Diaporama Dr Carlos Lima - Le site de l'APF sur les Paraplégies et ...
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Autogreffe <strong>de</strong> cellule <strong>de</strong><br />
muqueuse olfactive <strong>et</strong><br />
rééducation <strong>de</strong> la marche : une<br />
thérapie combinée pour le<br />
traitement du b<strong>les</strong>sé médullaire<br />
2<br />
<strong>Carlos</strong> <strong>Lima</strong>, MD; José Pratas Vital, MD,PhD; Pedro Escada, MD; Clara Capucho,MD;<br />
Armando Ferreira, MD, Carlo Alberto Arcangeli , MD ; Giovanna Lazzeri, MD; Catarina<br />
Branco, MD; Ann<strong>et</strong>te Seabrook, Pt; Jean Peduzzi, PhD.<br />
CHLO-Hospital <strong>de</strong> Egas Moniz-Lisbon-PORTUGAL<br />
Centro Giusti-Florence-Italy<br />
Hospital <strong>de</strong> S. Sebastião, Medicina Fisica e Reabilitação- Feira-Portugal<br />
Rehabilitation Hospital of Indiana- Indianapolis-USA<br />
Wayne State University-D<strong>et</strong>roit Medical Center- USA
CONSENSUS SCIENTIFIQUE<br />
-REGENERATION INSUFFISANTE DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL chez le lésé médullaire<br />
–BESOIN DE NOUVELLES CELLULES POUR “FAIRE LA LIAISON”(Neurorestauration).<br />
-LES CELLULES LES PLUS ADAPTEES:<br />
-CELLULES OLFACTIVES ENGAINANTES (COE)?<br />
-LAMINA PROPRIA OLFACTIVE – partie basale <strong>de</strong> la muqueuse<br />
(différent du bulbe olfactif!)<br />
-BULBE OLFACTIF?<br />
-CELLULES DE SCHWANN?<br />
-CULTURE? NERF PERIPHERIQUE? OLFACTIF?<br />
-CELLULE SOUCHE?<br />
-CELLULE SOUCHE EMBRYONIQUE OU FOETALE?<br />
- CELLULES SOUCHES ADULTES ? ( OLFACTIVES? REGION SUPRA-VENTRICULAIRE?<br />
MOELLE OSSEUSE? SANG DU CORDON OMBILICAL?)<br />
MUQUEUSE OLFACTIVE
ELEMENTS DE BASE<br />
La muqueuse nasale est la seule partie du système nerveux d’un<br />
adulte qui est capable <strong>de</strong> se régénérer toute au long <strong>de</strong> la vie <strong>de</strong><br />
l’individu Neurogénèse <strong>et</strong> Axogénèse (Grazia<strong>de</strong>i, Monti-Grazia<strong>de</strong>i;1979)<br />
De plus, c<strong>et</strong>te muqueuse peut être prélevée avec un<br />
minimum <strong>de</strong> gestes invasifs.<br />
Une fois transplantées dans la lésion<br />
médullaire, <strong>les</strong> cellu<strong>les</strong> ont la capacité <strong>de</strong> se<br />
reproduire <strong>et</strong> <strong>de</strong> favoriser la neurogénèse <strong>et</strong><br />
axogénèse.
CORTEX OLFACTIF PRIMAIRE CHEZ L’HOMME<br />
SM<br />
LP<br />
OE<br />
GL
MUQUEUSE OLFACTIVE (ENFANT)
MUQUEUSE OLFACTIVE - NASALE (suj<strong>et</strong> âgé)
MUQUEUSE OLFACTIVE (suj<strong>et</strong> jeune)<br />
29 ans 24 ans
NOTRE RECHERCHE EXPERIMENTALE (3)<br />
NOS METHODES:<br />
Autogreffe <strong>de</strong> muqueuse nasale entière dans <strong>de</strong>s lésions thoraciques<br />
moyennes complète (1 semaine) sacrifié entre 2-3 mois.<br />
Dans un espace à distance du nerf sciatique.<br />
CE QUE NOUS AVONS APPRIS:<br />
Réalisable.<br />
Pas d’infection <strong>de</strong> la greffe.<br />
Pas <strong>de</strong> tumeurs.<br />
Bonne intégration <strong>de</strong> la greffe <strong>sur</strong> <strong>les</strong> <strong>de</strong>ux moignons.<br />
Cellu<strong>les</strong> souches <strong>et</strong> glia<strong>les</strong> dans la partie rostrale.<br />
Migration rostrale <strong>de</strong>s cellu<strong>les</strong>.<br />
Pas <strong>de</strong> glan<strong>de</strong> <strong>de</strong> Bowman ou <strong>de</strong> fibrose significative.<br />
<strong>Le</strong>s cellu<strong>les</strong> dérivés <strong>de</strong> l’épithélium olfactif sont prédominantes.
