Physiopathologie des troubles mictionnels du bas appareil ... - FF3S
Physiopathologie des troubles mictionnels du bas appareil ... - FF3S
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<strong>Physiopathologie</strong> <strong>des</strong> <strong>troubles</strong><br />
<strong>mictionnels</strong> <strong>du</strong> <strong>bas</strong> <strong>appareil</strong><br />
urinaire<br />
Mécanisme d’action proposé<br />
de Tadalafil dans l’HBP<br />
Pr François GIULIANO<br />
Hôpital Raymond POINCARE<br />
Faculté de Médecine de Paris, Ile-de-France, Ouest<br />
Université de Versailles, Saint Quentin en Yvelines<br />
1
2<br />
<strong>Physiopathologie</strong> commune entre SBAU/HBP et<br />
dysfonction érectile<br />
Il existe plusieurs hypothèses…
Altération de la voie de signalisation de<br />
NO/GMPc<br />
3
Voie de signalisation NO/GMPc<br />
• Ré<strong>du</strong>ction de la Nitric Oxide Synthase (NOS) et de la pro<strong>du</strong>ction de NO<br />
au niveau pelvien en présence de facteurs de risque de dysfonction<br />
érectile (DE)<br />
– La baisse de NOS/NO au niveau <strong>du</strong> pénis est responsable de DE<br />
– La baisse de NOS/NO au niveau de la prostate et de la vessie augmente le tonus <strong>des</strong> cellules<br />
musculaires lisses <strong>du</strong> col vésical et de l’urètre et stimule potentiellement la prolifération <strong>des</strong><br />
cellules musculaires lisses prostatiques ayant pour conséquence une augmentation de<br />
l’obstruction<br />
Facteurs de risque de DE<br />
(diabète, tabac, dyslipidémie,<br />
hypertension)<br />
• Prolifération musculaire lisse<br />
• Modification structurelle de<br />
la prostate<br />
• Obstruction cervicale<br />
Diminution de NOS/NO<br />
au niveau de la<br />
prostate et de la vessie<br />
• Contraction musculaire lisse<br />
• Augmentation de la<br />
résistance uréthrale<br />
SBAU<br />
McVary. K. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH Eur Urol 2005;47:838-45.<br />
McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):23-8. 4
Voie de signalisation RhoA/Rho kinase<br />
5
Rho-kinase : enzyme impliquée dans le contrôle <strong>du</strong><br />
tonus musculaire vasculaire lisse<br />
Rho-kinase = enzyme de maintien <strong>du</strong> tonus musculaire vasculaire lisse<br />
Voie de signalisation intracellulaire de la vasoconstriction<br />
Protéine G<br />
Calmo<strong>du</strong>line-Ca 2+<br />
Rho kinase est<br />
augmentée dans<br />
certaines situations<br />
pathologiques comme<br />
l’hypertension<br />
MLC<br />
Relaxation<br />
Myosin Light Chain kinase<br />
MLC-P<br />
Contraction<br />
Rho Kinase<br />
Myosin Light Chain Phosphatase<br />
D’après McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):23-8.<br />
6
Implication de la voie de signalisation<br />
intracellulaire Rho-kinase<br />
Hypothèse proposée :<br />
L’augmentation de l’activité de Rho-kinase in<strong>du</strong>it une modification de la<br />
sensibilité au calcium <strong>du</strong> muscle lisse au niveau : <strong>du</strong> détrusor, de la<br />
prostate, <strong>des</strong> corps caverneux DE<br />
Augmentation de<br />
l’activité Rho-kinase<br />
Altération de la sensibilité<br />
au Ca 2+ et augmentation<br />
de la contractibilité <strong>du</strong><br />
muscle lisse<br />
SBAU<br />
Adapté de Gur et al. Guide to drug therapy for lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction: implications for sexual dysfunction. Drugs 2008;68:209-229.<br />
