Paludisme essentiel

Paludisme / Malaria : l’essentiel 

(Asie du sud est) 

M STROBEL. IFMT déc.05 1

Un chiffre à retenir : 

2 enfants meurent de malaria 

chaque minute 


Plasmodium stages in humans 

fromTE Wellems New Engl J Med 2003 © NEJM 


Malaria cycle and antimalarial drugs 

M STROBEL. IFMT déc.05 4 

Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Paludisme grave de l’enfant : coma 

(cerebral malaria) (© Wellcome trust ; HoChiMinh Vietnam ) 



Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Malaria 

Nature, 2005 : Kenyan Medical Research Institute, Nairobi 

• Les chiffres de paludisme pour l’an 2002 sont à réviser 

• ils sont très > aux estimations publiées / OMS (env. le double) 

• 2,2 milliards de personnes exposées 

• de beaucoup > 1 million de morts par an 

• 515 millions de cas de paludisme (OMS: 273 millions) 

• 25% sont en Asie Pacifique 

• > 100 pays concernés 

• 90% des formes graves sont en Afrique 


Quelques chiffres 

• Dans les pays de forte endémie : 

Palu est cause de 25% des admissions à l’hôpital 

• Avec un poids (burden) économique et social considérable 

• Le neuropaludisme (cerebral malaria), 

est la forme grave (surtout l’enfant mais pas exclusivement) 

– mortalité haute– 15-20% 

– cette mortalité n’a pas en 20 ans 

– 10% des survivants présentent des séquelles cognitives 

ou neuro-sensorielles 


Quelques chiffres (2) 

• Les médicaments anciens & bon marché ont perdu leur 

activité ex. chloroquine, fansidar (SP) 

• ceux restés efficaces sont chers, donc non accessibles 

ex mefloquine, malarone 

• le futur c’est les associations de médicaments = ACT 

• aucun traitement « magique » du palu (magic bullet) 

• Aucune stratégie unique et simple de contrôle 

• Essais de vaccin nombreux mais non concluants 


Palu 2005 : la situation mondiale s’aggrave 

• Entre 1970 et 2000 : 

• N de cas a été X 4 (multiplié par 4) 

• N de décès X 3 

• Taux de résistance à CQ X 10 – 16 (80% dans certaines régions) 

• ACT (Artemisinine Combination Therapy) est une des solutions 

– recommandée / OMS dès 2000, mais : 

– pas réellement implémentée: en 2005 seulement 9 pays d’Afrique … 

– Pb de fabrication : volume, qualité, patentes etc… 


Des chiffres controversés 

• 40% popul. mondiale sont exposée 50% en 2010 

• N. de décès / palu / an = 1 million : « équivalent à 

7 Boeing 747 s’écrasant chaque jour sur le Kilimandjaro » 

(Dr W Kilama, Fondation Internation Paludisme) 

• Selon OMS : 

- 300 millions de cas / an 

- 1 million de décès : - 90% en Afrique 

- 90% enfants < 5 ans 

• Selon d’autres chercheurs indépendants : 

- 550 millions de cas [300-640] 

- 2,7 – 3 millions décès (≠ 1M) 


Chiffres controversés: pourquoi ? 

1. L’OMS est dépendante des déclarations des états 

• sans bien les vérifier 

• sans bien les rectifier 

pour des raisons « politiques » 

2. Les chiffres publiés mesurent les résultats de la politique 

OMS et notamment du programme « Roll Back Malaria » 

• de « bons » chiffres signifient succès de cette politique 

• OMS ne voudrait pas reconnaître ses erreurs & carences 

et n’aurait donc pas intérêt à dire la vérité sur les chiffres 

• de « mauvais » chiffres feraient hésiter les donateurs 

• or il y a besoin d’argent pour continuer la lutte… 


Pourquoi l’OMS est critiquée 

1. pour publier des chiffres ± exacts et controversés 

2. pour n’avoir pas implémenté sa propre politique ACT 

• C’est la résistance aux anti-malariques qui explique l’ de 

mortalité depuis 1990 

• 10 ans après la décision adéquate - ACT n’a été réellement 

implémentée que dans très peu de pays 

3. pour n’avoir pas atteint les objectifs de sa politique 

• moustiquaires imprégnées 

• Roll Back Malaria 


L’échec prévisible de Roll Back malaria 

• Objectif initial : diviser par 2 le n. de décès / malaria d’ici 2010 

• En 2005 on sait déjà que cet objectif ne sera pas atteint 

– moustiquaire imprégnées p tous les enfants < 5 ans 

– accès au traitement curatif dans les 8 heures 

– protection PIT des femmes enceintes 

50% non 

atteints à 

mi-parcours 


Quelles solutions ? 