SITE DE LA GREFFE ( Luxol immunofluorescence)<br />
ROSTRALE CAUDALE
KERATINE + ROSTRALE
SUPPORT DE RECHERCHE<br />
• Transplantation of nasal olfactory tissue promotes<br />
partial recovery in paraplegic adult rats. J Lu, F Feron, SM<br />
Ho, A Mackay-Sim, and PM Waite. Brain Res, January 19,<br />
2001; 889(1-2): 344-57 .<br />
• Feasibility and saf<strong>et</strong>y of neural tissue transplantation in<br />
patients with syringomyelia. ED Wirth 3rd, PJ Reier, RG<br />
Fessler, FJ Thompson, B Uthman, A Behrman, J Beard, CJ<br />
Vierck, and DK An<strong>de</strong>rson. J Neurotrauma, September 1,<br />
2001; 18(9): 911-29
SELECTION DES PATIENTS<br />
Approbation du Comité d’Ethique HEM – pas <strong>de</strong> groupe placebo<br />
Lésion:<br />
Lésion motrice complète ( ASIA A ou B )<br />
Plus <strong>de</strong> 6-12 mois post-lésionnel. Moins <strong>de</strong> 10-18 ans.<br />
Taille <strong>de</strong> la lésion objectivée par l’IRM moins <strong>de</strong> 3cm (Cervicale); 4cm (Thoracique)<br />
Age: moins <strong>de</strong> 35-40 ans, homme ou femme<br />
Critères d’exclusion:<br />
Troub<strong>les</strong> psychiatriques (modérés à sévères); faible QI.<br />
Autre séquelle traumatique importante du système nerveux central .<br />
Neuropathie sévère ou symptômes <strong>de</strong> dénervation .<br />
Maladie ORL grave.<br />
Maladie grave associée .<br />
Grossesse .<br />
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT A FAIRE SIGNER AU PATIENT.<br />
Disponibilité du patient pour la rééducation post-chirurgicale (durée?)
TABLEAU DES PATIENTS<br />
Tableau 1. Données démographiques, cliniques <strong>et</strong> d’imagerie pour <strong>les</strong> patients opérés<br />
Pt<br />
Sexe<br />
Age<br />
Mois<br />
postlésion<br />
Niveau lésionnel<br />
Moteur<br />
Sensoriel<br />
P/<br />
T<br />
Taille <strong>de</strong><br />
la lésion<br />
ASIA<br />
Date <strong>de</strong><br />
l’opération<br />
1 F 21 6 C8 (D) C7 (G) C7 (D)8(G) T<br />
1.5 cm A 26 juill<strong>et</strong> 2001<br />
2 H 18 6 T6 (D) T5(G) T6(D) 5(G) P 6 cm A 13 février 2002<br />
3 H 18 36 C4(D) C4(G) C4(D) 4(G) T 1 cm A 13 mars 2002<br />
4 F 24 48 T6(D) T5(G) T6(D) 5(G) P 1.5 cm A 17 juill<strong>et</strong> 2002<br />
5 H 29 30 T5(D) T5(G) T5(D) 5(G) P 4 cm A 29 juill<strong>et</strong> 2002<br />
6 F 32 78 C6(D) C6(G) C6(D)7(G) T 2 cm A 17 octobre 2002<br />
7 H 22 30 T6(D) T6(G) T6(D)6(G) P<br />
3 cm A 12 mars 2003<br />
P = paraplégique; T = tétraplégique; Niveau lésionnel = Niveau lésionnel moteur <strong>et</strong><br />
sensoriel - si le côté gauche (G) diffère du côté droit (D) nous l’avons indiqué.