7
Hyperactivité<br />
<strong>du</strong> système nerveux sympathique<br />
8
Hyperactivité <strong>du</strong> système nerveux sympathique<br />
• Les composants <strong>du</strong> syndrome métabolique (telle qu’obésité et hyperinsulinémie)<br />
in<strong>du</strong>isent une hyperactivité <strong>du</strong> système sympathique, responsable d’une HBP,<br />
de <strong>troubles</strong> <strong>mictionnels</strong> et d’une DE<br />
Obésité<br />
Inactivité<br />
physique<br />
Hyperinsulinémie<br />
Augmentation <strong>du</strong><br />
tonus sympathique<br />
Age<br />
DE<br />
SBAU<br />
HBP<br />
D’après McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):23-8.<br />
D’après Roupret M. et al. Troubles sexuels associés aux maladies de la prostate. Progrès en urologie 2012;22:S14-S20.<br />
9
Athérosclérose pelvienne<br />
10
Athérosclérose pelvienne<br />
• Les facteurs de risque de DE ont un impact sur le flux artériel pelvien entraînant<br />
potentiellement une modification structurelle de la vessie, une fibrose prostatique et<br />
<strong>des</strong> SBAU<br />
• Diminution de la vascularisation pénienne entrainant une diminution <strong>des</strong> cellules<br />
musculaires lisses caverneuses et une DE<br />
Athérosclérose entrainant une<br />
insuffisance artérielle<br />
• Obstruction sous vésicale<br />
• de la pression intravésicale<br />
Ré<strong>du</strong>ction <strong>du</strong> flux artériel vésical<br />
Ischémie/<br />
Hypoxie vésicale chronique<br />
• Prolifération musculaire lisse vésicale<br />
• Modification structurelle de la prostate<br />
• Fibrose <strong>du</strong> col vésical<br />
• de la contraction musculaire lisse<br />
• de compliance vésicale<br />
• Obstruction<br />
SBAU<br />
McVary. K. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH Eur Urol 2005;47:838-45.<br />
11
Relation entre SBAU/HBP et dysfonction érectile<br />
4<br />
hypothèses pour expliquer le défaut de relaxation <strong>des</strong> cellules<br />
musculaires lisses<br />
1. Voie <strong>du</strong> NO / GMPc 3. Hyperactivité <strong>du</strong> système nerveux<br />
sympathique<br />
2. Voie de Rho-Kinase<br />
4. Athérosclérose pelvienne et caverneuse<br />
NO/cGMP <br />
SBAU/<br />
HBP<br />
Rho-kinase <br />
Système nerveux<br />
Sympathique <br />
DE<br />
Athérosclérose<br />
pelvienne <br />
Adapté de Gur et al. Guide to drug therapy for lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction: implications for sexual dysfunction. Drugs 2008;68:209-229<br />
12
13<br />
En synthèse<br />
• 4 mécanismes physiopathologiques permettent<br />
d’expliquer la relation entre HBP/TUBA et DE<br />
• D’autres étu<strong>des</strong> sont nécessaires pour mieux<br />
comprendre ces mécanismes et leur contribution<br />
respective
Mécanisme d’action <strong>des</strong> IPDE-5<br />
Cellules<br />
endothéliales<br />
Nerf<br />
Cellule musculaire lisse<br />
Relaxation<br />
<br />
Inhibition par les IPDE-5<br />
de la phosphodiestérase<br />
5 (PDE5) qui dégrade<br />
naturellement le GMPc<br />
(second messager <strong>du</strong><br />
NO) en 5‘GMP<br />
Adapté de Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000;342:1802-13<br />
14
Voie de signalisation <strong>du</strong> NO/GMPc<br />
dans le <strong>bas</strong> <strong>appareil</strong> urinaire chez l’homme<br />
Human Prostate Col Vésical Urètre Vessie<br />
nNOS et eNOS + + + +<br />
sGC / cGMP + + + +<br />
PKG I +<br />
PDE-5 + + +<br />
