Physiopathologie des troubles mictionnels du bas appareil ... - FF3S

Physiopathologie des troubles
mictionnels du bas appareil
urinaire
Mécanisme d’action proposé
de Tadalafil dans l’HBP
Pr François GIULIANO
Hôpital Raymond POINCARE
Faculté de Médecine de Paris, Ile-de-France, Ouest
Université de Versailles, Saint Quentin en Yvelines
1

2
Physiopathologie commune entre SBAU/HBP et
dysfonction érectile
Il existe plusieurs hypothèses…

Altération de la voie de signalisation de
NO/GMPc
3

Voie de signalisation NO/GMPc
• Réduction de la Nitric Oxide Synthase (NOS) et de la production de NO
au niveau pelvien en présence de facteurs de risque de dysfonction
érectile (DE)
– La baisse de NOS/NO au niveau du pénis est responsable de DE
– La baisse de NOS/NO au niveau de la prostate et de la vessie augmente le tonus des cellules
musculaires lisses du col vésical et de l’urètre et stimule potentiellement la prolifération des
cellules musculaires lisses prostatiques ayant pour conséquence une augmentation de
l’obstruction
Facteurs de risque de DE
(diabète, tabac, dyslipidémie,
hypertension)
• Prolifération musculaire lisse
• Modification structurelle de
la prostate
• Obstruction cervicale
Diminution de NOS/NO
au niveau de la
prostate et de la vessie
• Contraction musculaire lisse
• Augmentation de la
résistance uréthrale
SBAU
McVary. K. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH Eur Urol 2005;47:838-45.
McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):23-8. 4

Voie de signalisation RhoA/Rho kinase
5

Rho-kinase : enzyme impliquée dans le contrôle du
tonus musculaire vasculaire lisse
Rho-kinase = enzyme de maintien du tonus musculaire vasculaire lisse
Voie de signalisation intracellulaire de la vasoconstriction
Protéine G
Calmoduline-Ca 2+
Rho kinase est
augmentée dans
certaines situations
pathologiques comme
l’hypertension
MLC
Relaxation
Myosin Light Chain kinase
MLC-P
Contraction
Rho Kinase
Myosin Light Chain Phosphatase
D’après McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):23-8.
6

Implication de la voie de signalisation
intracellulaire Rho-kinase
Hypothèse proposée :
L’augmentation de l’activité de Rho-kinase induit une modification de la
sensibilité au calcium du muscle lisse au niveau : du détrusor, de la
prostate, des corps caverneux DE
Augmentation de
l’activité Rho-kinase
Altération de la sensibilité
au Ca 2+ et augmentation
de la contractibilité du
muscle lisse
SBAU
Adapté de Gur et al. Guide to drug therapy for lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction: implications for sexual dysfunction. Drugs 2008;68:209-229.
7

Hyperactivité
du système nerveux sympathique
8

Hyperactivité du système nerveux sympathique
• Les composants du syndrome métabolique (telle qu’obésité et hyperinsulinémie)
induisent une hyperactivité du système sympathique, responsable d’une HBP,
de troubles mictionnels et d’une DE
Obésité
Inactivité
physique
Hyperinsulinémie
Augmentation du
tonus sympathique
Age
DE
SBAU
HBP
D’après McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):23-8.
D’après Roupret M. et al. Troubles sexuels associés aux maladies de la prostate. Progrès en urologie 2012;22:S14-S20.
9

Athérosclérose pelvienne
10

Athérosclérose pelvienne
• Les facteurs de risque de DE ont un impact sur le flux artériel pelvien entraînant
potentiellement une modification structurelle de la vessie, une fibrose prostatique et
des SBAU
• Diminution de la vascularisation pénienne entrainant une diminution des cellules
musculaires lisses caverneuses et une DE
Athérosclérose entrainant une
insuffisance artérielle
• Obstruction sous vésicale
• de la pression intravésicale
Réduction du flux artériel vésical
Ischémie/
Hypoxie vésicale chronique
• Prolifération musculaire lisse vésicale
• Modification structurelle de la prostate
• Fibrose du col vésical
• de la contraction musculaire lisse
• de compliance vésicale
• Obstruction
SBAU
McVary. K. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH Eur Urol 2005;47:838-45.
11

Relation entre SBAU/HBP et dysfonction érectile
4
hypothèses pour expliquer le défaut de relaxation des cellules
musculaires lisses
1. Voie du NO / GMPc 3. Hyperactivité du système nerveux
sympathique
2. Voie de Rho-Kinase
4. Athérosclérose pelvienne et caverneuse
NO/cGMP
SBAU/
HBP
Rho-kinase
Système nerveux
Sympathique
DE
Athérosclérose
pelvienne
Adapté de Gur et al. Guide to drug therapy for lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction: implications for sexual dysfunction. Drugs 2008;68:209-229
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13
En synthèse
• 4 mécanismes physiopathologiques permettent
d’expliquer la relation entre HBP/TUBA et DE
• D’autres études sont nécessaires pour mieux
comprendre ces mécanismes et leur contribution
respective