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
NOTRE ETUDE<br />
Résultats:<br />
TEST NEUROLOGIQUE ASIA<br />
ASIA scores<br />
(Sensory Light Touch)<br />
ASIA scores<br />
(Sensory Pinprick)<br />
ASIA scores<br />
(Motor arms)<br />
ASIA scores<br />
(Motor legs)<br />
100<br />
50<br />
14<br />
80<br />
Pt. 1<br />
Pt. 2<br />
60<br />
Pt. 3<br />
Pt. 4<br />
Pt. 1<br />
Pt. 5<br />
Pt. 2<br />
40<br />
Pt. 6<br />
Pt. 3<br />
Pt. 7<br />
Pt. 4<br />
40<br />
30<br />
20<br />
Pt. 1<br />
Pt. 2<br />
Pt. 3<br />
Pt. 4<br />
Pt. 5<br />
Pt. 6<br />
Pt. 7<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
Pt. 5<br />
Pt. 6<br />
20<br />
10<br />
2<br />
Pt. 7<br />
0<br />
0<br />
0<br />
Pre-Op 6 m 12 m 18 m<br />
Pre-Op 6 m 12 m 18 m<br />
Pre-Op 6 m 12 m 18 m<br />
Pre-Op 6 m 12 m 18 m<br />
• <strong>Le</strong>s résultats du test d’analyse <strong>de</strong> variance (Friedman) pour <strong>les</strong><br />
quatre me<strong>sur</strong>es du test ASIA sont significatifs:<br />
1. Toucher léger (2 = 9.857, p= 0.02)<br />
2. Pique-touche (2 = 8.143, p= 0.043)<br />
3. Test moteur bras (2 = 7.962, p= 0.047)<br />
4. Test moteur jambes (2 = 14.288, p= 0.003)<br />
Pt. 1<br />
Pt. 2<br />
Pt. 3<br />
Pt. 4<br />
Pt. 5<br />
Pt. 6<br />
Pt. 7
Première publication<br />
JOURNAL OF SPINAL CORD MEDICINE-2006;29:191-203
TABLEAU SUPPLEMENTAIRE<br />
USA 50<br />
PORTUGAL 21<br />
ITALIE 11<br />
CA 3<br />
AUTRES 15
Centres étrangers en partenariat avec notre proj<strong>et</strong> :<br />
Centre Médical <strong>de</strong> D<strong>et</strong>roit / Wayne State U - USA (<strong>Dr</strong>. Hin<strong>de</strong>rer, Jay M . Meythaler,Jean D. Peduzzi-Nelson)<br />
Shepherd Center – Atlanta- USA (Candy Tefertiller)<br />
Hôpital <strong>de</strong> Réé R ééducation <strong>de</strong> l’Indiana l<br />
- USA (Ann<strong>et</strong>te Seabrook)<br />
Centro Giusti- Firenze- Italie (Carlo Alberto Arcangeli; Giovana Lazzeri )<br />
Clinica Reina Sofia-ColSanitas- Bogota- Colombie (Enrique Osorio, <strong>Carlos</strong> Rangel)<br />
Dpt <strong>de</strong> Neurochirurgie, Fac <strong>de</strong> Mé<strong>de</strong>cine d’ Osaka-Suita – Japon ( T.Yoshimine, ;Ko-ichi Iwatsuki)<br />
Dunedin Hospital <strong>et</strong> Otago Bio<strong>et</strong>hics Centre, Faculté <strong>de</strong> Mé<strong>de</strong>cine d’ Otago, Nouvelle Zélan<strong>de</strong><br />
(Grant Gill<strong>et</strong>t)<br />
IASO- Athènes-Grèce (<strong>Dr</strong> Gogos Christus; <strong>Dr</strong> Dimitris Prokopakis)<br />
Centre <strong>de</strong> Rééducation Filoktitis – Athènes -Grèce. (Prof. Xanthi Michail)<br />
Hôpital <strong>de</strong>s Forces Armées - Riyadh, Arabie Saoudite ( Khalaf AL Moutaery , Maher Saad<br />
Al Jadid , Tariq Mohammad, Arshaduddin Mohammed )<br />
Centre <strong>de</strong> rééducation Neurologique. Neuro Cinecis. Asociacion Civil- Cordoba –<br />
Argentine ( <strong>Dr</strong> Diego Uberti)<br />
Klinikzentrum Muhlengrund –Kassel- Allemagne (Prof Siebert; Joachim Grossschadl)
TECHNIQUE CHIRURGICALE<br />
- Procédure en une étape.<br />
- Durée : 5-6 heures.<br />
- R<strong>et</strong>our à la maison : sous 4 à 8 jours.<br />
<strong>Le</strong> lésé médullaire suit un Protocole <strong>de</strong> m<strong>et</strong>hylprednisolone (24 h).<br />
Cefazoline ou Gentamycine ou Vancomycine<br />
Selon <strong>les</strong> normes <strong>de</strong> microbiologie nasale MRSA-MRSE
TECHNIQUE CHIRURGICALE<br />
- Laminectomie postérieure<br />
- Myélotomie postérieure <strong>de</strong> la ligne médiane<br />
- Préparation <strong>de</strong> la cavité<br />
- recueil du greffon olfactif (ORL)<br />
- Découpe <strong>et</strong> préparation du greffon<br />
- Introduction du greffon <strong>et</strong> ferm<strong>et</strong>ure
Evolution post-opératoire<br />
- Pas <strong>de</strong> mortalité.<br />
Collection <strong>de</strong> liqui<strong>de</strong> céphalo-rachidien (LCR) sous la suture :<br />
11 patients<br />
- 1 patient a du subir un drainage chirurgical sous anesthésie locale (2 mois après)<br />