D’après Gacci M. et al. Critical Analysis of the Relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 2011;60:809-825<br />
D’après Fibbi B. et al. Characterization of Phosphodiesterase Type 5 Expression and Functional Activity in the Human Male Lower Urinary Tract J Sex Med. 2010;7:59-69. D’après Waldkirsch ES.<br />
et al. Immunohistochemical Distribution of Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase-1 in Human Prostate Tissue. european urology 2007;52:495–502.<br />
15
L’activation de la voie de signalisation de NO/GMPc participe à la<br />
relaxation musculaire lisse dans le <strong>bas</strong> <strong>appareil</strong> urinaire<br />
Prostate<br />
Col<br />
vésical<br />
Urètre<br />
Détrusor<br />
Donneurs de NO +<br />
Augmentation de la relaxation<br />
in<strong>du</strong>ite par SNP par les IPDE-5<br />
+<br />
Augmentation de la relaxation<br />
in<strong>du</strong>it par la stimulation par<br />
champ par les IPDE-5<br />
+ +<br />
IPDE-5 + + +/-<br />
Activateurs de PKG I +<br />
D’après Gacci M. et al. Critical Analysis of the Relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 2011;60:809-825<br />
D’après Fibbi B. et al. Characterization of Phosphodiesterase Type 5 Expression and Functional Activity in the Human Male Lower Urinary Tract J Sex Med. 2010;7:59-69.. D’après Waldkirsch ES.<br />
et al. Immunohistochemical Distribution of Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase-1 in Human Prostate Tissue. european urology 2007;52:495–502<br />
16
Schématisation de la voie de signalisation de<br />
NO/GMPc au niveau <strong>du</strong> muscle lisse <strong>du</strong> <strong>bas</strong> <strong>appareil</strong> urinaire<br />
Cellule urothéliale<br />
Terminaison nerveuse<br />
Cellule musculaire lisse urétrale<br />
Cellule musculaire lisse détrusor<br />
Kanaï A. et al. Mechanisms of Action of Botulinum Neurotoxins, b3-Adrenergic Receptor Agonists, and PDE5 Inhibitors in Mo<strong>du</strong>lating Detrusor Function in Overactive<br />
Bladders: ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn. 2012;31:300–308.<br />
17
Mode d’action <strong>des</strong> IPDE-5<br />
dans la diminution de l’hyperactivité vésicale<br />
Kanaï A. et al. Mechanisms of Action of Botulinum Neurotoxins, b3-Adrenergic Receptor Agonists, and PDE5 Inhibitors in Mo<strong>du</strong>lating Detrusor Function in Overactive<br />
Bladders: ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn. 2012;31:300–308.<br />
18
Mécanisme d’action <strong>des</strong> IPDE-5 dans les TUBA<br />
La voie de signalisation NO/GMPc<br />
régule la vascularisation artérielle<br />
<strong>du</strong> <strong>bas</strong> <strong>appareil</strong> urinaire<br />
Effet potentiel <strong>des</strong> IPDE-5 sur le réflexe<br />
mictionnel en agissant sur l’innervation<br />
vésicale afférente = sensitive<br />
Relaxation par les<br />
IPDE-5 <strong>des</strong> cellules<br />
musculaires lisses<br />
<strong>du</strong> <strong>bas</strong> <strong>appareil</strong><br />
urinaire<br />
D’après McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int. 2006 Apr;97 Suppl 2:23-8; discussion 44-5. D’après Kedia GT. et<br />
al. The nitric oxide pathway in the human prostate: clinical implications in men with lower urinary tract symptoms. World J Urol. 2008 Dec;26(6):603-9.D’après Gacci M. et al. Critical<br />
analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms <strong>du</strong>e to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):809-25. D’après de Groat WC.<br />
