Marqueurs Tumoraux Sériques et Syndromes Paranéoplasiques
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Item 140. Diagnostic des cancers :<br />
Signes d’appel <strong>et</strong> investigations para-cliniques ; stadification ; pronostic<br />
<strong>Marqueurs</strong> <strong>Tumoraux</strong> <strong>Sériques</strong><br />
<strong>et</strong> <strong>Syndromes</strong> <strong>Paranéoplasiques</strong><br />
Plan de cours<br />
I – CE QU’IL FAUT COMPRENDRE ..............................................................................................................2<br />
II – LES MARQUEURS TUMORAUX SÉRIQUES .......................................................................................2<br />
A – Les principaux marqueurs à connaître ................................................................................................................. 2<br />
B – Comment les utiliser de façon optimale ? .............................................................................................................. 2<br />
III–LES SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES………………....................................................................3<br />
Contact enseignant :<br />
E-mail : william.jacot@valdorel.fnclcc.fr
I – CE QU’IL FAUT COMPRENDRE<br />
Les modifications des profils d’expression cellulaires au cours du processus de cancérogenèse aboutissent à de<br />
nombreuses modifications de synthèses métaboliques. Il peut s’agir de phénomènes de répression, entraînant la perte de<br />
certaines fonctions (par exemple, la disparition de la sécrétion de mucus dans certains cancers digestifs) ; mais, le plus<br />
fréquemment, il s’agit de la production excessive de molécules normalement synthétisées par le tissu à partir duquel<br />
s’est développé le cancer (par exemple, les immunoglobulines monoclonales produites par les plasmocytes tumoraux<br />
dans le myélome, ou encore l’insuline produite par insulinomes des îlots de Langerhans du pancréas) ou de l’apparition<br />
de synthèses métaboliques nouvelles (ou encore dites ectopiques) ou la réapparition de synthèses métaboliques<br />
présentes aux stades de la vie fœtale (protéines oncofo<strong>et</strong>ales).<br />
Les perturbations métaboliques responsables de la production nouvelle ou excessive de certaines molécules sont<br />
susceptibles d’avoir des conséquences cliniques si ces molécules possèdent des propriétés physiologiques : par exemple,<br />
hypoglycémie des insulinomes, hyponatrémie des tumeurs bronchiques sécrétant de l’ADH, gynécomastie des tumeurs<br />
secrétant de l’hormone chorionique gonadotrope (HCG), érythème nécrolytique migrateur associé aux sécrétions<br />
tumorales des glucagonomes ou encore hypercorticisme des tumeurs produisant de l’ACTH ; ces manifestations cliniques<br />
correspondent aux syndromes paranéoplasiques.<br />
Le terme « paranéoplasique » a pour objectif de souligner que les conséquences cliniques engendrées ne sont<br />
pas directement liées à la présence de cellules cancéreuses dans un tissu donné (par exemple, l’hypercalcémie liée à la<br />
présence de métastases osseuses), mais bien en relation avec la synthèse anormale d’une ou plusieurs molécules dont<br />
l’action se traduit à distance des cellules cancéreuses (par exemple, l’hypercalcémie liée à la sécrétion de PTH). Avant de<br />
pouvoir conclure à un syndrome paranéoplasique, il est donc indispensable de vérifier l’absence d’envahissement tumoral<br />
au niveau de l’organe cible. Ces molécules sont soit des molécules à activité biologique (hormones, facteurs de<br />
croissance), soit des auto-anticorps ciblant des antigènes communs aux cellules tumorales <strong>et</strong> à certaines cellules normales<br />
(mécanisme fréquent des syndromes paranéoplasiques neurologiques).<br />
Les syndromes paranéoplasiques peuvent précéder de plusieurs mois la découverte des tumeurs primitives qui<br />
les provoquent ; lorsqu’ils sont diagnostiqués sans antécédent tumoral connu, ils doivent donc faire réaliser un bilan à la<br />
recherche d’une néoplasie sous-jacente. Certains syndromes paranéoplasiques sont reconnus dans leur expression clinique<br />
mais n’ont pas encore été expliqués sur le plan biologique (par exemple, certaines dermatoses ou certains syndromes<br />
neurologiques). Bien qu’importants à connaître, les syndromes paranéoplasiques ne sont présents que chez environ 10%<br />
des patients cancéreux. Cependant leur fréquence peut être bien supérieure selon le type de tumeur considérée. Les cancers<br />
bronchiques sont ainsi associés à un ou des syndromes paranéoplasiques dans environ 20% des cas.<br />
Lorsque les molécules synthétisées en excès n’ont pas de rôle physiologique notable, il n’y a pas de conséquence<br />
clinique attendue ; c’est le cas de la majorité des marqueurs tumoraux sériques, dont la présence ne peut être décelée<br />
que par un dosage sanguin. A l’inverse des syndromes paranéoplasiques, l’utilisation des marqueurs tumoraux sériques est<br />
très fréquente (quotidienne) en pratique cancérologique. Cependant la sécrétion d’un ou plusieurs marqueurs tumoraux<br />
n’est pas systématique <strong>et</strong> un pourcentage non négligeable de tumeurs ne sont pas associées à une élévation de marqueurs<br />
tumoraux sériques.<br />
Il est capital de se souvenir que, d’une manière générale, aucun de ces marqueurs tumoraux sériques n’est<br />
spécifique du cancer (le diagnostic doit toujours être affirmé par des prélèvements biopsiques) <strong>et</strong> aucun d’entre eux<br />
n’est spécifique d’organe (ils ont le plus souvent une valeur d’orientation), à quelques exceptions près (par exemple, le<br />
PSA est spécifique de la prostate). Il existe des faux positifs ainsi que des faux négatifs, <strong>et</strong> aucun marqueur ne peut être<br />
considéré comme fiable à 100%.
