Pr Mohamed Zine Aabidine Zoubidi - Pharmacies.ma

LES STATINES DANS LA
PREVENTION DES MALADIES
CARDIOVASCULAIRES
ZOUBIDI MOHAMED
Service de Cardiologie
Unité d’Hémodynamique Adulte et Soins Intensifs
CHU Ibn Rochd- Casablanca

STATINES

Main Effects of Statins
Effects on lipids:
– Reduce LDL-C, TC and TG
– Increase HDL-C
Pleiotropic effects:
– Improve or restore endothelial function
– Enhance the stability of atherosclerotic plaques
– Decrease oxidative stress
– Decrease vascular inflammation
– Anti-thrombotic
thrombotic effects
Takemoto M, Liao JK. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1712-1719.

Mechanism of Action of Statins:
Cholesterol Synthesis Pathway
HMG-CoA synthase
HMG-CoA reductase
acetyl CoA
HMG-CoA
mevalonic acid
X
Statins
mevalonate pyrophosphate
isopentenyl pyrophosphate
geranyl pyrophosphate
ubiquinones
farnesyl pyrophosphate
dolichols
Squalene synthase
squalene
cholesterol

INHIBITEURS DE
L’HMG-COA-REDUCTASE
LES STATINES
Agissent sur l’él
’étape fondamentale du synthése
se du
Ch. : le passage de l’hydroxyl
hydroxy-Méthyl-Glutaryl-
CoenzymeA au Mévalonate, , grâce à l’enzyme clé
l’HMG-CoA-Réductase
ZOCOR – simvastatine – 20 - 40
ELISOR – pravastatine – 20 - 40
TAHOR – atorvastatine 10 - 20
LESCOL – fluvastatine 80

1 - INHIBITEURS DE
L’HMG-COA-REDUCTASE
Nouvelle Statine – Rosuvastatine
CRESTOR
prise à n’importe quel moment de la journée
Réduction de 50% du LDL avec CRESTOR
10mg

Pharmacokinetics of Statins
Statin
Metabolised
by CYP450
Protein
binding (%)
Lipophilic
Halflife
(h)
rosuvastatin
minimal
~90%
No
~19
atorvastatin
simvastatin
pravastatin
Yes
Yes
No
>98%
95–8%
~50%
Yes
Yes
No
~15
~3
~2
fluvastatin
Yes
>98%
intermediate*
~3
* intermediate between hydrophilic and lipophilic
Horsmans Y. Eur Heart J Supplements 1999;1(Suppl T):T7–12, Vaughan CJ et al. J Am Coll Cardiol
2000;35:1–10. Rosuvastatin data from Core Data Sheet.

Que nous ont appris les
études randomisées ?
Prevention primaire
Pevention secondaire

Design of Key Statin Trials (1)
Study
Statin
CVD/risk
factors
Patients
age
Mean LDL-C
mmol/L
(mg/dL)
Follow-up
(years)
4S 1
simva
20 mg od
Yes
4444
35–70 yrs
Raised
4.9
(188)
5.4
WOSCOPS 2
prava
40 mg od
No MI,
angina
(5% )
6595
male only
45–64 yrs
Raised
5.0
(192)
4.9
CARE 3
prava
40 mg od
Yes
4159
21–75 yrs
Low/average
3.6
(139)
5.0
LIPID 4
prava
40 mg od
Yes
9014
31–75 yrs
Average
3.8
(147)
6.1
AFCAPS/
TexCAPS 5
lova
40 mg od
Low HDL-C
No CHD
6605
45–73 yrs
Average
3.9
(150)
5.2
Cont’d

Cont’d
Design of Key Statin Trials (2)
Study
Statin
CVD/risk
factors
Patients
age
Mean LDL-C
mmol/L
(mg/dL)
Follow-up
(years)
HPS 6
simva
40 mg od
Yes
20,536
40-80 yrs
Low/average
3.4
(130)
5.0
prava
5804
PROSPER 7 Yes
40 mg od
70-82 yrs
ASCOT-LLA 8
atorva
10 mg od
>3 risk factors
10,305
40-79 yrs
Average
3.8
(146)
Low/average
3.4
(130)
3.2
3.3
ALLHAT-LLT 9
prava
40 mg od
Hypertension
Some CVD
10,355
>55 yrs
Average
3.8
(146)
4.8
CARDS 10
atorva
10 mg od
Diabetes + 1
other risk
factor
2838
40-75 yrs
Low/average
3.0
(115)
4.0
Cont’d

