MECANISMES DE DEFENSE DU POUMON
MECANISMES DE DEFENSE DU POUMON
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<strong>MECANISMES</strong> <strong>DE</strong> <strong>DE</strong>FENSE<br />
<strong>DU</strong> <strong>POUMON</strong>
Fonction pulmonaire<br />
= échanges gazeux (O 2 , CO 2 )<br />
contact très étroit air-sang (0,2 µm)<br />
1/50<br />
sur une grande surface (80 m 2 )
<strong>POUMON</strong><br />
= organe exposé à l’extérieur<br />
Exposition à l’inhalation quotidienne minimale de :<br />
0,5 L x 14 /min x 60 min x 24 h ≈ 10 000 L d’air<br />
Air inhalé<br />
phase gazeuse (79% N 2 et 21% O 2 )<br />
± gaz contaminants : CO, CO2, NO, NO2<br />
ozone, hydrocarbures<br />
particules inorganiques ou organiques
<strong>POUMON</strong><br />
= organe exposé à l’extérieur<br />
Exposition/déposition de particules :<br />
Chimiques ou minérales<br />
charbon, plomb, silice, goudron, amiante<br />
composants de la fumée de tabac<br />
Organiques<br />
micro-organismes (bactéries, virus, acariens, moisissures)<br />
pollens
<strong>POUMON</strong><br />
= organe exposé à l’extérieur<br />
protection de surface<br />
mais l’efficacité des échanges gazeux nécessite<br />
un libre écoulement de l’air<br />
et une interface air-sang très mince
<strong>MECANISMES</strong> <strong>DE</strong> <strong>DE</strong>FENSE<br />
Mécanismes anatomiques : arborisation bronchique<br />
jonctions serrées, desmosomes<br />
Mécanismes dynamiques : épuration mucociliaire<br />
la toux<br />
Mécanismes moléculaires : mucus, surfactant<br />
Mécanismes immunologiques : immunoglobulines<br />
cellules immunitaires
<strong>MECANISMES</strong><br />
ANATOMIQUES
MECANISME ANATOMIQUE<br />
L’arborisation bronchique<br />
↑ risque d’impaction et sédimentation des particules<br />
préservation de la zone d’échanges gazeux
MECANISME ANATOMIQUE<br />
zone de dépôt varie<br />
selon la taille des particules (diamètre)<br />
< 1 µm<br />
Alvéoles<br />
>5 µm<br />
Nez et grosses voies aériennes
<strong>MECANISMES</strong><br />
DYNAMIQUES
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Epuration muco-ciliaire<br />
Epithélium trachéo-bronchique<br />
Pseudo stratifié à monostratifié<br />
Cellules ciliées : plus fréquentes<br />
en diminution de la trachée aux bronchioles<br />
cils et microvillosités<br />
Cellules muqueuses ou caliciformes<br />
Cellules basales
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Epuration muco-ciliaire<br />
Epithélium trachéo-bronchique
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Epuration muco-ciliaire<br />
Epithélium trachéo-bronchique
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Epuration muco-ciliaire<br />
Mucus<br />
Produit par les glandes sous-muqueuses +/- cellules caliciformes épithéliales<br />
Forme un film continu de 5 à 10 µm d’épaisseur à la surface de l’épithélium<br />
respiratoire (voies aériennes supérieures aux bronchioles terminales)
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Epuration muco-ciliaire<br />
Mucus<br />
Composition : 95 % eau (régulation par transport ionique)<br />
1% glycoprotéines (mucines)<br />
1% lipides<br />
ions<br />
Gradient dans la composition<br />
apex des cils gel<br />
[glycoprotéines]<br />
base des cils<br />
très fluide
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Epuration muco-ciliaire<br />
Rôles du mucus<br />
Piégeage et élimination des particules (escalator muco-ciliaire)<br />
Protection contre la déshydratation de l’épithélium<br />
Contient des molécules de défense (anti-lésionnelles et anti-microbiennes)
griffe<br />
couronne<br />
coiffe<br />
apex<br />
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Cils : structure<br />
5 à 7 µm de long<br />
tige<br />
zone de<br />
transition<br />
collier ciliaire<br />
pied<br />
racine<br />
corpuscule<br />
basal<br />
microtubules<br />
centraux<br />
bras interne<br />
de dynéine<br />
bras externe<br />
de dynéine<br />
nexine<br />
pont radiaire<br />
microtubules<br />
A et B
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Activité ciliaire<br />
Fréquence de battement :<br />
synchrone, 10 à 20 /s<br />
plus élevée en proximal<br />
Vitesse de transport du mucus :<br />
2,4 à 12 mm /min<br />
bronchioles trachée<br />
terminales
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Activité ciliaire<br />
Régulation nerveuse (SNA Σ et paraΣ)<br />
par [Ca] intracellulaire<br />