II – LES MARQUEURS TUMORAUX SÉRIQUES<br />
A – Les principaux marqueurs à connaître Les principaux marqueurs utilisés en pratique quotidienne cancérologique sont<br />
répertoriés dans le Tableau I. Ils correspondent le plus souvent à des tumeurs d’origine épithéliale épidermoïde (SCC,<br />
Cyfra 21-1), glandulaire (ACE, CA 125, CA 15-3, CA 19-9), neuro-endocrine (NSE) ou d’origine germinale (AFP,<br />
HCG). Les tumeurs primitives dans la prise en charge desquelles ils sont principalement utilisés sont précisées.<br />
B – Comment les utiliser de façon optimale ?<br />
La prescription des marqueurs tumoraux sériques doit suivre une démarche logique.<br />
b1 -Le choix doit être dicté par la tumeur primitive <strong>et</strong> le type histologique (par exemple, CA125 pour un<br />
adénocarcinome de l’ovaire, AFP <strong>et</strong> HCG pour une tumeur germinale de l’ovaire).<br />
b2 - Le PSA est le seul marqueur susceptible d’être utilisé dans le cadre d’un dépistage de masse. Vu la<br />
prévalence faible à l’échelle de la population, ainsi que l’existence de faux positifs, un test de dépistage doit être<br />
extrêmement efficace, avec une VPP proche de 1, pour espérer être utile, <strong>et</strong> encore au prix de multiples faux positifs.<br />
Considérant une pathologie relativement fréquente (1/1000) dans la population dépistée, avec une VPP très élevée, de<br />
99% (0,99), il y aura encore 9 faux positifs pour un patient atteint de ladite pathologie…<br />
b3 - D’une manière générale, la sensibilité <strong>et</strong> la spécificité des marqueurs tumoraux sériques ne sont pas<br />
suffisamment élevées pour prétendre à eux seuls étayer un diagnostic de cancer ou de tumeur primitive (Tableau II).<br />
b4- Dans certaines situations, les marqueurs sériques ont une valeur pronostique qui intervient dans le choix du<br />
traitement (par exemple, le niveau d’élévation de l’AFP <strong>et</strong> de l’HCG dans les tumeurs germinales).<br />
b5 - La majorité d’entre eux sont utilisés dans le cadre du suivi de l’efficacité du traitement <strong>et</strong> de la surveillance<br />
ultérieure. Il est donc important, si l’on souhaite les utiliser en ce sens, d’avoir une valeur de référence pré thérapeutique,<br />
perm<strong>et</strong>tant de déterminer s’il existe ou non une élévation initiale d’un ou plusieurs marqueurs afin de pouvoir ensuite les<br />
utiliser en suivi.<br />
III – LES SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES<br />
Ils peuvent être de nature cutanée, endocrinienne, hématologique, neurologique ou encore rhumatologique. Les<br />
syndromes les plus fréquents sont répertoriés dans le tableau III. Les tumeurs primitives sous-jacentes sont le plus souvent<br />
d’origine broncho-pulmonaire, digestive ou hématologique. Ils peuvent constituer la symptomatologie révélatrice du<br />
tableau clinique tumoral. Comme les marqueurs tumoraux sériques, leur évolution dans le temps perm<strong>et</strong> d’apprécier<br />
l’efficacité du traitement anti-cancéreux quand ils résultent de la sécrétion ectopique tumorale (SIADH, syndrome de<br />
Cushing). Pour ce qui est des syndromes paranéoplasiques liés à des auto-anticorps, le traitement de la tumeur primitive<br />
n’améliore pas obligatoirement le tableau clinique, voire est susceptible de l’aggraver, en augmentant la pression sur la<br />
cible tissulaire normale par disparition de la cible tumorale des auto-anticorps.