- 1 patient a du subir une réparation <strong>de</strong> la fistule <strong>de</strong> la dure mère (20 jours après)<br />
Perte sensorielle transitoire (ASIA B): 5 patients<br />
Méningite aseptique 3 patients
<strong>Le</strong>s problématiques rencontrées<br />
1. FAIRE LA<br />
LIAISON <strong>et</strong><br />
REPARER<br />
2. LA CICACTRICE<br />
3. RECONNECTER
La 1ère problématique<br />
Quel type <strong>de</strong> traitement cellulaire<br />
pour une connexion <strong>et</strong> neurorestauration<br />
du lésé médullaire<br />
Puisque <strong>les</strong> neurones (cellu<strong>les</strong> nerveuses) du système nerveux<br />
central d’un adulte (le cerveau <strong>et</strong> la moelle épinière) ne peuvent<br />
ni se réparer ni se remplacer après une lésion, <strong>les</strong> chercheurs se<br />
concentrent <strong>sur</strong> une greffe <strong>de</strong> cellu<strong>les</strong> dans la partie lésée pour<br />
restaurer <strong>les</strong> fonctions motrices <strong>et</strong> sensoriel<strong>les</strong>.<br />
Ex: AMO
LE CERVEAU du lésé médullaire<br />
Primary Cortical Motor Neurons Un<strong>de</strong>rgo Apoptosis after Axotomizing Spinal<br />
Cord Injury. THE JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY 462:328–341 (2003) . BRYAN C. HAINS,1–3 JOEL A. BLACK,1–3 AND STEPHEN G. WAXMAN1–3*<br />
Ces résultats documentent, pour la première fois, la<br />
mort <strong>de</strong>s cellu<strong>les</strong> apoptotiques dans une proportion <strong>de</strong><br />
neurones corticaux axotomisés après une lésion<br />
médullaire. Ces travaux suggèrent qu’une protection<br />
contre l’apoptose <strong>de</strong>vrait être un préambule à toute<br />
technique <strong>de</strong> régénération du lésé médullaire.<br />
Injury in the spinal cord may produce cell <strong>de</strong>ath in the brain.<br />
Brain Res. 2004 Sep 10;1020(1-2):37-44 . <strong>Le</strong>e BH, <strong>Le</strong>e KH, Kim UJ, Yoon DH,Soho JH, Choi SS,Y IG, Park YG.<br />
Ces travaux montrent que l’apoptose joue un rôle essentiel dans la<br />
physiopathologie du cortex moteur du cerveau après une lésion<br />
médullaire aiguë <strong>et</strong> que <strong>les</strong> fonctions détériorées peuvent être<br />
éventuellement liées à ces changements électrophysiologiques <strong>et</strong><br />
morphologiques.
LES CONTRAINTES DU CERVEAU HUMAIN<br />
1. Divi<strong>de</strong> and Die: Cell Cycle Events as Triggers of Nerve Cell Death<br />
The Journal of Neuroscience, October 20, 2004 • 24(42):9232–9239<br />
Karl Herrup,1 Rachael Neve,2 Susan L. Ackerman,3 and Agata Copani4<br />
Depuis plus <strong>de</strong> 10 ans <strong>les</strong> travaux montrent que la mort <strong>de</strong>s neurones du système<br />
nerveux central est souvent liée au processus <strong>de</strong> division cellulaire. Des marqueurs<br />
mitotiques apparaissent dans <strong>les</strong> neurones prédisposés à une mort cellulaire liée à une<br />
variété <strong>de</strong> maladies neurodégénératives, chez la souris <strong>et</strong> l’homme.<br />
2. The cell cycle–apoptosis connection revi<strong>site</strong>d in the adult brain<br />
The Journal of Cell Biology, Vol. 171, No. 4, November 21, 2005 641–650<br />
Sylvian Bauer and Paul H. Patterson<br />
Ces travaux montrent que le marquage BrdU n’est pas suffisamment présent lors <strong>de</strong> la<br />
réparation <strong>de</strong> l’ADN <strong>et</strong> que ce marquage n’est pas détecté dans <strong>les</strong> neurones post<br />
mitotiques vulnérab<strong>les</strong> ou mourants, même lorsqu’une forte dose <strong>de</strong> BrdU est<br />
directement envoyée au cerveau.<br />
3. Cell cycle regulation in the postmitotic neuron: oxymoron or new biology?<br />
368 | MAY 2007 | VOLUME 8. WWW.Nature.com/reviews/neuro - Karl Herrup* and Yan Yang‡<br />
Ces travaux montrent que <strong>les</strong> neurones pré-disposés à une neuro-dégénération sont<br />
aussi prédisposés au processus <strong>de</strong> réinitialisation cellulaire qui induit une expression<br />
protéique du cycle cellulaire <strong>et</strong> une réplication <strong>de</strong> l’ADN.