Design of Key Statin Trials
Cont’d
(3)
Study
Statin
CVD/risk
factors
Patients
age
Mean LDL-C
mmol/L
(mg/dL)
Follow-up
(years)
PROVE-IT 11
atorva 80 mg
prava 40 mg
od
Yes 4162
>18 yrs
TNT12 atorva 10 mg Yes 10,001
atorva 80 mg
35-75 yrs
od
Low/average
2.7
(106)
Low/average
2.5
(98)
3.0
4.9
IDEAL 13
atorva 80 mg
simva 20 mg
od
Yes
MI
8888

Key Statin Trials and
Spectrum of Risk
4S 1
Increasing LIPID 2
absolute CHD PROVE-IT 3
risk CARE 4
IDEAL 5
HPS 6
TNT 7
CARDS 8
PROSPER 9
WOSCOPS 10
ALLHAT-LLT 11
ASCOT-LLA 12
AFCAPS/TexCAPS 13
CHD/high cholesterol
CHD/average to high cholesterol
CHD/low to average cholesterol
MI/low to average cholesterol
MI/low to average cholesterol
CHD or diabetes/low to average cholesterol
CHD/low to average cholesterol
Diabetes and 1 other risk factor/low to average cholesterol
CHD or risk factors/average cholesterol
no MI/high cholesterol
some CHD/average cholesterol
>3 risk factors/low to average cholesterol
no CHD/average cholesterol

Etude 4S
• Première
étude de prévention secondaire:
SIMVASTATINE Vs Placebo.
•4444 patients
• CTL 2.10 et 3.10 g/l, TG < 2.40 g/l,
• Suivi 5.4 ans
• Baisse sous ttt de 25% de CTL et 35% LDL et
augmentation de 8% du HDL.

Cardiovascular Endpoints: 4S
Post-MI or Angina Patients with Raised Cholesterol
Number of events
Outcomes
placebo
(n=2223)
simvastatin
(n=2221)
RRR
(%)
p-value
Total mortality*
256
182
30

Total Mortality: 4S
1.00
simvastatin
0.95
Proportion alive
0.90
0.85
0.80
0.00
placebo
Log rank p=0.0003
This improvement
in survival is
accounted for by
the 42% reduction
in coronary death
0.0
1 2 3 4 5
6
Years since randomisation
4S Group. Lancet 1994;344:1383–1389.

Cardiovascular Endpoints: WOSCOPS
Subjects with No Previous MI but Raised Cholesterol ( CTL 2.72g/l l et LDL 1.92 g/l)
Number of events
Outcomes
placebo
(n=3293)
pravastatin
(n=3302)
RRR
(%)
p-value
Nonfatal MI/CHD 248
death*
CHD death
52
Nonfatal MI
204
PCTA/CABG
80
Stroke
51
All cardiovascular 73
deaths
Total mortality # 135
* primary endpoint
#
study not powered to detect differences in this endpoint
RRR relative risk reduction
174
38
143
51
46
50
106
31
28
31
37
11
32
22

Nonfatal MI and CHD Death:
WOSCOPS
12
10
Percent with event
8
6
4
2
placebo
pravastatin
31%
relative
risk
reduction
p

• Le traitement par la Simvastatine de 1000
sujets permettrait d’éd
’éviter au bout de 5 ans:
- 20 infarctus du myocarde
- 14 coronarographies
- 8 procédures de revascularisation
- 7 décès d s de cause cardiovasculaire
- 2 décès d s d’autre d
étiologies

Cardiovascular Endpoints: CARE
Post-MI Patients with Average Cholesterol ( < 2.40 g/l , LDL 115-174 174 g/L)
Number of events
Outcomes
placebo
(n=2078)
pravastatin
(n=2081)
RRR
(%)
p-value
Nonfatal MI/CHD
death*
CHD death
Nonfatal MI
PCTA/CABG
Unstable angina
Stroke
274
119
173
391
359
78
212
96
135
294
317
54
24
20
23
27
13
31
0.003
ns
0.02

Nonfatal MI or CHD Death:
CARE
15
888
Incidence %
10
5
0
placebo
pravastatin
24%
relative
risk
reduction
p=0.003
0.0
1
2
3
4
5
Years
This study showed that the benefit of cholesterol-modifying therapy extends
to the majority of patients with CHD who have average cholesterol levels.
Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.

