Présentation du Dr Nabil G. Seidah - IRCM

Cholestérol 101
Nabil G. Seidah, Ph. D.
Professeur titulaire de recherche IRCM et
directeur de l’unité de recherche en
biochimie neuroendocrienne

100 g cholestérol / 70 kg poids corporel
• dans tous les tissus animaux
• absent des végétaux
• découvert en 1812
Membranes cellulaires:
contrôle les substances qui entrent ou sortent des cellules
Hormones:
testostérone et estradiol
Vitamines:
vitamin D
Acides biliaires:
acide cholique
cholestérol : 75% fabriqué par le corps humain;
25% apporté par la nourriture.

LDL (mauvais cholestérol) et HDL (bon cholestérol)
LDL
LDL inférieur à 4,2 mmol/l (< 160 mg/dl)
HDL
HDL supérieur à 0,9 mmol/l (> 35 mg/dl)

Blocage d’artères coronariennes
Coronaires d’un homme de 50 ans
décédé d’un infarctus du myocarde

des xanthomes et possiblement une
Hypercholestérolémie Familiale…
Franz Hals (1583-1666)
Noble femme de Haarlem
Leonardo da Vinci (1452-1519)
Mona Lisa

Cholestérol et athérosclérose
Adolph Windaus, chimiste allemand, établit le lien entre cholestérol et
athérosclérose: les plaques aortiques des patients contiennent 25x plus de
cholestérol que des aortes normales.
Nikolai Anitschov, pathologiste russe, nourrit des lapins avec une diète très riche en
cholestérol, et note une hypercholestérolémie marquée et une sévère athérosclérose
de l’aorte.

La génétique
Le clinicien Norvégien Carl Muller propose que la maladie coronarienne précoce
associée à l’hypertension artérielle soit d’origine génétique, et la nomme
hypercholestérolémie familiale (HF).
Le biophysicien Californien John Gofman note que les crises cardiaques sont
associées à de hauts niveaux de LDL. Et note aussi qu’un niveau élevé de HDL est
associé à une basse incidence de maladies coronariennes.
Joseph Goldstein et Michael Brown, Nobélistes Texans, lient la majorité des cas
d’hypercholestérolémie familiale à des mutations dans le gène codant pour le
récepteur des LDL (LDLR). Première connexion moléculaire entre l’athérosclérose et
les LDL.

Thérapies
Akira Endo, Japonais découvre la première « statine » qui inhibe la synthèse du
cholestérol à partir d’un extrait de champignon.
Commercialisation par Merck & Co de la première « statine synthétique », la
Simvastatine.
Première grande étude sur 5 ans montrant que des patients coronariens qui reçoivent
une statine subissent 30% moins de décès et 42% moins d’événements
cardiovasculaires.
Plus de 30 millions de personnes prennent des statines.
1/500 souffre d’hypercholestérolémie familiale (1/275 au Québec).
Si non traités, 85% de ces hommes et 50% de ces femmes auront un accident
cardiovasculaire avant l’âge de 65 ans.

Connaissances jusqu’en 2003
LDL
apoB
récepteur LDL

Mutations du gène PCSK9
Découvert à l’IRCM
gain of
function
hypercholesterolemia
Abifadel et al.
Nat. Genet. 2003
S127R
T Leren et al.
N157K
R215H
F216L
R218S
J Davignon
R237W
KM Timms et al.
D374Y
R469W; R496W
0
R46L
1 kb
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
loss of
function
(TT Hom: 1.79 mM)
UK
R97
G106R
14 mg/dL
0.36 mM
Y142X
D199 H239 N330 S399
L253F
hypocholesterolemia
A443T
Kotowski et al.
G236S N354I R434W
Dubuc et al.
Cohen et al.
Nature Gen. 2005
22 kb
C679X
(XX Hom: 0.4 mM)
Zimbabwe

élimination des LDL de la circulation
Sang
LDL
Les LDL s’accumulent
dans le sang !
Cellule du foie
recyclage du
récepteur
des LDL
PCSK9
si PCSK9,
pas de recyclage
apoB et cholestérol recyclés
par la cellule
dégradation
du récepteur des LDL

PCSK9 (ng/mL)
Correlation positive des niveaux de PCSK9 et LDL
Sang
300
r = 0.351
p < 0.001
200
100
0
0 1 2 3 4 5
LDL (mmol/L)
Dubuc G et al. JLR (2010)

La perte d’une copie de PCSK9 prévient
88% des accidents cardiovasculaires
étude ARIC sur 3363 personnes suivies 15 ans
accidents
cardiovasculaires
( % )
peu de
récepteur LDL
beaucoup de
récepteur LDL
8
- 88%
Peu de LDL
+ PCSK9
beaucoup de LDL
4
0
2 copies
(normal)
1 copie
(mutant)
100% 50%
Cohen JR et al. New Engl J Med 354:1264, 2006

A la recherche de vrais traitements

A la recherche de vrais traitements:
bloquer l’action de PCSK9
en concert ou non avec des statines