PUBLICATIONS SUR LES CELLULES OLFACTIVES ENGAINANTES (COE)<br />
Express a unique combination of <strong>de</strong>velopmentally important proteins such as CD 44, b<strong>et</strong>a1<br />
integrin, P200, Notch 3, NG2, VEGF, PACAP and CREB binding protein (CBP/p300) not<br />
reported in olfactory bulb OECs . Au E, Roskams AJ. Olfactory ensheathing cells of the<br />
lamina propria in vivo and in vitro. Glia. 2003;41 (3): 224-236 .<br />
Peripheral olfactory ensheathing cells reduce scar and cavity formation and<br />
promote regeneration after spinal cord injury. Ramer, L. M.Au, E.Richter, M.<br />
W.Liu, J.T<strong>et</strong>zlaff, W.Roskams, A. J. J Comp Neurol; 2004;473-1:1-15.<br />
Olfactory ensheathing cells and olfactory nerve fibroblasts maintain continuous<br />
open channels for regrowth of olfactory nerve fibres. Li, Y.Field, P. M.Raisman, G.<br />
Glia;2005.
<strong>Le</strong>s publications <strong>les</strong> plus récentes pour <strong>les</strong> COE<br />
1.Olfactory glial transplantation into cervical spinal cord contusion injuries.<br />
Jorge E. Collazos-Castro, Vilma C. Muñ<strong>et</strong>ón-Gómez, and Manuel Ni<strong>et</strong>o-Sampedro - Journal Neuro<strong>sur</strong>gery-spine 2005-3; 308-317.<br />
CONCLUSION : Ces travaux montrent que <strong>les</strong> greffes <strong>de</strong> COE seu<strong>les</strong> ne<br />
suffisent pas pour une réparation neuronale <strong>et</strong> une récupération<br />
fonctionnelle après une lésion médullaire. De plus <strong>les</strong> cellu<strong>les</strong> olfactives<br />
engainantes peuvent induire une poussée axonale anormale, ce qui rend<br />
<strong>de</strong>s travaux complémentaires indispensab<strong>les</strong> avant <strong>de</strong>s essais cliniques<br />
éventuels.<br />
2. Defining the role of olfactory ensheathing cells in facilitating axon remyelination following damage to the spinal cord .J. Gordon Boyd *,1 ,<br />
Ronald Douc<strong>et</strong>te and Michael D. Kawaja * 2005 FASEB<br />
CONCLUSION: Spécifiquement, <strong>les</strong> COE favorisent la régénération axonale<br />
<strong>et</strong> indirectement la récupération fonctionnelle en augmentant la capacité<br />
endogène <strong>de</strong>s cellu<strong>les</strong> <strong>de</strong> Schwann pour coloniser la lésion <strong>de</strong> la moelle<br />
épinière.<br />
3. Olfactory Ensheathing Cells Do Not Exhibit Unique Migratory or Axonal Growth-Promoting Properties after Spinal Cord Injury<br />
Paul Lu, Hong Yang, Maya Culbertson, Lori Graham, A. Jane Roskams, and Mark H. Tuszynski.J. Neurosci., Oct 2006; 26: 11120 -<br />
11130 .<br />
CONCLUSION: <strong>Le</strong>s COE ne semblent pas montrer <strong>de</strong> propriétés<br />
migratoires significatives quand el<strong>les</strong> sont greffées <strong>sur</strong> la moelle<br />
épinière, el<strong>les</strong> ne montrent pas non plus une différence notable <strong>sur</strong><br />
la poussée axonale au niveau du <strong>site</strong> <strong>de</strong> la lésion médullaire<br />
comparées avec <strong>les</strong> cellu<strong>les</strong> stroma<strong>les</strong> <strong>de</strong> moelle osseuse ou <strong>les</strong><br />
fibroblastes, <strong>et</strong> el<strong>les</strong> ne favorisent pas la liaison <strong>de</strong>s axones<br />
corticospinaux au <strong>de</strong>là <strong>de</strong> la lésion medullaire.
PUBLICATIONS SUR LES CELLULES SOUCHES OLFACTIVES (1)<br />
Calof, A. L. and D. M. Chikaraishi (1989). "Analysis of neurogenesis in a<br />
mammalian neuroepithelium: proliferation and differentiation of an olfactory<br />
neuron precursor in vitro." Neuron 3(1): 115-27.<br />
Calof, A. L., J. S. Mumm, <strong>et</strong> al. (1998). "The neuronal stem cell of the olfactory<br />
epithelium." J Neurobiol 36(2): 190-205.<br />
Calof, A. L., A. Bonnin, <strong>et</strong> al. (2002). "Progenitor cells of the olfactory receptor<br />
neuron lineage." Microsc Res Tech 58(3): 176-88.<br />
Huard, J. M., S. L. Youngentob, <strong>et</strong> al. (1998). "Adult olfactory epithelium<br />
contains multipotent progenitors that give rise to neurons and non-neural<br />
cells." J Comp Neurol 400(4): 469-86.<br />
Chen, X., H. Fang, <strong>et</strong> al. (2004). "Multipotency of purified, transplanted globose<br />
basal cells in olfactory epithelium." J Comp Neurol 469(4): 457-74.<br />
Carter, L. A., J. L. MacDonald, <strong>et</strong> al. (2004). "Olfactory horizontal basal cells<br />
<strong>de</strong>monstrate a conserved multipotent progenitor phenotype." J Neurosci 24(25):<br />
5670-83.