Cardiovascular Endpoints: LIPID
Post-MI or Unstable Angina Patients with Average/raised Cholesterol
(cholesterol level of 155–271 mg/dL )
Number of events
Outcomes
placebo
(n=4502)
pravastatin
(n=4512)
RRR
(%)
p-value
CHD death*
CVD death
All-cause mortality
CHD death or
nonfatal MI
Any MI
PCTA or CABG
Hosp. for unstable
angina
Stroke
373
433
633
715
463
708
1106
204
287
331
498
557
336
585
1005
169
24
25
22
24
29
20
12
19

Cumulative Risk of Death from
CHD: LIPID
10
Cumulative risk (%)
5
placebo
pravastatin
24%
relative
risk
reduction
p

Cardiovascular Endpoints:
AFCAPS/TexCAPS
Subjects with No History of CHD and Average Cholesterol
Number of events
Outcomes
placebo
(n=3301)
lovastatin
(n=3304)
RRR
(%)
p-value
Fatal or nonfatal
MI + unstable
angina + sudden
cardiac death*
183
116
37

Fatal/Nonfatal MI, Sudden Cardiac Death,
Unstable Angina: AFCAPS/TexCAPS
0.07
0.06
Cumulative incidence
0.05
0.04
0.03
0.01
0.00
placebo
0.02 lovastatin
0.0 1 2 3 4 5 >5
37%
relative
risk
reduction
p

Le traitement par la Lovastatin de 1000 sujets
permettrait d’éd
’éviter au bout de 5 ans:
- 19 évènements coronaires majeurs
- 17 revascularisations coronaires
- Pas d’effet d
sur la mortalité.

Statin Benefits Patients with Low Baseline
Cholesterol Levels: HPS
Incidence %
40
30
20
-13% RR
P=0.0003
high-risk patients
-24%
RRR
p

Major Vascular Event Reduction vs.
Baseline Lipid Levels: HPS
Lipid levels
at entry
simvastatin
(n=10269)
placebo
(n=10267)
Rate ratio & 95% CI
simva better placebo better
LDL cholesterol (mmol/l)

Statin Benefits Hypertensive Patients with
Low/Average Cholesterol Levels: ASCOT-LLA
Outcomes
Number of events
placebo atorvastatin
(n=5137) (n=5168)
Hazard ratio
p-value
Nonfatal MI # plus
fatal CHD*
154
100
0.64
0.0005
Total CV events and
procedures
486
389
0.79
0.0005
Total coronary events
247
178
0.71
0.0005
Nonfatal MI ∞ plus
fatal CHD
137
86
0.62
0.0005
Fatal and nonfatal
stroke
121
* primary endpoint, # includes silent MI , ∞
excludes silent MI
89
0.73
0.0236
Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.

CV Event Reduction with
Statin Therapy: ASCOT-LLA
4
Cumulative incidence of nonfatal
MI plus fatal CHD)(%)
3
2
1
0
placebo
atorvastatin
36%
RRR
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
Years
p=0.0005
RRR relative risk reduction
Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.

Statin and Usual Care in Hypertensive Patients
with Average Cholesterol Levels: ALLHAT-LLA
LLA
Outcomes
Number of events
usual care pravastatin
(n=5185) (n=5170)
RR
p-value
All-cause mortality
641
631
0.99
0.88
CVD deaths
Non-CVD deaths
Cause unknown
300
302
39
295
302
34
0.99
1.01
0.88
0.91
0.92
0.58
Fatal CHD and
nonfatal MI
421
380
0.91
0.16
All stroke
231
209
0.91
0.31
Heart failure
248
243
0.99
0.89
RR relative risk
ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA2002;288:2998-3007.