et al. Integrative control of the lower urinary tract: preclinical perspective. Br J Pharmacol. 2006 Feb;147 Suppl 2:S25-40.<br />
19
Iatrogénie médicamenteuse et<br />
chirurgicale <strong>des</strong> traitements actuels de<br />
L’HBP<br />
Pr François GIULIANO<br />
Hôpital Raymond POINCARE<br />
Faculté de Médecine de Paris, Ile-de-France, Ouest<br />
Université de Versailles, Saint Quentin en Yvelines<br />
20
AUA Meta-Analyse<br />
Incidence <strong>des</strong> problèmes de libido<br />
1%<br />
3%<br />
3%<br />
5%<br />
2%<br />
3%<br />
5%<br />
3%<br />
.<br />
AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170, 530-547<br />
21
AUA Meta-Analyse<br />
Dysfonction érectile<br />
3%<br />
4%<br />
4%<br />
5%<br />
8%<br />
8%<br />
10%<br />
9%<br />
4%<br />
AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170, 530-547<br />
22
AUA Meta-Analyse<br />
Problèmes d’éjaculation<br />
Estimated occurrence rate with 95% CI<br />
0%<br />
10%<br />
1%<br />
4%<br />
1%<br />
3%<br />
7%<br />
1%<br />
AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170, 530-547<br />
23
Tamsulosine et silodosine entrainent une perte<br />
ou une baisse d’émission séminale<br />
• Chez 17 volontaires sains, le volume de l’éjaculat a été diminué par la<br />
tamsulosine pendant 3 jours. Pas de sperme dans le jet d’urine après<br />
éjaculation<br />
Hisasue S et al Int J Urol 2006 ;13(10):1311-6<br />
• 15 urologues sains : 4 mg de silodosine pendant 3 jours résultent en<br />
une complète absence d’éjaculation chez eux. Pas de sperme dans les<br />
urines chez les volontaires.<br />
Kobayashi K et al J Sex Med 2008; 5(9):2185-90<br />
• 48 volontaires sains: 0,8 mg de tamsulosine pendant 5 jours résultent<br />
en une diminution <strong>du</strong> volume de l’éjaculat chez presque 90% <strong>des</strong> sujets<br />
et d’une anéjaculation chez 35%. Ces désordres éjaculatoires avec la<br />
tamsulosine n’étaient pas attribués à une éjaculation rétrograde<br />
Hellstrom WJ, Sikka SC J Urol 2006 ;176(4 Pt 1):1529-33<br />
24
Tadalafil améliore la fonction éjaculatoire et la<br />
satisfaction sexuelle chez les hommes avec <strong>des</strong><br />
SBAU/HBP et Dysfonction Erectile (DE): Résultats<br />
d’une étude de 12 s, en double aveugle vs placebo,<br />
avec bras témoin tamsulosine<br />
François Giuliano 1 ; Matthias Oelke 2 ; Andreas Jungwirth 3 ;<br />
Konstantinos Hatzimouratidis 4 ; Steven Watts 5 ; David Cox 5 ;<br />
Lars Viktrup 5<br />
1<br />
Neuro-Urology-Andrology, Raymond Poincaré Hospital, University of Versailles Saint Quentin, Garches, France; 2 Department of<br />
Urology, Hannover School of Medicine, Hannover, Germany; 3 Department of Urology and Andrology, EMCO Private Clinic, Bad<br />
Dürrnberg, Austria; 4 2nd Department of Urology and Center for Sexual and Repro<strong>du</strong>ctive Health, Aristotle University of Thessaloniki,<br />
Thessaloniki, Greece; 5 Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA
Questions 9 (fonction éjaculatoire)<br />
et 10 (fonction orgasmique) de l’IIEF<br />
• Question 9 – “Over the past 4 weeks, when you had sexual<br />
stimulation or intercourse, how often did you ejaculate?”<br />
• Question 10 – “Over the past 4 weeks, when you had sexual<br />
stimulation or intercourse, how often did you have the feeling<br />
of orgasm with or without ejaculation?”<br />
Scoring:<br />
[ ] No sexual stimulation or intercourse 0<br />
[ ] Almost never or never 1<br />
