Immunité et cancer

Immunité et cancer
DFGSM3
2012 2013
Pr Michel Abbal
Pr Henri Roche

historique
• Fin du XVIIIème siècle
– Célèbre approche thérapeutique de William Coley
(1862-1936) qui en 1891 fait une première tentative de
TTT d’un sarcome par streptococcus pyogenes
– puis il perfectionne cette approche grâce à 12 autres
souches vaccinales ou leurs toxines : bcp de décès par
infections mais des guérisons (ou régressions) de la
tumeur
– Encore au XXI siècle TTT K superficiel de la vessie par
instillation de BCG
• Notion d’Immuno-surveillance Ehrlich (1909), Burnet
(1957), Thomas (1982)
• La réponse immune est efficace mais a ses limites

La cancérogénèse
• Nombreux mécanismes
• Dans cet exposé nous nous intéresserons
uniquement à ceux qui rendent le système
immunitaire inefficace
– Insensibilité de la tumeur à des signaux de mort
délivrés par les lymphocytes
– Echappement de la tumeur à la réponse immune par
• Non expression d’un caractère anormal de la tumeur pour
échapper au SI (système Immunitaire). (C’est une stratégie
comparable à celle des virus).
• Inhibition par la tumeur des lymphocytes susceptibles de la
détruire. (en corollaire activation des Treg).

Caractéristiques des cellules cancéreuses
(Hanahan, Cell, 2011)
• Anciennes
prolifération
résistance à l’apoptose
induction d’angiogénèse
immortalité
capacité d’invasion
pouvoir métastatique
• Nouvelles
résiste à la destruction par le système immun.
induit une inflammation chronique stimulant la prolifération

L’Immunité joue un rôle dans le cancer
• La GVH dans la greffe allogénique permet l’éradication
des cellules tumorales résiduelles (voir cours greffes)
• Les Tumeurs Infiltrées par des lymphocytes (TIL) sont en
général de meilleur pronostic
• l’IL2 est efficace dans le TTT des K du rein et le mélanome
(mais nombreux effets secondaires)
• Efficacité de certains TTT d’immunostimulation avec des
antigènes tumoraux
• Cas particulier de protection anti cancéreuse par les
vaccins anti HBV et anti PPV
(mais on est amont du processus cancérigène)

L’Immunité joue un rôle dans le cancer
• Certains déficits immunitaires favorisent l’émergence de
cancers (surtout les cancers viro-induits)
– Modèles animaux
– Déficits humains
• Congénitaux (réponse cellulaire et NK)
• Acquis : SIDA,
• les TTT immunosuppresseurs dans les greffes d’organes X 7.1 le risque !
• Chediak –Higashi et défaut d’activité des NK
• La réponse immune anti cancer existe :
– Vaccination préventive (chez l’animal, puis chez l’homme dans
cas particulier (K col et papillomavirus)
– "Vaccination thérapeutique" = immunothérapie en complément
aux TTT classiques.

Principe de la vaccination pour démontrer
l’intérêt de la réponse immune anti tumorale
Cellules Tumorales
vivantes
Tumeur
Cellules Tumorales
tuées
Lymphocytes
T
Il s’agit de modèles experimentaux sans application actuelle en médecine )

L’immunosurveillance
Le concept d’immunosurveillance immunitaire ou la règle des 3 E :
Elimination continue des cellules tumorales au fur et à
mesure de leur apparition
Equilibre : les cellules tumorales sont présentes mais sous
contrôle sans être physiquement éliminées.
Exp de tumeur chimioinduites chez la souris par un cancérigène à forte dose. A faible
dose pas de tumeur, mais si on déplète la souris en T CD8 => la tumeur apparait.
Chez l’homme des cellules cancéreuses circulent des mois et des années après un
TTT efficace sans la moindre récidive clinique
Echappement : le système immunitaire n’élimine ni ne
contrôle plus la prolifération : la tumeur gagne