1. ACT à implémenter en curatif 

2. PIT en préventif 

(PIT = Presumptive Intermittent Treatment) 

• initialement mis en place au cours de grossesse 

• donné aux enfants à chaque séance de vaccination 

(2, 3, et 9 mois) : PIT l’incidence du palu 

• de 59% au cours de la 1ère année 

• de 36% au cours des 2 années suivantes 

3. Vaccination : oui ! ….. mais pas avant 10 ans ! 


Pourquoi le vaccin traîne 

1. La biologie de Plasmodium est d’une extrême complexité, 

plus de 200 protéines différentes, peu immunogènes 

2. Les différents stades sont antigéniquement différents 

3. Immuniser contre 1 stade ne protège pas contre l’autre 

4. On n’ a pas trouvé d’antigène vaccinant universel et fort 

5. Plasmodium dérègle le système immunitaire et lui échappe 


Niveaux d’endémie (hypo – méso – holo..) 

Population d’enfants de 2 – 10 ans 

• 75% = holo- 

• Entomological Inoculation Rate : EIR 

= n. de piqûres de moustiques infectantes par an 

L’ Asie du Sud-Est est : 

- globalement hypo-endémique 

- à transmission basse et saisonnière, EIR ≈ 2 

- mais comptant des foyers localisés hyperendémiques 


Programme Roll Back Malaria 

« faire reculer la malaria » 

• Initiative OMS 1998 

• Objectifs : 

- faire reculer Malaria 

- refuser la fatalité 

• 5 mesures combinées proposées 

• Financement ad hoc assuré 


Programme Roll Back Malaria (2). 

les 5 mesures proposées : 

1. Moustiquaire imprégnées pour tous 

2. Traitement préemptif intermittent de la femme enceinte par 

SP ou CQ (ou autre ?) 

3. Traitement curatif combiné contenant un dérivé de 

l’artémisine = ACT 

4. Accès au traitement amélioré 

traitement sur place au village dans les 8-12 heures 

5. Infrastructures améliorées 

(diagnostic biol. sur place microscope ou rapid test) 


2 progrès majeurs 

depuis 20 ans 

2. Artemisinines et dérivés 

1. moustiquaires imprégnées ITN

Mortalité : 

continue 

en Afrique 

s’améliore 

en Asie 


Asie Sud Est (ASE) 

Épidémiologie générale 

• Grande zone d’endémie par son énorme population 

• Mais niveau d’endémie bas (comparé à l’Afrique) 

– prévalence et incidence globalement hypo-endémique 

avec cependant qqs foyers de forte transmission 

– moindre nombre d’accès par an et par habitant 

– moindre immunité ou prémunition 

– accès graves possibles à tout âge (adulte / enfant ) 

– peu/pas de sujets avec parasitémie asymptomatique 

(porteurs sains) 


ASE Épidémio générale (2) 

• 1,2 milliards de sujets exposés (85% popul de région) 

• 3 millions cas / an ; 90% dans 4 pays: 

Inde, Myanmar, Indonésie, Thaïlande 

• Mais des zones de très fortes et très larges résistances : 

Ex. frontières Thai-Myanmar, Thai-Khmer… 

• Des faux médicaments circulent (artesunate) qui peuvent 

ruiner les espoirs placés dans ACT 


Palu Grave: Signes / Symptômes (OMS 1990) 

P.falciparum** + dans le sang + ≥ 1 des signes suivants: 

1. coma 

2. convulsions généralisées répétées 

3. collapsus cardio-vasculaire 

4. œdème pulmonaire 

5. insuffisance rénale aiguë 

6. anémie sévère 

7. hémoglobinurie macroscopique 

8. saignement spontané et/ou CIVD 

9. acidémie et/ou acidose 

10. hypoglycémie 

11. Parasitémie > 10 % (stade asexué) 

** forme asexuée (gamétocyte) exclu 


Anatomie pathologique au cours 

du paludisme cérébral 


Signes de gravité P.falciparum chez 

l’adulte et l’enfant OMS 2000 (1) 

chez un sujet le plus souvent fébrile et porteur de formes asexuées 

du Plasmodium à l’examen de sang 

Valeur pronostic 

Enfant Adulte 

+ ? 