Influencée par la viscosité du mucus<br />
l’épaisseur de la couche<br />
la composition (pH, osmolalité)
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Toux<br />
= expiration active brusque saccadée et bruyante qui fait suite à<br />
une inspiration profonde<br />
2 phases - Fermeture initiale de la glotte (phase compressive)<br />
↑ rapide de la pression intrathoracique<br />
- Ouverture de la glotte (phase expulsive)<br />
débits expiratoires très élevés jusqu’à 10 L/s<br />
(vitesse maximale de 10 m/s)<br />
10m/s 1m/s 0,01m/s<br />
Nez Trachée Bronchioles
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Toux<br />
= Phénomène réflexe<br />
Stimuli physiques (mucus, corps étranger)<br />
chimiques (variation d’osmolarité , de pH, inflammation)<br />
Récepteurs dans les VA (larynx, trachée, éperons de division bronchiques)<br />
au niveau de la plèvre<br />
Signaux afférents cheminent essentiellement par le nerf vague<br />
Intégration dans le bulbe et le cortex cérébral<br />
Signaux efférents véhiculés par des neurones à destination<br />
des muscles respiratoires,<br />
de la glotte<br />
du muscle lisse trachéobronchique (bronchoconstriction)<br />
des glandes sous-muqueuses (augmentation de la sécrétion)
<strong>MECANISMES</strong> DYNAMIQUES<br />
Toux<br />
Rôle dans la clairance du mucus<br />
Toux<br />
Activité ciliaire<br />
Activité<br />
ciliaire<br />
Toux<br />
Sujets sains<br />
Bronchitiques chroniques
<strong>MECANISMES</strong><br />
MOLECULAIRES
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Constituants du liquide de recouvrement<br />
épithélial des voies aériennes (LRE)<br />
Molécules de piégeage<br />
Molécules anti-protéases et anti-oxydantes<br />
Molécules anti-microbiennes
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules de piégeage du LRE<br />
Mucines<br />
Glycoprotéines de haut PM (≈ 100 kD)<br />
de composition très variée (chaînes glycaniques)<br />
en m.e. : longs filaments flexibles de longueur variable<br />
responsable de la visco-élasticité du mucus<br />
chaînes glycaniques = motifs de reconnaissance pour piéger<br />
des micro-organismes
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti-lésionnelle du LRE<br />
Inhibiteurs de protéase<br />
Alpha-1-antitrypsine<br />
Alpha-2-macroglobuline<br />
Alpha-1-antichymotrypsine<br />
Antileucoprotéase secrétoire (SLPI) +++<br />
inhibiteurs des sérine protéases<br />
(enzymes libérées par cellules<br />
inflammatoires ou les bactéries)<br />
TIMP ( inhibiteurs des métalloprotéases)
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti-oxydantes du LRE<br />
clairance des dérivés réactifs de l’oxygène produits par les cellules<br />
inflammatoires<br />
Glutathion (GSH), Catalase, Superoxyde dismutase (SOD)<br />
SOD catalase<br />
O O 2 2 - H 2 O 2 H 2 O + O 2<br />
e - GSH NADP +<br />
GPx GR G6PD<br />
GSSG NADPH<br />
H 2 O
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti-microbiennes du LRE<br />
Lysozyme<br />
protéine bactéricide (muramidase, dégrade les parois des bactéries)<br />
+ action anti-oxydante<br />
sécrété par les macrophages alvéolaires et les cellules épithéliales<br />
Transferrine<br />
glycoprotéine de 80 kD qui fixe le fer (privation en fer des bactéries)<br />
sécrétée par les polynucléaires neutrophiles et les cellules glandulaires<br />
Lactoperoxydase<br />
transforme avec H 2 O 2 : SCN - → hypothiocyanate (anti-microbien +++)<br />
Bêta-défensines, cathelicidines et collectines
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti- microbiennes du LRE<br />
Bêta-défensines<br />
Famille de 3 petits peptides produits par les cellules épithéliales et<br />
les leucocytes<br />
dans mucus, en intracellulaire<br />
et attachée aux mucines<br />
riches en cystéines<br />
3 ponts di-sulfures
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti- microbiennes du LRE<br />
Bêta-défensines<br />
Activité bactéricide, viricide, fungicide<br />
par liaison à la membrane et perméabilisation<br />
activité diminuée en cas d’ ↑ [Na]<br />
Chimiotactisme pour cellules immunitaires<br />
fixation sur récepteur CCR6 présent sur cellules dendritiques et<br />
lymphocytes T
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti- microbiennes du LRE<br />
Cathelicidines<br />
Famille de protéines<br />
fragment C-terminal très conservé qui est<br />
clivé par protéolyse et qui se lie à la paroi<br />
bactérienne en formant une hélice alpha<br />