PUBLICATIONS SUR LES CELLULES SOUCHES<br />
OLFACTIVES CHEZ L’HOMME (2)<br />
Wolozin, B., T. Sun<strong>de</strong>rland, <strong>et</strong> al. (1992). "Continuous culture of<br />
neuronal cells from adult human olfactory epithelium." J Mol Neurosci<br />
3(3): 137-46.<br />
Roisen, F. J., K. M. Klueber, <strong>et</strong> al. (2001). "Adult human olfactory stem<br />
cells." Brain Res 890(1): 11-22.<br />
Zhang, X., K. M. Klueber, <strong>et</strong> al. (2004). "Adult human olfactory neural<br />
progenitors cultured in <strong>de</strong>fined medium." Exp Neurol 186(2): 112-23.<br />
Xiao, M., K. M. Klueber, <strong>et</strong> al. (2005). "Human adult olfactory neural<br />
progenitors rescue axotomized ro<strong>de</strong>nt rubrospinal neurons and<br />
promote functional recovery." Exp Neurol 194(1): 12-30.
PUBLICATIONS SUR LES CELLULES SOUCHES OLFACTIVES CHEZ L’HOMME (3)<br />
Murrell, W.Feron, F.W<strong>et</strong>zig, A.Cameron, N.Splatt, K.Bell<strong>et</strong>te, B.Bianco, J.Perry,C.<strong>Le</strong>e, G.Mackay-Sim, A<br />
Multipotent stem cells from adult olfactory mucosa; 2005 ;Dev Dyn; 419-515<br />
L’omnipotence <strong>de</strong>s cellu<strong>les</strong> est évi<strong>de</strong>nte sans culture préalable in vitro<br />
<strong>Le</strong>s cellu<strong>les</strong> prélevées <strong>sur</strong> la muqueuse nasale du rat génèrent <strong>de</strong>s leucocytes<br />
lors <strong>de</strong> la greffe <strong>sur</strong> <strong>de</strong>s hôtes <strong>de</strong> moelle osseuse irradiée.<br />
<strong>Le</strong>s cellu<strong>les</strong> (non-traitées) prélevées <strong>sur</strong> l’épithélium olfactif d’une souris adulte<br />
génèrent plusieurs types <strong>de</strong> cellu<strong>les</strong> lors d’une greffe <strong>sur</strong> un embryon <strong>de</strong> poul<strong>et</strong>.<br />
Des neurosphères auto-réplicantes générées à partir <strong>de</strong> biopsies <strong>de</strong> patients <strong>de</strong><br />
20 à 78 ans.<br />
Génération d’un lignage non-neural, in vivo, comme le foie, <strong>les</strong> musc<strong>les</strong> striés, le<br />
cœur.<br />
Aucune protéine <strong>de</strong> marqueur olfactif (PMO) n’a été trouvé prouvant que <strong>les</strong><br />
neurones sensoriels olfactifs n’ont pas <strong>sur</strong>vécu à la greffe <strong>et</strong> ne sont pas<br />
différenciés <strong>de</strong>s cellu<strong>les</strong> précurseurs neura<strong>les</strong>.
NOTRE CULTURE DE CELLULES SOUCHES OLFACTIVES<br />
DAPI/ -tubulin 1:100
La 2ème Problèmatique<br />
Comment contourner la cicatrice <strong>de</strong> la lésion médullaire?<br />
La cicatrice est une barrière moléculaire<br />
mais aussi un “mur” physique.