+++ + 

+ ++ 

+++ +++ 

+++ +++ 

+++ +++ 

+++ + 

++ + 

+ + 

Manifestations cliniques 

ou résultats de laboratoire 

Prostration 

Trouble de la conscience 

Convulsions répétées 

Détresse respiratoire (acidose 

respiratoire) 

Œdème pulmonaire (radiologique) 

Collapsus circulatoire (choc) 

Saignement anormal 

Ictère 

Hémoglobinurie 

Fréquence 

Enfant Adultes 

+++ +++ 

+++ ++ 

+++ + 

+++ + 

+/- 

+ 

+/- 

+ 

+/- 

+ 

+ 

+ 

+++ 

+ 


Paludisme grave : signes neurologiques 


Malaria in Children 

Severe malaria (%) 

Risk of treatment failure(%) 

C.Luxemburger et al 1997 


Severe malaria in Children 

compararativement aux adultes (F. Nosten) 

• Les enfants ont plus de* 

• Les enfants ont moins de * 

– convulsions 

– hypoglycemie 

– anémie 

– insuffis rénale 

– ictère 

– oedeme pulmonaire 


Enfants : facteurs de risque de décès(F. Nosten) 

• Neurological status (coma, seizures) 

• Hypoglyceamia (

Managing severe malaria in Children 

1. Start intravenous fluids (glucose) 

2. Start parenteral antimalarials 

3. If unconscious: lumbar puncture 

4. Consider central line 

5. Urinary catheter (monitor urine output) 

6. Chest radiograph 


Grossesse 

• Femme enceinte = le groupe le + touché parmi les adultes 

• Problème majeur : conséquences mère + fœtus 

• Risques particuliers 

• Tout au long de la Grossesse 

et aussi dans les 2 mois du post partum 

• Même chez les femmes immunes ou ½ immunes (Afrique) 

• Vivax est + grave chez la femme enceinte (anémie) 

que non enceinte 


Grossesse : 

des risques particuliers 

1. Anémie maternelle 

2. Avortement 

3. Prématurité 

4. Hypotrophie fœtale mortalité infantile majorée 

(PN < 2.500g) 

5. Mortalité fœtale majorée 

6. Mortalité maternelle majorée 


ITP : Intermittent Treatment Prophylaxy 

au cours de la grossesse 

• Chimio-prophylaxie systématique intermittente 

– CQ hebdomadaire 

– ou 2 doses de SP au cours de la grossesse OMS 

– ou autres schémas type ACT (en cours d’évaluation) 

• Ont en effet prouvé leur efficacité sur 

– réduction anémie maternelle 

– réduction de la charge parasitaire placentaire 

– réduction des petit poids de naissance 

• Cette chimio-Prophyl. fait partie du progr. Roll Back Malaria 


Vecteurs (Cambodge) 

Heures de piqûre des Anophèles, Ratanakiri 2000 

25 

20 

15 

An minimus 

An dirus 

An acconitus 

10 

5 

0 

18h 19h 20h 21h 22h 23h 24h 01h 02h 03h 04h 05h 

Source: CNM 2001 


Prévention Cambodge 


Cambodge : Surveillance & Action 

par & pour la communauté 

DISTRICT 

OPERATIONNEL 

ENQUETE/ LUTTE : 

-Epidemie (S) 

-Deces par Dia 

CENTRE 

DE SANTE 

Reunion Mensuelle : 

-Analyse des donnees 

-Retroinformation 

Instantanee, 

-Plan D' action 

Rapport Mensuel 

Rapport Immediate 

M. TRANSMISSIBLES: 

-Dia Severe 

-Toux >21J 

-Rougeole (S) 

-Paludisme (S) 

-Fievre Hem 

Volontaire 

Villageois 

-Grossesse & TT 

-Naissance 

-Deces 


Cambodge: réunion mensuelle CS + service 

épidémiologie - analyse des données du mois 


Information 

Participation Comm. 