Mécanisme d’action des IPDE-5
Cellules
endothéliales
Nerf
Cellule musculaire lisse
Relaxation
Inhibition par les IPDE-5
de la phosphodiestérase
5 (PDE5) qui dégrade
naturellement le GMPc
(second messager du
NO) en 5‘GMP
Adapté de Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000;342:1802-13
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Voie de signalisation du NO/GMPc
dans le bas appareil urinaire chez l’homme
Human Prostate Col Vésical Urètre Vessie
nNOS et eNOS + + + +
sGC / cGMP + + + +
PKG I +
PDE-5 + + +
D’après Gacci M. et al. Critical Analysis of the Relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 2011;60:809-825
D’après Fibbi B. et al. Characterization of Phosphodiesterase Type 5 Expression and Functional Activity in the Human Male Lower Urinary Tract J Sex Med. 2010;7:59-69. D’après Waldkirsch ES.
et al. Immunohistochemical Distribution of Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase-1 in Human Prostate Tissue. european urology 2007;52:495–502.
15

L’activation de la voie de signalisation de NO/GMPc participe à la
relaxation musculaire lisse dans le bas appareil urinaire
Prostate
Col
vésical
Urètre
Détrusor
Donneurs de NO +
Augmentation de la relaxation
induite par SNP par les IPDE-5
+
Augmentation de la relaxation
induit par la stimulation par
champ par les IPDE-5
+ +
IPDE-5 + + +/-
Activateurs de PKG I +
D’après Gacci M. et al. Critical Analysis of the Relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 2011;60:809-825
D’après Fibbi B. et al. Characterization of Phosphodiesterase Type 5 Expression and Functional Activity in the Human Male Lower Urinary Tract J Sex Med. 2010;7:59-69.. D’après Waldkirsch ES.
et al. Immunohistochemical Distribution of Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase-1 in Human Prostate Tissue. european urology 2007;52:495–502
16

Schématisation de la voie de signalisation de
NO/GMPc au niveau du muscle lisse du bas appareil urinaire
Cellule urothéliale
Terminaison nerveuse
Cellule musculaire lisse urétrale
Cellule musculaire lisse détrusor
Kanaï A. et al. Mechanisms of Action of Botulinum Neurotoxins, b3-Adrenergic Receptor Agonists, and PDE5 Inhibitors in Modulating Detrusor Function in Overactive
Bladders: ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn. 2012;31:300–308.
17

Mode d’action des IPDE-5
dans la diminution de l’hyperactivité vésicale
Kanaï A. et al. Mechanisms of Action of Botulinum Neurotoxins, b3-Adrenergic Receptor Agonists, and PDE5 Inhibitors in Modulating Detrusor Function in Overactive
Bladders: ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn. 2012;31:300–308.
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Mécanisme d’action des IPDE-5 dans les TUBA
La voie de signalisation NO/GMPc
régule la vascularisation artérielle
du bas appareil urinaire
Effet potentiel des IPDE-5 sur le réflexe
mictionnel en agissant sur l’innervation
vésicale afférente = sensitive
Relaxation par les
IPDE-5 des cellules
musculaires lisses
du bas appareil
urinaire
D’après McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int. 2006 Apr;97 Suppl 2:23-8; discussion 44-5. D’après Kedia GT. et
al. The nitric oxide pathway in the human prostate: clinical implications in men with lower urinary tract symptoms. World J Urol. 2008 Dec;26(6):603-9.D’après Gacci M. et al. Critical
analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):809-25. D’après de Groat WC.
et al. Integrative control of the lower urinary tract: preclinical perspective. Br J Pharmacol. 2006 Feb;147 Suppl 2:S25-40.
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Iatrogénie médicamenteuse et
chirurgicale des traitements actuels de
L’HBP
Pr François GIULIANO
Hôpital Raymond POINCARE
Faculté de Médecine de Paris, Ile-de-France, Ouest
Université de Versailles, Saint Quentin en Yvelines
20

AUA Meta-Analyse
Incidence des problèmes de libido
1%
3%
3%
5%
2%
3%
5%
3%
.
AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170, 530-547
21

AUA Meta-Analyse
Dysfonction érectile
3%
4%
4%
5%
8%
8%
10%
9%
4%
AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170, 530-547
22

AUA Meta-Analyse
Problèmes d’éjaculation
Estimated occurrence rate with 95% CI
0%
10%
1%
4%
1%
3%
7%
1%
AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170, 530-547
23

Tamsulosine et silodosine entrainent une perte
ou une baisse d’émission séminale
• Chez 17 volontaires sains, le volume de l’éjaculat a été diminué par la
tamsulosine pendant 3 jours. Pas de sperme dans le jet d’urine après
éjaculation
Hisasue S et al Int J Urol 2006 ;13(10):1311-6
• 15 urologues sains : 4 mg de silodosine pendant 3 jours résultent en
une complète absence d’éjaculation chez eux. Pas de sperme dans les
urines chez les volontaires.
Kobayashi K et al J Sex Med 2008; 5(9):2185-90
• 48 volontaires sains: 0,8 mg de tamsulosine pendant 5 jours résultent
en une diminution du volume de l’éjaculat chez presque 90% des sujets
et d’une anéjaculation chez 35%. Ces désordres éjaculatoires avec la
tamsulosine n’étaient pas attribués à une éjaculation rétrograde
Hellstrom WJ, Sikka SC J Urol 2006 ;176(4 Pt 1):1529-33
24