Mécanismes d’échappement de la tumeur
au système immunitaire (1)
• La tumeur :
– résiste à l’apoptose induite par les lymphocytes T CD8
– inhibe la production de cytokines anti tumorales
– produit des cytokines inhibitrices de l’immunité TGFb et IL-
10 et IDO actives sur les CPA et les T CD8
– exprime FasL qui entraine la mort des lymphocytes
– Induit des Treg
– Diminue l’expression de MICA nécessaire pour activer les
NK

Mécanismes d’échappement de la tumeur
au système immunitaire (2)
La tumeur échappe à la "vue" par le Système
Immunitaire en :
• N’exprimant pas sélectivement ses antigènes tumoraux
(les autres antigènes normaux sont correctement présentés)
• Diminuant l‘expression de tous les peptides
normaux ou anormaux (comme le font de nombreux virus pour échapper au SI)
Selon 2 mécanismes
Diminution de l’expression membranaire de HLA classe I
Diminution de la production de peptides présentables par HLA
(rôle du proteasome, de TAP, ..).
Dégradation du TCR.

En résumé

Régression spontanée de tumeur
Quelle est la part du système immunitaire ?
Escudier, Ann Oncol., vol 23, suppl8, 2012

Ne pas confondre
• Antigène associé aux tumeurs AAT (TAA en anglais)
• Molécules (protéines) produites par la tumeur +ou –
spécifiques de celle-ci.
• Cibles potentielles d’une réponse immune spontanée ou
d’un TTT
et
Marqueurs tumoraux (souvent dits antigènes….)
•Molécules (protéines) produites par la tumeur et
des tissus sains
•Dosables dans le sang mais rarement utiles au
diagnostic (sauf hcg) mais utiles pour la surveillance
du TTT.
•Tissulaires intérêt diagnostique (anapath)

Marqueurs tumoraux
• Il y en a plus d’une centaine connus.
• Des exemples
– ACE
– AFP
– CA 15.3 (sein) suivi K TT
– CA 19.9 (sein & ovaire)
– CA125 endomètre & ovaire
– bHCG (mole, seminomes testicule)
– TSH (thyroïde)
– Phosphatases alcalines
– PSA (prostate)

Antigènes des tumeurs (TAA)
Cas particulier d’un Ag viral
exprimé par la cellule que le virus a transformé :
ex : Ag E6 ou E7 du HPV (K du col)
•Molécule normale devenue anormale
(dès lors reconnue comme étrangère par le SI).
• Mutation créant des néo-épitopes ex : p53
• Modifications post traductionnelle
• (altérations de la glycosylatio) ex : MUC1
• Expression hors d’un site privilégié ex : NY-ESO-1
•Mais aussi surexpression d’une molécule normale

Les 3 grands types de TAA
Les peptides d’intérêt
O. Finn, N. Eng. J. Med., 2008

Cas particulier des marqueurs clonotypiques
• Notion d’idiotype :
– lors des proliférations clonales des B (leucémies
lymphomes) et plasmocytes (myélome) l’idiotype
est le site anticorps de L’Ig clonale
– lors des proliférations clonales de lymphocytes T
même particularité idiotypique au niveau du TCR
du clone malin.

Mais pour être reconnu par le SI, il faut être "présentable"
Antigène cancer epitope Présenté par HLA
MAGE-A1
K du sein, prostate,
Œsophage, et testicule
normal
EADPTGHSY
MART-1 mélanome AAGIGILTV A2
A1
Ces deux exemples illustrent s’il en était besoin, la limitation à
l’utilisation de tels peptides en vaccinologie.
Seuls certains HLA peuvent présenter et permettre l’initiation d’une
réponse.
les patients HLA A1 sont vaccinables avec MAGE-A1
les patients HLA A2 sont vaccinables avec MART-1.
La cause :
la fameuse restriction au CMH (voir cours DFGSM-2)
Il faut que la CPA, les lymphocytes T CD4, CD8 et la cible cellulaire
soient du même groupe HLA.