Interventions 


Incidence du Paludisme Cambodge 

7 Communes Frontières, 2000-02 

300 

250 

No. de cas/10,000 pop 

200 

150 

100 

50 

0 

Sep Oct Nov Dec Jan Fev Mar Avr Mai Jui Jul Aou Sep Oct Nov Dec Jan Fev Mar Avr Mai Jui Jul Aou 

2000 2001 2002 

Chan Mul & Choam Pir Thnu Preah Rumkel Trang, Tasen & Boeng Raing 


Source: Oum S et al. (2002). ECRBMCP Final Report: Community-Based Surveillance System in Border Cambodia

Traitement du paludisme 

Résistances aux antipaludéens : associer les drogues 

Les dérivés de l’artémisinine : les plus puissants et 

bien tolérés espoirs 

ACT ou l’avenir : un consensus … 

Accès aux ACT : un problème politique 

Les faux antipaludiques : risque majeur.. 


30 

25 

20 

15 

10 

5 

Demi-vie d'élimination sanguine des antipaludiques 

4 


0,15 0,6 0,6 0,8 1,15 2,5 

0 

21 

10 

8 

3 

4 4 

doxycycline 

dapsone 

atovaquone 

halofantrine 

luméfantrine 

pyriméthamine 

sulfadoxine 

chloro/amodia/quine 

méfloquine 

artémisinines 

quinine 

chlor/ proguanil 

jour

Caractéristiques antipaludiques (in JK Baird, NEJM 2005) 

Médicament Coût / Trait $ N. doses Durée Cible 

CQ 0.11 3 48h schizonte sang 

SP 0.14 1 1 dose schizonte 

Q 0.97 21 7j schizonte 

MQ 2.55 1 1 dose schizonte 

Atov-Proguan 48 3 48h schizonte 

Artemeth- 

Lumef 

9.12 6 48h schizonte + gamète 

Artesun-MQ 5.00 6 48h schizonte + gamète 

Artesun-SP 2.40 3 48h schizonte + gamète 

Artesun- 

Amodia 

2.00 3 48h schizonte + gamète 


Primaq 1.68 7-14j 7-14j F tissulaires + gamètes

L’avenir : derivés 

de Artemisinin 

•Artémisinin 

•Artésunate 

•Artémether 

•Dihydroartémisinin 

•Artéether 


10 12 

10 10 

10 8 

10 6 

10 4 

10 2 

Total parasite load 

Efficacité des 

antipaludiques 

misin 

10 4 10 3 10 2 

10 

Detection limit 

Arte- 

Q,SP,M Antibiotics 

0 

0 1 2 3 4 

weeks 

10 4 , 10 3 , 10 2 , 10 = Réduction de charge parasitaire en 48h 

45

Un problème majeur 

la résistance aux antipaludiques: 

conséquences et solutions 


% Cure 

100 

80 

Q 

AM 

Q 

M 25 

T 

60 

40 

20 

CQ 

SP 

M 15 

Perte de sensibilité des 

antimalariques en ASE 

1975 1980 1985 1990 1995 2000 


100 

80 

60 

40 

20 

% 

cured 

CQ 

M 25 

Q7T7 

Q7 

SP M 15 

MAs3 

1975 

1980 1985 1990 1995 2000 


2004

Mefloquine (15 & 25 mg/kg) vs Meflo-Artesunate 

© F Nosten-Wellcome Trust Thailand 

100 

Cured (%) 

80 

60 

M 15 

M 25 

MAS 3 

40 

1990 

1985 - 86 

1991 

1992 

1993 

1994 

1995 

1996 

1997 

1998 

Year 

1999 

2000 

2001 


Consequences of resistance 

(F Nosten, IFMT déc.2005) 

• Recrudescent infections 

• Median time to recrudescence gets shorter 

• Delay in the initial therapeutic response 

• Increased gametocyte carriage 

• More malaria, more anaemia 

• Greater costs 

• Increased mortality 


Resistance 

More drug used 

Delayed response 

More cases 

Anaemia 

Recrudescent infections 

Larger reservoir 

Increased gametocyte carriage 


Increased transmission 


Gametocyte carriage 

and mefloquine efficacy 

Cure Rate % 

100 

95 

90 

85 

80 

75 

70 

65 

Gametocytes 

Person Week 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

60 

Jul-Dec Jan-Jun Jul-Dec Jan-Jun Jul-Dec Jan-Jun Jul-Dec 

1990 1991 1992 1993 

0 



2.5 

Infections/woman/year 


2 

1.5 

P. falciparum 

1 

0.5 

0 

P. 