Tadalafil améliore la fonction éjaculatoire et la
satisfaction sexuelle chez les hommes avec des
SBAU/HBP et Dysfonction Erectile (DE): Résultats
d’une étude de 12 s, en double aveugle vs placebo,
avec bras témoin tamsulosine
François Giuliano 1 ; Matthias Oelke 2 ; Andreas Jungwirth 3 ;
Konstantinos Hatzimouratidis 4 ; Steven Watts 5 ; David Cox 5 ;
Lars Viktrup 5
1
Neuro-Urology-Andrology, Raymond Poincaré Hospital, University of Versailles Saint Quentin, Garches, France; 2 Department of
Urology, Hannover School of Medicine, Hannover, Germany; 3 Department of Urology and Andrology, EMCO Private Clinic, Bad
Dürrnberg, Austria; 4 2nd Department of Urology and Center for Sexual and Reproductive Health, Aristotle University of Thessaloniki,
Thessaloniki, Greece; 5 Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA

Questions 9 (fonction éjaculatoire)
et 10 (fonction orgasmique) de l’IIEF
• Question 9 – “Over the past 4 weeks, when you had sexual
stimulation or intercourse, how often did you ejaculate?”
• Question 10 – “Over the past 4 weeks, when you had sexual
stimulation or intercourse, how often did you have the feeling
of orgasm with or without ejaculation?”
Scoring:
[ ] No sexual stimulation or intercourse 0
[ ] Almost never or never 1
[ ] A few times (much less than half the time) 2
[ ] Sometimes (about half the time) 3
[ ] Most times (much more than half the time) 4
[ ] Almost always or always 5
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65
26

Caractéristiques des hommes sexuellement actifs
avec SBAU/HBP et DE
Characteristic
Age, age moyen
(range)
Placebo
(N=105)
62.7
(45.9 – 80.6)
Tadalafil 5 mg
(N=106)
63.3
(45.1 – 83.1)
Tamsulosine 0.4 mg
(N=99)
64.0
(45.5 – 83.5)
Severité de la DE , n (%)
Légère
Modérée
Sévère
31 (29.5)
58 (55.2)
16 (15.2)
35 (33.0)
56 (52.8)
15 (14.2)
28 (28.3)
50 (50.5)
21 (21.2)
Prior ED Therapy, n (%) 17 (16.2) 19 (17.9) 20 (20.2)
Sévérité des SBAU , n
(%)
Modéré (IPSS < 20)
Sévère (IPSS ≥ 20)
73 (69.5)
32 (30.5)
75 (70.8)
31 (29.2)
74 (74.7)
25 (25.3)
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65
27

Changement dans le domaine de la fonction
orgasmique (analyse post hoc)
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65
28

Effet du Tadalafil ou de la tamsulosine sur le domaine de
la fonction orgasmique par visites de l’étude
IIEF-fonction
orgasmique
IIEF-Question 9 IIEF-Question 10
Placebo Tadalafil Tamsulosin
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65

Effet du Tadalafil ou de la tamsulosine sur le domaine
de satisfaction sexuelle du score IIEF
SATISFACTION DU
RAPPORT
SATISFACTION
GLOBALE
Y-axes represent LS Mean Change from Baseline for all graphs
Placebo Tadalafil Tamsulosin
Giuliano F et al J Sex Med 2013;10: 857-65

Effets secondaires sexuels de la
résection transurétrale de prostate et
l’adénomectomie voie haute
31

G. Benoi

Troubles sexuels après RTUP et adénomectomie
voie haute
• Environ 2/3 des patients : troubles de l’éjaculation
• Pas d’insuffisance érectile
• Orgasme: Peu/pas de données
34

Effets secondaires sexuels de
l’ablation thermique de la prostate
35

Troubles sexuels après thermothérapie
(ProstatronR)
Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD004135
36

Effets secondaires sexuels du laser
• Pas d’insuffisance érectile
• Quel que soit le laser : Ejaculation rétrograde
fréquente qu’après RTUP.
aussi
Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD001987
37

Effet délétère du laser sur la fonction érectile
Bruyère F et al Eur Urol. 2010 ;58(2):207-11 38

Effets secondaires sexuels du traitement de l’HBP
par radiofréquence
• Suivi 5 ans de 65 patients : Pas d’éjaculation rétrograde
Hill B. et al J Urol. 2004;171:2336-40
• Suivi 18 mois de 26 patients : Pas d’éjaculation rétrograde
Cimentepe E. et al J Endourol. 2003;17(2):103-7
39

40
Conclusions
• Traitements invasifs : troubles de l’éjaculation
essentiellement :
Adénomectomie = RTUP = laser > ICP >
thermothérapie > ou = TUNA/Prostiva R
• Laser : dysfonction érectile