces 

JE Kurtz 

2010 

Turner Nc et al. Br J Cancer 2010; 102: 1106-12 




• 82 patients inclus 

• Cohorte de 1999 à 2008 

• 5-FU: 500mg/m 2 , cisplatin: 70mg/m 2 , Streptozocin: 

1000mg/m 2 , J1=J22 

• Pancréas 60%, autres localisations digestives 11%, 

inconnu 18%, poumon 10% 

JE Kurtz 

2010 





• 79 patients évaluables pour la réponse 

• 18% de haut grade et 57% de grade intermédiaire ! 

• Taux de réponse 33% (38% pancréas, 25 % autres) 

• PFS médiane: 9,1 mois 

• Ki67 élevé, moins bonne différenciation associés à une 

JE Kurtz 

2010 


meilleure réponse 


Encore une place pour 

l’interféron-α ? 

• Proposé par Oberg et al. en 1982 

• Effet sur le cycle cellulaire (stop en G0/G1), inhibition de 

la production de facteurs de croissance, de l’expression 

d’antigènes du CMH-1, plus un effet anti-angiogénique 

• Doses et schémas variables entre 3x3MU/sem jusqu’à 

9MU/jour 

• Contrôle des symptômes: réducion de 50% des 

sécrétions hormonales chez 42% des patients 

JE Kurtz 

2010 


Encore une place pour 

l’interféron-α ? 

• Aucune étude de qualité de vie sous interféron 

• Effets secondaires non négligeables, en particulier sur le 

plan neuropsychique 

• Peut-être un intérêt pour le PEG-interféron ou d’autres 

types 

• Aucun bénéfice démontré de l’association interféron + 

chimiothérapie 

JE Kurtz 

2010 


Interféron-α +/- analogues de 

la somatostatine ? 

Auteurs Nb patients bras Résultats 

Kölby 

2003 

68 

(1991-1998) 

α-IFN 

OCT + α-IFN 

A 5 ans 

36,6 vs 56,8 

(HR 0,62, p=0,132) 

Faiss 

2003 

80 

(1995-1998) 

α-IFN 

LAN 

LAN + α-IFN 

PFS à 1 an 

44,4 

44 

50 

p=0,69 

Arnold 

2005 

109 

(1995-1998) 

OCT 

OCT + α-IFN 

35 vs 51 

(HR 1,19, p=0,55) 

JE Kurtz 

2010 


ENETS guidelines (2006) 

• Traitement symptomatique dans tous les cas par 

analogues de la somatostatine et/ou interféron 

• Effet antiprolifératif des analogues considéré comme 

faible, mais consensus antérieur aux résultats de l’essai 

PROMID 

• Aucune indication de chimiothérapie adjuvante 

• STZ/5-FU ou STZ/Adriamycine en cas de progression 

(foregut)(= oesophage➙partie > pancréas) 

• Pas de recommandation de chimiothérapie pour les TE 

bien différenciées du midgut 

JE Kurtz 

2010 


Tumeurs endocrines 

indifférenciées 

• Mode évolutif totalement différent 

• Cinétique rapide 

• Chimiothérapie basée sur l’association cisplatine et 

vépéside 

• Comme dans les cancers bronchiques à petites cellules: 

réponses rapides et de bonne qualité, mais rechutes 

JE Kurtz 

2010 


rapides et fréquentes

Tumeurs endocrines 

indifférenciées 

• En cas de TE indifférenciée localisée 

• Aucune preuve de l’efficacité d’une chimiothérapie 

adjuvante 

• Peut toutefois se discuter en RCP 

• Carboplatine AUC 5 + Etoposide 150mg/m 2 J1, J1=J22, 6 

cycles 

JE Kurtz 

2010 


En regardant sur 

clinicaltrials.gov 

• Avastin (Bevacizumab) and RAD001 (Everolimus) in Advanced 

Low or Intermediate Grade Neuroendocrine Carcinoma (MD 

Anderson Cancer Center) 

• Octreotide and Interferon Alfa-2b or Bevacizumab in Treating 

Patients With Metastatic or Locally Advanced, High-Risk 

Neuroendocrine Tumor (NCI) 

• Pazopanib in Treating Patients With Advanced Neuroendocrine 

Cancer (NCI) 


Références 

• Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaassen D. Streptozocin-doxorubicin, 

streptozocin- fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N 

Engl J Med 1992;326:519-23. 

• Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP-tumors: a review. Digestion 

2000;62 Suppl 1:92-7. 

• Faiss S, Pape UF, Bohmig M, Dorffel Y, Mansmann U, Golder W, et al. Prospective, randomized, 

multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their 

combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the 

International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14): 

2689-96. 

• Appetechia ML and Baldelli R. Somatostatin analogues in the treatment of gastropancreatic 

neuroendocrine tumors, current aspects and perspectives. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29: 19-31 

• Faucheron JL. Recent rends in the treatment of well-differenciated endocrine carcinoma of the 

small bowel . World J Gastroenterol 2010, 16 (14): 1696-1706 

JE Kurtz 

2010

Prise en charge mÃ©dicale des TNE mÃ©tastatiques

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