More Effective LDL-C C Lowering Reduces
Mortality and Major CV Events: PROVE-IT
30
25
20
pravastatin 40 mg
Median LDL-C reduction 10%
LDL-C achieved 95 mg/dL
Event rate 26.3%
16% RR
(p=0.005)
All-cause death or major CV events (%)
15
10
atorvastatin 80 mg
Median LDL-C reduction 42%
LDL-C achieved 62 mg/dL
Event rate 22.4%
5
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Months of follow-up
Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

Lowering CRP with Statin Therapy
Reduces CV Risk: PROVE-IT
Study group
(levels after statin)
n
Number
recurrent
events
Number of events/
100 pt yr
Low LDL-C/low CRP
1018
48
2.4
Low LDL-C/high CRP
899
56
3.2
High LDL-C/low CRP
742
47
3.1
High LDL-C/high CRP
1086
92
4.6
Ridker PM et al. N Engl J Med 2005;352:20-28.

Intensive LDL-C C Lowering Reduces
Major CV Events: TNT
0.15
atorvastatin 10 mg
0.10
Mean LDL-C 101 mg/dL
(2.6 mmol/L)
Event rate 10.9%
22% RRR
(p

High-dose Statin vs Usual-dose Statin in
MI Patients – Primary Endpoint : IDEAL
Major coronary event; cumulative
hazard (%)
12
8
4
0
simvastatin 20 mg
atorvastatin 80 mg
HR 0.89
95% CI
0.78-1.01
p=0.07
0
1
2
3
4
5
Years
HR Hazard ratio
Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2445.

High-dose Statin vs Usual-dose
Statin in MI Patients : IDEAL
Outcome (%)
simvastatin
20 mg
(n=4449)
atorvastatin
80 mg
(n=4439)
Hazard
ratio
P-
value
Major coronary event* 10.4 9.3 0.89 0.07
• CHD death 4.0 3.9 0.99 0.90
• Nonfatal MI 7.2 6.0 0.83 0.02
• Cardiac arrest with
resuscitation
0.2
0.2
NA
NA
Any CHD event
23.8
20.2
0.84

Atherosclerosis Studies

The Intravascular Ultrasound (IVUS)
coronary imaging technique
Rotating transducer
Normal coronary anatomy
Images courtesy of Cleveland Clinic Intravascular Ultrasound Core Laboratory

Very Intensive Statin Therapy Significantly Regresses
Atherosclerosis: ASTEROID
Median change in PAV
0
Median change in TAV in most
diseased subsegment
0
Median change in normalised
TAV
0
Median change in percent atheroma
volume (%)
-0,5
-1
-0.79
*
Median change in atheroma volume in the
10 mm segment with most disease (%)
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-9
-10
*p

Number (%) of patients showing regression measured by
each IVUS parameter: ASTEROID
Normalised total atheroma volume (TAV)
78 %
77.9%
IVUS
IVUS
parameter
parameter measured
measured
Atheroma volume in the most diseased 10 mm subsegment
78.1%
78 %
Percent atheroma volume (PAV)
64 %
63.6%
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
rosuvastatin 40 mg
Patients showing regression (%)
Patients showing regression (%)
Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
Please consult local Prescribing Information for guidance
on the use of CRESTOR.

Example of regression of atherosclerosis with very intensive
statin therapy - ASTEROID
Sipahi I, Nicholls S, Tuzcu E, Nissen S.
Interpreting the ASTEROID trial: Coronary
atherosclerosis can regress with very
intensive statin therapy.
Cleve Clin J Med, 2006; 73:937-944.
Reprinted with permission. Copyright
2006. Cleveland Clinic Foundation. All
rights reserved.
EEM = External Elastic Membrane

DIABETE

La prévention du risque cardiovasculaire
est la priorité de la prise en charge
du diabète de type 2
50 % des diabétiques meurent par infarctus du
myocarde
Un malade sur quatre en unité de soins intensifs de
cardiologie est un diabétique
Prévalence élevée des AVC chez les diabétiques