CICATRICES LESION MEDULLAIRE<br />
Gliale –par contusion (uniquement cervicale) 10 %<br />
Fibreuse exclusivement (la plupart thoracique) 10 %<br />
Soli<strong>de</strong> - Diffuse 7 %<br />
Mixte 73 %<br />
CERVICALE<br />
MASSON´S T.<br />
GFAP
CICATRICES - THORACIQUES
<strong>Le</strong> 3ème problème<br />
Stratégies <strong>de</strong> Reconnections Fonctionnel<strong>les</strong> du Cerveau,<br />
<strong>de</strong> la Moelle Épinière – Neuroplasticité.<br />
Restauration <strong>de</strong>s musc<strong>les</strong> <strong>et</strong> <strong>de</strong>s nerfs
Traj<strong>et</strong>s somatosensoriels:<br />
le toucher <strong>et</strong> la proprioception
Réorganisation <strong>de</strong> la carte somatosensorielle<br />
topographique du cerveau dans l’aire 3b
La plasticité du cerveau humain<br />
Très élevée avant <strong>et</strong> juste après la<br />
naissance pendant la définition <strong>de</strong>s<br />
circuits<br />
Très élevée<br />
Persiste à l’age adulte comme<br />
base <strong>de</strong> l’apprentissage<br />
continu<br />
élevée<br />
Faible à<br />
modérée<br />
naissance<br />
2-3<br />
ans<br />
puberté Age adulte<br />
Age<br />
Plasticité
Mouvement volontaire<br />
Rôle du cerveau <strong>sur</strong> <strong>les</strong> groupes moteurs <strong>de</strong> la région<br />
lombaire dans la marche ( Ivanenko <strong>et</strong> al, 2005)
CERTAINS PRINCIPES ESSENTIELS<br />
« <strong>Le</strong> Futur n’est plus ce qu’il était.“<br />
“ Réutilise le ou laisse le <strong>de</strong> côté.”<br />
LOI DU DEVELOPPEMENT<br />
“ Démarrons ensemble, connectons ensemble”<br />
“Seuls <strong>de</strong>s exercices ciblés peuvent reprogrammer le<br />
système nerveux central <strong>et</strong> ni la répétition <strong>de</strong> mouvements<br />
non-ciblés (Kleim <strong>et</strong> al.1998; Plautz <strong>et</strong> al. 2000), ni la<br />
musculation (Remple <strong>et</strong> al. 2001) <strong>et</strong> ni la reprogrammation<br />
musculaire (Jensen <strong>et</strong> al. 2005); Kleim <strong>et</strong> al. 2002) ne sont<br />
suffisants pour susciter une réorganisation <strong>de</strong> la carte<br />
corticale du mouvement après la lésion médullaire”
REEDUCATION DE LA MARCHE SUR SOL (RMS)
L’IMPORTANCE DE LA CHARGE<br />
CORPORELLE<br />
La charge corporelle <strong>sur</strong> <strong>les</strong> pieds, genoux <strong>et</strong> hanches est essentielle (V.<br />
Di<strong>et</strong>z and Susan J. Harkema, 2004) pour envoyer <strong>de</strong>s impulsions<br />
afférentes à la moelle épinière afin <strong>de</strong> réorganiser ou d’affiner <strong>les</strong><br />
réseaux neuronaux locomoteurs déjà en place (fonction impossible en<br />
pério<strong>de</strong> d’inactivité <strong>et</strong>/ou <strong>de</strong> rééducation à la marche en suspension)<br />
<strong>Le</strong> feedback <strong>de</strong>s récepteurs cutanés <strong>de</strong>s pieds est essentiel pour la marche<br />
(même pour <strong>les</strong> pattes arrières chez le chat spinalisé capable <strong>de</strong> marcher<br />
<strong>sur</strong> tapis roulant- Bouyer <strong>et</strong> Rossignol, 2005) <strong>et</strong> <strong>de</strong> gar<strong>de</strong>r “prêt à<br />
l’action” <strong>les</strong> réseaux neuronaux locomoteurs <strong>de</strong> la moelle épinière pour<br />
un stimulus supra spinal, après chirurgie (programme FIRE-WIRE<br />
tog<strong>et</strong>her)<br />
Rééducation <strong>de</strong> la marche sans orthèses dès le début
Réparation musculaire –<br />
Rééducation marche <strong>sur</strong> sol<br />
Dans toutes <strong>les</strong> étapes post lésionnel<strong>les</strong>, <strong>les</strong> patients paraplégiques montrent<br />
<strong>de</strong>s altérations myopathiques <strong>et</strong> <strong>de</strong>s signes <strong>de</strong> dénervation. La mutation<br />
progressive <strong>de</strong>s fibres en fibre <strong>de</strong> type 2 commence très tôt mais est<br />
clairement visible à 18 mois post-lésionnel.<br />
COMPLEMENT INDISPENSABLE DE CHAQUE INTERVENTION CHIRURGICALE<br />
Myosine<br />
par<br />
immunofluorescence<br />
Hiroshi Funakoshi <strong>et</strong> al. Muscle-Derived Neurotrophin-4 as an Activity-Depen<strong>de</strong>nt Trophic<br />
Signal for Adult Motor Neurons. Science.1995;268;1495.
SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE<br />
chez le lésé médullaire<br />
Transformation <strong>de</strong> la structure axonale chez le lésé médullaire dans<br />
la partie distale par rapport à la lésion initiale<br />
Brain (2007), 130, 985^994<br />
Cindy Shin-Yi Lin,1 Vaughan G. Macefield,1 Mikael Elam,3 B.Gunnar<br />
Wallin,3 Stella Engel2 and Matthew C. Kiernan1<br />
1.Il est généralement admis que le système nerveux périphérique reste<br />
intact après une lésion médullaire.<br />
2. Une étu<strong>de</strong> <strong>sur</strong> 24 patients paraplégiques <strong>et</strong> tétraplégiques montre que la<br />
stimulation électrique du nerf (<strong>sur</strong> le nerf ou directement dans le nerf) n’a<br />
pas déclenché <strong>de</strong> contractions dans <strong>les</strong> fléchisseurs plantaires.<br />
3. <strong>Le</strong>s transformations <strong>de</strong> la structure axonale, mais <strong>sur</strong>tout la<br />
désorganisation <strong>de</strong>s canaux ioniques qui entraîne une inactivité, montrent<br />
<strong>les</strong> mutations complexes <strong>de</strong> l’excitabilité neuronale chez le lésé médullaire.