L’immunosurveillance repose sur :
• Les NK (cellule tueuse)
• Les T CD8 (cellule cytotoxique)
• Les IKDC (Ifn producing Killer Dendritic Cells)
• Les B (ADCC via leur production d’anticorps)
• Les médiateurs (très nombreux) produits par les T
– MAF activateur des macrophages
– IFNg activation des NK
– IL-2 activation des T et NK
– TNF (ciblent la tumeur et les vaisseaux environnants)
– Et …… bcp d’autres

Le rôle des Tils
TILS :
Lymphocytes Infiltrant la Tumeur
CD8
Tissu sain Tumeur Cellule tuée
CD
CD8
CD4
ganglion

Pronostic en fonction de l’infiltrat
cellulaire peri et intra tumoral (1)
• Présence de CPA :
– Bénéfique si ce sont des CD matures
O. Finn, N. Eng. J. Med., 2008

Pronostic en fonction de l’infiltrat
cellulaire peri et intra tumoral (2)
• Présence de TILs (Tumor Infiltrating Lymphocytes)
– Bénéfique, si :
• CD8 (parce que cytotoxiques)
– Néfaste, si :
• Th17 (parce que proinflammatoires)
• Treg (parce qu’immunosuppresseurs)

Les Tils : T CD8 et NK
CD8
CD8
NK
NK
Si la tumeur exprime HLA I
Les CD8 sont opérationnels
Si la tumeur n’exprime pas HLA I
pour échapper au CD8
Les NK deviennent opérationnels
En résumé la tumeur doit exprimer un niveau faible de molécules HLA
de classe I pour échapper aux T CD8 et aux NK

Les Tils : les Treg inhibent les
CD8 et NK
CD8
NK
CD8
CD8
NK
Treg

Survie sans maladie
Pronostic en fonction du rapport
Th1/Th17 infiltrant la tumeur :
bcp de Th1/ peu de Th17
peu de Th1/ peu de Th17
bcp de Th1/ bcp de Th17
peu de Th1/ bcp de Th17
Cancer res 71(4) Feb 15, 2011

Un exemple de l’influence du rapport CD8/Treg
des cellules infiltrant la tumeur (cancer du sein)
Survie sans rechute
Survie
CD8/Treg
haut
CD8/Treg
bas
J Pathol 2011; 224: 389–400
Dans d’autres cancers et avec des TTT différents les choses ne sont
pas aussi tranchées.
On n’en est pas encore à des TTT validés ciblant la destruction plus
sélective des Treg

L’immunité innée joue elle aussi un rôle.
La mutation de TLR4 en position 299 diminue la capacité de présentation de cellules
tumorales tuées par chimio et irradiation dans le cancer du sein et en conséquence la
réponse du système immunitaire
Apetoh, Nat Med, 2007

Et la réponse humorale !
Les anticorps anti TAA existent même chez le sujet sain :
1% des individus
Ils ciblent des TAA localisés :
Dans le cytoplasme : 40% (donc inaccessibles)
Dans le noyau : 25% (donc inaccessibles)
A la membrane cellulaire : 20% (donc accessibles)
Extra cellulaires (solubles) : 10% (donc inefficaces)
Sont ils capables de tuer les cellules ?
Avec l’aide du complément : probablement non !
En permettant l’ADCC des NK : probablement oui !

L’autoimmunité :
Une réponse spontanée inadaptée
• Syndrome para-neoplasique autoimmun révélateur d’un
K ; par exemple : anti onco-neuronaux et K du poumon à
petites cellules. La maladie autoimmune (svt grave)
perdure même après éradication complète de la tumeur.
Un effet secondaire inattendu du TTT
immunostimulant
• Le TTT immunostimulant du mélanome peut entrainer
l’apparition d’un vitiligo
• Le TTT immunostimulant par IL-2 peut induire une
thyroïdite

Role of tumor high endothelial venules (HEV) in breast cancer (
Martinet et al. Cancer Research 2011, Moussion and Girard, Nature 2011; Funding:
Fondation RTIC, Programme ARC)
HEV blood vessels are major
gateways for tumor-infiltrating
lymphocytes
No lymphocyte infiltration
Cytotoxic
lymphocyte
infiltration
Tumor cells
destruction
Tumor
stroma
Tumor
cells
HEV
blood
vessels
DAPIT
lymphocyteHEV
HEV low Tumor
HEV high Tumor
Tumor HEVs and benefits of chemotherapy and Trastuzumab ? Mechanisms
regulating development of tumorHEVs ?