Il existe généralement une synergie de
nombreux facteurs de risque chez les
diabétiques

Les études d'intervention vis-à-vis du
risque cardiovasculaire du diabète de
type 2 : le contrôle glycémique
Contrôler l'HbA1c est important mais insuffisant :
UKPDS : diminution de 16 % du risque d'infarctus du myocarde (à la limite de la
significativité) pour une baisse de 0,9 % d'HbA1c
PROactive (prévention secondaire) : diminution sous pioglitazone de 16% d’un
composite (critère secondaire) « morts – infarctus – AVC » pour une baisse de 0,5
% d’HbA1c

Les études d'intervention vis-à-vis du
risque cardiovasculaire du diabète de
type 2 : le contrôle tensionnel
Contrôler la pression artérielle est essentiel :
Diminution significative des événements cardio-vasculaires chez les diabétiques
de type 2 par un strict contrôle de la pression artérielle dans toutes les études
dessinées à cet effet : UKPDS – SHEP – SYSTEUR – HOT…

Les études d'intervention vis-à-vis du
risque cardiovasculaire du diabète de
type 2 : le contrôle lipidique
Prescrire une statine est déterminant
l’apport des études HPS et CARDS

Prévention primo-secondaire dans un
sous-groupe important de diabétiques
Réduction à 5 ans sous simvastatine 40
mg de la survenue d’un événement
vasculaire majeur : 22 %

L’intérêt d’une statine en prévention primaire
chez le diabétique du type 2
Quel que soit le taux initial de LDL-c
cards~
Placebo
Placebo
2838
patients
Atorvastatine
10mg
Lancet, 2004, 364, 685-96

cards~
Critères de sélection
Diabète de type 2, hommes ou femmes, agés s de 40 à 75 ans
Sans pathologie cardiovasculaire avérée (accidents coronaires, cérébrauxc
braux-
vasculaires ou artériopathies riopathies périphp
riphériques riques sévères) s
LDL-C ≤1,60 g/L et TG ≤ 6 g/L
Présentant au moins un des facteurs de risque suivants :
– Hypertension artérielle, rielle, définie d
par la prise d'un traitement antihypertenseur ou par
une pression artérielle rielle systolique ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle
rielle
diastolique ≥ 90 mm Hg
– Rétinopathie
– Microalbuminurie ou macroalbuminurie
– Tabagisme actuel

cards~
Caractéristiques de la population à
l’inclusion
Une population de diabétiques de la soixantaine
en surpoids (BMI : 28.5)
souvent hypertendus (85% des patients)
au contrôle glycémique « moyen » (HbA1c : 7.8%)
avec un profil lipidique « normal » (LDL-c : 1.18 g/l)
Très représentative de ce qui s’observe en pratique quotidienne en France

Critère primaire composite : incidence cumulée des événements coronaires
majeurs ± AVC (décès coronaire, IDM non fatal incluant les
IDM silencieux, angor instable nécessitant hospitalisation, arrêt cardiaque
réssuscité, revascularisation coronarienne)
cards~
Incidence cumulée des événements (%)
Placebo
Atorva
15
10
5
0
0 1 2 3 4 4.75
1410
1428
RCVA : 24.6 % à 10 ans
chez des patients de 62
ans
1351
1392
1306
1361
1022
1074
651
694
Placebo
127 événements
305
328
Années

Critère primaire composite : incidence cumulée des événements coronaires
majeurs ± AVC (décès coronaire, IDM non fatal incluant les
IDM silencieux, angor instable nécessitant hospitalisation, arrêt cardiaque
réssuscité, revascularisation coronarienne)
cards~
Incidence cumulée des événements (%)
Placebo
Atorva
15
10
5
1410
1428
Risque relatif : réduction de 37% (95% IC : 17-52) p = 0.001
Placebo
127 événements
Risque absolu : un événement évité pour 27 patients traités par
atorvastatine 10 mg pendant 4 ans Atorvastatine
83 événements
0
0 1 2 3 4 4.75
1351
1392
1306
1361
1022
1074
651
694
305
328
Années