distorsion puis une rupture de la<br />
membrane bactérienne
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti- microbiennes du LRE<br />
Collectines<br />
Mannan-binding lectin (voies aériennes sup et cavité buccale)<br />
Surfactant associated protein A (SP-A) (alvéole)<br />
Surfactant associated protein D (SP-D)
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti- microbiennes du LRE<br />
Rôles des collectines<br />
Opsonisation (agrégats bactériens) + activité bactéricide<br />
Action anti-oxydante (SP-A et SP–D)<br />
Diminution de la réaction allergique<br />
liaison avec allergènes (acariens, pollen), présentation aux<br />
lymphocytes
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti- microbiennes du LRE<br />
Rôles des collectines : SP-A et SP-D<br />
SP-D<br />
Bactéries<br />
Virus<br />
Cellule apoptotique<br />
SP-A<br />
Agrégation<br />
microbienne<br />
Activité<br />
anti-microbienne<br />
Augmentation de la phagocytose<br />
par opsonisation<br />
Régulation de la production<br />
de médiateurs<br />
Lyse<br />
Cytokines<br />
Dérivés<br />
réactifs
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Molécules anti- microbiennes du LRE<br />
Rôles des collectines : SP-A et SP-D<br />
Allergène ou<br />
pathogène inhalé<br />
Présentation<br />
antigénique<br />
Ganglion<br />
Lymphatique<br />
Inhibition<br />
prolifération<br />
lymphocytes T<br />
Inhibition de la<br />
maturation des<br />
cellules<br />
dendritiques<br />
Effets sur les<br />
lymphocytes T<br />
Effets sur les<br />
cellules dendritiques<br />
Réponses<br />
effectrices
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
Médiateurs<br />
inflammatoires<br />
Facteurs<br />
chimiotactiques<br />
Substances antimicrobiennes<br />
Molécules<br />
anti-lésionnelles<br />
Cytokines<br />
β-défensines<br />
β-défensines<br />
SP-A, SP-D<br />
GSH, Catalase et<br />
Chimiokines<br />
Chimiokines<br />
Lysozyme<br />
Cathelicidines<br />
SOD<br />
Leucotriènes<br />
Leucotriènes<br />
Transferrine<br />
Lactoperoxydase<br />
Anti-protéases
<strong>MECANISMES</strong> MOLECULAIRES<br />
bactéricide<br />
piège<br />
SYNERGIE<br />
anti-oxydant<br />
anti-protéase
<strong>MECANISMES</strong><br />
IMMUNOLOGIQUES
<strong>MECANISMES</strong> IMMUNOLOGIQUES<br />
Immunoglobulines<br />
Immunoglobulines sécrétés de classe A<br />
sécrétées par les plasmocytes de la sous-muqueuse
<strong>MECANISMES</strong> IMMUNOLOGIQUES<br />
Macrophage alvéolaire<br />
Cellule immunitaire libre dans l’alvéole issue des monocytes sanguins
<strong>MECANISMES</strong> IMMUNOLOGIQUES<br />
Macrophage alvéolaire<br />
Phagocytose des particules présentes dans les alvéoles<br />
+ pouvoir bactéricide<br />
Pouvoir migrateur vers les voies aériennes<br />
vers les lymphatiques ou le sang<br />
Interaction avec les cellules résidentes<br />
(pneumocytes I et II)
ALTERATION<br />
<strong>DE</strong>S <strong>MECANISMES</strong> <strong>DE</strong> <strong>DE</strong>FENSE<br />
Liée à une agression :<br />
gaz irritants, fumée de cigarette, minérale (silicose, asbestose)<br />
ventilation assistée (sonde d’intubation, barotraumatisme)<br />
médiateurs de l’inflammation<br />
virus (Myxovirus influenzae), mycoplasmes (M. pneumoniae)<br />
Liée à un déficit génétique :<br />
dyskinésie ciliaire primitive (protéines structurales du cil)<br />
mucoviscidose (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator)<br />
Multifactorielle :<br />
bronchite chronique, asthme, emphysème, bronchectasies …
ALTERATION<br />
<strong>DE</strong>S <strong>MECANISMES</strong> <strong>DE</strong> <strong>DE</strong>FENSE<br />
Effet à long terme du tabac<br />
Diminution de la clairance mucociliaire<br />
Hypersécrétion du mucus avec modification de sa viscoélasticité<br />
Lésion épithéliale et diminution des capacités de réparation<br />
(métaplasie épithéliale, épaississement des parois bronchiques)<br />
Inflammation bronchique et alvéolaire<br />
Diminution de la capacité de phagocytose bactérienne<br />
colonisation bactérienne (cercle vicieux)
ALTERATION<br />
<strong>DE</strong>S <strong>MECANISMES</strong> <strong>DE</strong> <strong>DE</strong>FENSE<br />
inflammation<br />
phénomènes oxydatifs<br />
activité protéasique<br />
baisse de l’épuration mucociliaire<br />
hypersecrétion muqueuse<br />
rupture de la barrière épithéliale<br />
agression infectieuse
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