vivax 

1986 

1988 


1990 

1992 

1994 

1996

ACT disponibles (ou bientôt disponibles) 

• Dihydroartemisinine-piperaquine (Artekin) 

• Artesunate-mefloquine** 

• Artemether-lumefantrine (Co-arteem , Riamet®) 

• Artesunate-atovaquone-proguanil (Malarone®) 

• Artesunate-sulfadoxine-pyrimethamine** 

• Artesunate-amodiaquine** 

• Artesunate-chlorproguanil-dapsone 

** dans les zones ou des AP ont été utilisés antérieurement en 

monothérapie (ex SP, MQ) il est déconseillé de les utiliser 

comme “ partner drug” en combinaison avec Artem. 


ACTutilisation: 2 c/jour x 3 (Artekin) (cl F Nosten) 


ACT Combinations 

Total doses over 3 days 

• Mefloquine (25 mg/kg) + artesunate (12 mg/kg): 1 dose a day 

• Artemether (10 mg/kg) + lumefantrine (60 mg/kg): 2 doses /d 

with food 

• DHA (6.4 mg/kg) + piperaquine (51 mg/kg): 1 dose per day 

• Atovaquone (45 mg/kg) + proguanil (24 mg/kg) + artesunate (12 

mg/kg): 1 dose per day 


Resistances au Laos 

• Prévalence Paludisme ~14% = problème santé publique 

• Chloroquine CQ & & Fansidar® SP 

• sont recommandés au niveau national : 

- or ils ne sont plus efficaces dans les pays voisins 

- est-ce qu’ils sont encore efficaces au Laos ? 

“ La plupart des pays affectés par le paludisme ont 

dans leurs recommandations nationales de 

traitement, des antipaludéens qui sont partiellement 

inefficaces...” (OMS) 


7. Schwobel et al., 2003 (Trop Med Intl Health 8: 19-24) 

- Antipaludéens: CQ, SP, MQ, CQ + SP (14 jours de suivi) 

- Province d’Attapeu (2001) 

- N = 107 

Résultats CQ SP CQ+SP MQ 

(n=29) (n=28) (n=24) (n=26) 

ACRactual cure rate16 (55%) 23 (82%) 20 (83%) 26 (100%) 

ETFearly ttt failure 3 (10%) 1(4%) 1(4%) 0 

LTFlate ttt failure 10 (35%) 4 (14%) 3 (13%) 0 


Etude Laos en cours: Résultats Préliminaires 

Total = 330 patients 

CQ+SP = 110 AM = 110 AL = 110 

1 Perdu du vue 

2 non consentement 

1 perdu de vue 

1 décédé diarrrhée 

Completé 42 j 

de suivi 

109 (99%) 


de suivi 

108 (98%) 


de suivi 

107 (97%) 

Guéris 

J28 94% 100% 94% 


O 

O 

Artémisinins 

O 

O 

H 

O 

- puissance d’ activité 

- rapidité d’action 

- large spectre 

- gametocyto-cide 

- résistance : pas à ce jour 


ACT 

Artésunate ou artémether combiné avec : 

•Méfloquine ou 

•Luméfantrine ou 

•Pipéraquine 

> 95% de taux de guérison partout 

= ACTs Protocole de Roll Back Malaria 


ACT fait partie des recommandations nationales 

actuelles ou plannifiées des pays suivants : 

Chine 

Vietnam 

Cambodge 

Thailande 

Birmanie 

Zambie 

Zanzibar 

Africa du sud 

Pérou 

Bhutan 

et RDP LAO ? : Oui en 2004 ! 


Diagnostic parasitologique du 

paludisme 


Paludisme / Malaria 

frottis mince 

thin smear 

goutte épaisse 

thick smear 

WHO 


Diagnostic non microscopique : rapid tests 


Défis actuels (2005) 

• des médicaments efficaces sont disponibles 

• mais qui posent des probl. de coût et donc d’accès 

• une stratégie de lutte pas toujours cohérente (Roll Back 

Malaria) 

• Le traitement rapide/efficace des cas est aussi important que 

la prévention 

• beaucoup d’argent est pourtant disponible / Fond Global & 

autres sources : bureaucratie et manque d’efficacité ? 

« l’argent dort à Washington tandis que les enfants 

meurent en Afrique..» 

• toujours pas de vaccin

Paludisme essentiel

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