Immunothérapie
Passive
• Cytokines adjuvantes IL2, IFNg
• Anticorps monoclonaux ciblant directement la tumeur
– ex anti CD20 dans les lymphomes
• Anticorps ou autre thérapeutique ciblant les Treg ????
Active
• Vaccination directe avec la tumeur (tuée) trop risqué
• CPA (CD) du patient "chargées en peptides" ex vivo et réinjectées au
patient pour stimuler els bons lymphocytes T (CD8). C’est un TTT
personnalisé parce que :
‣a chaque patient ses antigènes tumoraux avec leurs particularités
propres
‣a chaque patient ses cellules CPA (ou éventuellement T produits
ex vivo) pour respecter la restriction au CMH

L’immunotherapie a plusieurs
objectifs
• Activer lesbonnes CPA (CD surtout)
• Sélectionner et activer de nouvelles cellules T (donc des
naïves)
• Réorienter la réponse de cellules mémoires anergiques
ou même régulatrices (suppressives) pour en faire des
cytotoxiques.
• Le rôle essentiel est dévolu au cellules dendritiques qui
doivent initier une réponse efficace (plutôt Th1 et pas
Treg)

L’immunothérapie active est un
adjuvant des TTT classiques
• Peu de résultats très significatifs mais des signaux
d’induction de rejet de la tumeur
• Exemple : Sipuleucel T (cellules dendritiques autologues
chargées avec une protéine recombinante PAP/GM-CSF) et cancer de
la prostate
pas de régression tumorale franche , mais
allongement de la survie
• Perspectives nouvelles : Combinaison vaccin et
chimiothérapie immuno suppressive anti Treg

Les cellules dendritiques
• Elle sont produites à partir de précurseurs sanguins
du patient lui même
• Elles sont cultivées en présence de divers facteurs
pour acquérir les bonne propriétés
– GM-CSF, IFN-a, IL-4, ou IL-15
– Si leur phénotype est immature elles entrainent la
production de Treg et favorisent la croissance de la
tumeur !
• Elles sont chargées en peptides vaccinaux
• Puis injectées au patient

Un schéma d’immunothérapie anti
cancéreuse
Cellules dendritiques
Monocytes
+ GmCSF
+ cytokines
Cellules dendritiques
Chargées d’antigènes
antigènes
tumoraux
Cellules
tumorales
Biopsie
tumeur

Maio, Ann Oncol, vol 23, suppl8, 2012

Immunostimulation non spécifique
Wolchok, Ann Oncol., vol 23, suppl8, 2012

Anticorps thérapeutiques
• Contre la tumeur ou son environnement
– TAA,
– récepteur,
– vaisseaux, ..
– Les Tregs
– L’activation des T
• (Ac dits immunostimulants en fait ils sont inhibiteurs de
la désactivation physiologique)

Déjà en 2008 en cancérologie
(a titre d’illustration en prévision du cours a venirsur l’immunothérapie en général)
O. Finn, N. Eng. J. Med., 2008

Un exemple : le mélanome
• Ag Associés aux Tumeurs décelés très tôt
• Régression spontanée possible
• Dépigmentation auto immune ( vitiligo) signe
d’une réponse immune
• Traitements par IL2, TIL, LAK, ..
• Critères connus de prédiction de réponse:
séquences hypo méthylées

Les anticorps anti TAA
ont’ils un intérêt pronostic ?
A défaut d’intérêt thérapeutique on constate que :
A systematic review of humoral immune responses against tumor antigens
Cancer Immunol Immunother (2009) 58:1535–1544
En pratique ce n’est utilisé

Immunoprévention
• Rôle protecteur de certaines maladies
infectieuses de l’enfance et risque de
développer un cancer
• Vaccins anti viraux dans la prévention des
cancers viroinduits

Vaccin préventif
• Cas particulier des tumeurs viro-induites
• La réponse immune peut agir très en amont en
éradiquant les cellules infectées avant qu’elles
ne deviennent anormales (malignes)