Efficacité du traitement sur le critère
re
primaire analyse en sous-groupes
cards~
Evénement
Placebo*
Atorva*
Hazard Ratio Réduction Risque (IC)
Critère primaire
127 (9.0%)
83 (5.8%)
37% (17-52)
Evénements coronaires
aigus
77 (5.5%)
51 (3.6%)
36% (9-55)
Revascularisations
coronaires
34 (2.4%)
24 (1.7%)
31% (-16-59)
AVC
39 (2.8%)
21 (1.5%)
48% (11-69)
.2 .4 .6 .8 1 1.2
* N (% randomisés)
Atorvastatine meilleure

Efficacité du traitement sur le critère re primaire
analyse en sous-groupes
cards~
Sous groupes*
Placebo**
Atorva**
Hazard Ratio Réduction Risque (IC)
LDL-C ≥ 1,20
66 (9.5)
44 (6.1)
38% (9-58)
LDL-C < 1,20
61 (8.5)
39 (5.6)
37% (6-58)
HDL-C ≥ 0,54
62 (8.4)
36 (5.2)
41% (11-61)
HDL-C < 0,54
65 (9.6)
47 (6.4)
35% (5-55)
TG ≥ 1,50
67 (9.6)
40 (5.5)
44% (18-62)
TG < 1,50
60 (8.4)
43 (6.1)
.2 .4 .6 .8 1 1.2
29% (-5-52)
* unités g/L
** N (% de patients randomisés)
Atorvastatine meilleure

cards~
Critère re secondaire
Mortalité totale
Incidence cumulée des événements (%)
Placebo
Atorva
10
8
6
4
2
0
0
1410
1428
Réduction relative du risque = 27% (95%IC: -1-48)
p=0.059
1395
1418
Placebo
82 décès
1370
1401
Cardiovasculaires 37
Autres 45
Atorvastatine
61 décès
1 2 3 4 4.75
1094
1110
709
730
Cardiovasculaires 25
Autres 36
332
351
Années

cards~
Résumé
Chez le diabétique de type 2, l’atorvastatine l
10mg/jour
Réduit de 37% le risque d’éd
’événements cardiovasculaires majeurs
CARDS démontre que l’administration
d’une statine ne doit pas uniquement être
justifiée par la valeur de LDL-c chez les
patients diabétiques de type 2. C’est le
risque cardiovasculaire global qui doit être
le critère déterminant
Réduit de 48% le risque d’AVCd
Réduit de 27% le risque de mortalité globale, proche de la significativité
statistique (arrêt de l’él
’étude deux ans avant la fin)
Apporte un bénéfice b
clinique précoce
Évite un événement pour 27 patients traités s pendant 4 ans
Est bien tolérée e : aucun cas de rhabdomyolyse n’a n été rapporté et il n’y n y a
pas eu de différence avec le groupe placebo sur les effets indésirables
musculaires et hépatiquesh

Les dernières recommandations françaises
Par exemple, chez l’homme
diabétique > 50 ans hypertendu,
que cette HTA soit ou non traitée, la
valeur cible du LDL-cholestérol
recommandée est de 1 g/l
Autrement dit, sous réserve de 1 facteur de risque en plus du seul diabète
et de l’âge, le diabète de type 2 est assimilé à une situation de prévention
cardiovasculaire secondaire.
AFSSAPS,
Mars 2005

Conclusions
Le challenge actuellement est de bien évaluer le
niveau de risque cardio vasculaire de nos patients
La réduction r
du LDL plasmatique est au centre des
objectifs thérapeutiques
Quelque soit la dose, un traitement efficace est celui qui
produit une baisse d’au d
moins 30-40% du LDL-C
Observance du traitement ….

Conclusions
Le challenge actuellement est de bien évaluer le
niveau de risque cardio vasculaire de nos patients
La réduction r
du LDL plasmatique est au centre des
objectifs thérapeutiques
Quelque soit la dose, un traitement efficace est celui qui
produit une baisse d’au d
moins 30-40% du LDL-C
Sans oublier une bonne hygiène de vie ….

ARRETER
DE
FUMER

REGIME ET LUTTE CONTRE
LE SURPOIDS

Merci