[ ] A few times (much less than half the time) 2<br />
[ ] Sometimes (about half the time) 3<br />
[ ] Most times (much more than half the time) 4<br />
[ ] Almost always or always 5<br />
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65<br />
26
Caractéristiques <strong>des</strong> hommes sexuellement actifs<br />
avec SBAU/HBP et DE<br />
Characteristic<br />
Age, age moyen<br />
(range)<br />
Placebo<br />
(N=105)<br />
62.7<br />
(45.9 – 80.6)<br />
Tadalafil 5 mg<br />
(N=106)<br />
63.3<br />
(45.1 – 83.1)<br />
Tamsulosine 0.4 mg<br />
(N=99)<br />
64.0<br />
(45.5 – 83.5)<br />
Severité de la DE , n (%)<br />
Légère<br />
Modérée<br />
Sévère<br />
31 (29.5)<br />
58 (55.2)<br />
16 (15.2)<br />
35 (33.0)<br />
56 (52.8)<br />
15 (14.2)<br />
28 (28.3)<br />
50 (50.5)<br />
21 (21.2)<br />
Prior ED Therapy, n (%) 17 (16.2) 19 (17.9) 20 (20.2)<br />
Sévérité <strong>des</strong> SBAU , n<br />
(%)<br />
Modéré (IPSS < 20)<br />
Sévère (IPSS ≥ 20)<br />
73 (69.5)<br />
32 (30.5)<br />
75 (70.8)<br />
31 (29.2)<br />
74 (74.7)<br />
25 (25.3)<br />
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65<br />
27
Changement dans le domaine de la fonction<br />
orgasmique (analyse post hoc)<br />
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65<br />
28
Effet <strong>du</strong> Tadalafil ou de la tamsulosine sur le domaine de<br />
la fonction orgasmique par visites de l’étude<br />
IIEF-fonction<br />
orgasmique<br />
IIEF-Question 9 IIEF-Question 10<br />
Placebo Tadalafil Tamsulosin<br />
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65
Effet <strong>du</strong> Tadalafil ou de la tamsulosine sur le domaine<br />
de satisfaction sexuelle <strong>du</strong> score IIEF<br />
SATISFACTION DU<br />
RAPPORT<br />
SATISFACTION<br />
GLOBALE<br />
Y-axes represent LS Mean Change from Baseline for all graphs<br />
Placebo Tadalafil Tamsulosin<br />
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65
Effets secondaires sexuels de la<br />
résection transurétrale de prostate et<br />
l’adénomectomie voie haute<br />
31
G. Benoi
Troubles sexuels après RTUP et adénomectomie<br />
voie haute<br />
• Environ 2/3 <strong>des</strong> patients : <strong>troubles</strong> de l’éjaculation<br />
• Pas d’insuffisance érectile<br />
• Orgasme: Peu/pas de données<br />
34
Effets secondaires sexuels de<br />
l’ablation thermique de la prostate<br />
35
Troubles sexuels après thermothérapie<br />
(ProstatronR)<br />
Cochrane Data<strong>bas</strong>e Syst Rev. 2007;(4):CD004135<br />
36
Effets secondaires sexuels <strong>du</strong> laser<br />
• Pas d’insuffisance érectile<br />
• Quel que soit le laser : Ejaculation rétrograde<br />
fréquente qu’après RTUP.<br />
aussi<br />
Cochrane Data<strong>bas</strong>e Syst Rev. 2004;(1):CD001987<br />
37
Effet délétère <strong>du</strong> laser sur la fonction érectile<br />
Bruyère F et al Eur Urol. 2010 ;58(2):207-11 38
Effets secondaires sexuels <strong>du</strong> traitement de l’HBP<br />
par radiofréquence<br />
• Suivi 5 ans de 65 patients : Pas d’éjaculation rétrograde<br />
Hill B. et al J Urol. 2004;171:2336-40<br />
• Suivi 18 mois de 26 patients : Pas d’éjaculation rétrograde<br />
Cimentepe E. et al J Endourol. 2003;17(2):103-7<br />
39
40<br />
Conclusions<br />
• Traitements invasifs : <strong>troubles</strong> de l’éjaculation<br />
essentiellement :<br />
Adénomectomie = RTUP = laser > ICP ><br />
thermothérapie > ou = TUNA/Prostiva R<br />
• Laser : dysfonction érectile