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Radeaux lipidiques Caveole La composition lipidique des microdomaines est altérée par les AGPI n-3 La teneur en sphingomyeline est réduite La teneur en cholestérol et en caveoline 1 est réduite La localisation et le recrutement des Protéines dans les microdomaines sont altérés, induisant une modulation dans la cascade de signalisation. Cholestérol Sphingolipide Protéine Caveoline-1 Figure 22: Effet des AGPI n-3 sur les radeaux lipidiques (Ma et al., 2004). L’incorporation des AGPI n- 3 (EPA et DHA) dans les DRMs et cavéoles induit une délocalisation des protéines acylées et par conséquent un changement des événements de signalisation cellulaire. 90
II-3-7-3 Effets des AG sur la structure et les fonctions membranaires Les AGI ont été longtemps décrits comme étant capables de modifier la structure membranaire et par conséquent les seconds messagers produits. Ainsi, l’apport en AG modifie la composition en AG de la bicouche lipidique membranaire et peut influencer sa fluidité, les interactions lipide-protéine, les interactions ligands récepteurs et modifier l’activité des seconds messagers : DAG, PA et céramides qui sont des seconds messagers importants dans l’activation lymphocytaire. Les DAG et les PA contiennent dans leur formule chimique deux AG en position 1 et 2 du Sn-glycérol. Les céramides comportent un seul AG. Il est tout à fait concevable que les régimes lipidiques puissent induire des modifications dans la composition en AG de ces seconds messagers, et par là, en modifier leur action et donc altérer la transduction des signaux conduisant à l’activation lymphocytaire. Plusieurs travaux viennent confirmer cette hypothèse. Ainsi, Fowler et al. (1993) ont montré que des régimes enrichis en AGPI de la série n-3 (DHA et EPA) modifiaient la composition en espèces moléculaires des DAG ainsi que la quantité de DAG produits lors de la stimulation des lymphocytes par la ConA. De telles modifications pourraient moduler l’activation des PKC. En effet, il est possible que les DAG activent des isoformes différentes de PKC selon l’AG estérifié en position sn-2 dans le phospholipide initial. Ainsi, les DAG ayant l’acide oléique ou l’acide arachidonique en position 2 sont plus actifs sur la PKC que des DAG comportant deux AGS ou un AGS et un AGI (Kishimoto et al., 1980). En outre, les PA ont leur composition en AG modifiée au cours de l’activation lymphocytaire (El bawab et al., 1995). Plus récemment il a été montré qu’un régime à base d’AGPI de la série n-3 diminuait la production de céramides après stimulation lymphocytaire (Jolly et al., 1997). II-3-7-4 Effets des AG sur l’expression des gènes Il est maintenant reconnu que les AG sont capables de moduler l’expression de certains gènes (Jump et al., 1995; Jump et al., 1996; Schoonjans et al., 1996). L’effet des AG peut être soit direct suite à leur liaison avec des récepteurs nucléaires, ou indirect via une altération de la transduction du signal initiée dans la membrane plasmique, par exemple au niveau du TCR. La transcription de certains gènes pourrait être modifiée suite à l’altération de l’activité de facteurs de transcription spécifiques. Parmi les récepteurs nucléaires capables de transmettre l’effet transcriptionnel des AG. Les récepteurs PPAR « peroxisome proliferator-activated receptors » ont été les mieux caractérisés. Plusieurs isoformes de PPAR ont été clonées: les PPARα, PPARβ et PPARγ. Initialement caractérisés pour leur capacité à être activés par les 91
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N° : 2006-ISAL-0031 ANNEE 2006 THE
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GOUTTE R. (Prof. émérite) CREATIS
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SIGLE ECOLE DOCTORALE NOM ET COORDO
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Dédicace Je dédie ce travail A me
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Je remercie également Mme Madelein
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AVANT-PROPOS Le travail présenté
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and Lipid Mediator Profiles and Pro
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HOREJSI, V. The Roles of Membrane M
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