Patient 15 <strong>de</strong> 31 ans, ASIA A,C6-C7,<br />
2 ans post-lésion - pré-op/pré-rééducation
VIDEO Patient 15<br />
Séquence <strong>de</strong> la marche
VIDEO Patient 15 - autre
Patient 23 <strong>de</strong> 37 ans, ASIA B,C6-C7,<br />
8 ans post-lésionnel
ENTRAINEMENT MARCHE AU SOL VS.<br />
ENTRAINEMENT MARCHE EN SUSPENSION<br />
(Patient 20)<br />
Patient 20 <strong>de</strong> 21 ans, 2 ans post-lésionnel, ASIA A, T5.
3 cms<br />
Patient 20 <strong>de</strong> 21 ans, 2 ans post-lésionnel, ASIA A, T5<br />
potentiels évoqués somesthésiques (SSEP)<br />
8 MOIS APRES.
ENTRAINEMENT MARCHE AU SOL VERSUS<br />
ENTRAINEMENT MARCHE EN SUSPENSION<br />
(Article 2006)<br />
Rééducation à la marche <strong>sur</strong> tapis roulant en suspension<br />
vs. Rééducation au sol après lésion aiguë incomplète.<br />
B.Dobkin, MD, FRCP; D. Apple, MD; H. Barbeau, PhD; M. Basso, EdD; A Behrman, PhD; D. Deforge, MD; J. Ditunno,<br />
MD; G. Dudley, PhD; R. Elashoff, PhD; L.Fugate, MD; S. Harkema, PhD; M. Saulino, MD; M. Scott, MD; and the Spinal<br />
Cord Injury Locomotor Trial (SClLT) Group*<br />
NEUROLOGY 2006; 66: 484-493.<br />
<strong>Le</strong>s stratégies <strong>de</strong> rééducation à la marche <strong>sur</strong> tapis roulant en<br />
suspension <strong>et</strong> rééducation à la marche <strong>sur</strong> sol (AVEC ORTHESES)<br />
sont similaires
Nouveaux concepts <strong>de</strong> marche<br />
chez le lésé médullaire 2007<br />
Plasticité <strong>de</strong>s centres spinaux chez le lésé médullaire : nouveaux<br />
concepts pour la rééducation <strong>et</strong> l’évaluation <strong>de</strong> la marche.<br />
Giorgio Scivol<strong>et</strong>to, MD, Yuri lvanenko, Barbara Morganti, PhT, Renato Grasso, MD, Mirka Zago,<br />
Francesco Lacquaniti, MD, PhD, John Ditunno, MD, and Marco Molinari, MD, PhD<br />
Neurorehabil Neural Repair 2007; 21; 358<br />
<strong>Le</strong> concept <strong>de</strong> restauration <strong>de</strong> la marche par le rétablissement d’une trajectoire du<br />
pied quasi normale est un <strong>de</strong>s objectifs majeurs <strong>de</strong> la rééducation du lésé<br />
médullaire. C<strong>et</strong> objectif peut être atteint en laissant une liberté relative aux<br />
membres inférieurs, tronc <strong>et</strong> bras ce qui contredit le concept d’entraînement <strong>de</strong> la<br />
marche en décharge corporelle. Si <strong>les</strong> patients incompl<strong>et</strong>s peuvent être rééduqué<br />
en priorité <strong>sur</strong> la trajectoire <strong>de</strong> placement du pied <strong>et</strong> moins <strong>sur</strong> la correction <strong>de</strong>s<br />
mouvements compensatoires du reste du corps, c<strong>et</strong>te liberté <strong>de</strong> mouvement, nonentravée<br />
par <strong>de</strong>s orthèses ou autre système rigi<strong>de</strong>, pourra faciliter le<br />
développement <strong>de</strong> nouveaux schémas moteurs.
ACTIVITE MUSCULAIRE CHEZ LE BLESSE<br />
MEDULLAIRE Locomotion assistée
MECANISMES EN ACTION<br />
REMYELINISATION<br />
REGENERATION<br />
Gènes activateurs <strong>de</strong><br />
recombinaison (RAGs)
COMMENT S’AMELIORER?<br />
• COOPERATION DE TOUS<br />
• COMMUNICATION<br />
• DISCUSSION PRODUCTIVE – Ouverture<br />
d’esprit<br />
• Programme <strong>de</strong> rééducation spécifique mis<br />
en place pour tous <strong>les</strong> patients AMO<br />
• PUBLICATIONS
LE CŒUR DE L’EQUIPE
CHLO-HEM