Tableau I : Les marqueurs tumoraux sériques<br />
Marqueur Type histologique tumoral Organe(s) d’utilisation<br />
préférentielle<br />
Utilisation pratique<br />
Antigène Carcino-Embryonnaire (ACE)<br />
Adénocarcinomes<br />
Colon<br />
Thyroïde (cancers médullaires)<br />
Suivi<br />
Suivi<br />
CA 125 Adénocarcinomes Ovaire Suivi<br />
CA 15-3 Adénocarcinomes Sein Suivi<br />
CA 19-9 Adénocarcinomes Colon<br />
Pancréas<br />
Suivi<br />
Suivi<br />
SCC Carcinomes épidermoïdes Col utérin<br />
Oesophage<br />
Suivi<br />
Suivi<br />
Cyfra-21 Carcinomes Bronches Suivi<br />
Neurone Specific Enolase (NSE)<br />
Tumeurs neuro-endocrines<br />
Bronches<br />
Suivi<br />
Alphafo<strong>et</strong>oprotéine (AFP)<br />
Tumeurs germinales séminomateuses<br />
Hépatocarcinomes<br />
Testicule<br />
Foie<br />
Suivi<br />
Suivi<br />
Diagnostic<br />
Tumeurs germinales non<br />
séminomateuses<br />
Testicule<br />
Pronostic<br />
Suivi<br />
Lacticodéshydrogénases (LDH)<br />
Tous types<br />
(refl<strong>et</strong> de la masse tumorale)<br />
Tumeurs germinales<br />
Pronostic<br />
Suivi<br />
Hormone Chorionique Gonadotrope (HCG)<br />
Tumeurs germinales non<br />
séminomateuses<br />
Lymphomes<br />
Testicule<br />
Pronostic<br />
Suivi<br />
Diagnostic<br />
Pronostic<br />
Suivi<br />
Tumeurs trophoblastiques<br />
Placenta<br />
Diagnostic<br />
Suivi<br />
<strong>Marqueurs</strong> biologiques spécifiques d’organe<br />
Antigène spécifique de prostate (PSA)<br />
Prostate<br />
Dépistage<br />
Pronostic<br />
Suivi<br />
Thyroglobuline<br />
Thyroïde (Cancers différenciés)<br />
Suivi<br />
Thyrocalcitonine<br />
Thyroïde (Cancers médullaires)<br />
Diagnostic<br />
Suivi<br />
Immunoglobulines monoclonales<br />
Plasmocytes<br />
Diagnostic<br />
Suivi
Tableau II : Rappel statistique : Sensibilité, spécificité, VPP <strong>et</strong> VPN<br />
Cancer<br />
Pas de cancer<br />
Marqueur élevé A B<br />
Marqueur normal C D<br />
Sensibilité : proportion d’élévation chez les suj<strong>et</strong>s malades (Se = A/A+C)<br />
Spécificité : proportion de normalité chez les suj<strong>et</strong>s sains (Sp = D/B+D)<br />
Valeur prédictive positive : proportion de suj<strong>et</strong>s malades en cas d’élévation (VPP = A/A+B)<br />
Valeur prédictive négative : proportion de suj<strong>et</strong>s non malades en cas de normalité (VPN = D/C+D)
Tableau III : Les principaux syndromes paranéoplasiques<br />
<strong>Syndromes</strong> paranéoplasiques<br />
<strong>Syndromes</strong> cutanés<br />
Acanthosis nigricans<br />
Acrokératose de Bazex<br />
Ichtyose diffuse acquise<br />
Erythema gyratum repens<br />
Syndrome de Swe<strong>et</strong><br />
Erythème nécrolytique migrateur<br />
<strong>Syndromes</strong> endocriniens<br />
Syndrome de Cushing<br />
Syndrome de Schwartz-Bartter / SIADH<br />
Gynécomastie<br />
Hypercalcémie<br />
Syndrome de flush carcinoïde<br />
<strong>Syndromes</strong> hématologiques<br />
Anémie hémolytique<br />
Polyglobulie<br />
Hyperleucocytose<br />
Purpura thrombopénique<br />
Coagulation intra-vasculaire disséminée<br />
Thromboses récidivantes<br />
<strong>Syndromes</strong> neurologiques<br />
Encéphale <strong>et</strong> nerfs crâniens<br />
Dégénérescence cérébelleuse<br />
Opsoclonie - myoclonie<br />
Encéphalites<br />
Dégénérescence rétinienne<br />
Moelle épinière<br />
Myélite<br />
Neuronopathie motrice subaiguë<br />
Neuronopathie sensitive subaiguë<br />
(syndrome de Denny-Brown)<br />
Système nerveux périphérique<br />
Neuropathie sensitivo-motrice<br />
Myasthénie<br />
Syndrome de Lambert-Eaton<br />
Dermato-polymyosite<br />
<strong>Syndromes</strong> rhumatologiques<br />
Algodystrophie<br />
Ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique<br />
Molécules incriminées connues<br />
Glucagon / carence en zinc<br />
ACTH<br />
ADH<br />
HCG<br />
PTH <strong>et</strong> PTH-rp<br />
Catécholamines (5HIAA)<br />
Erythropïétine<br />
G-CSF<br />
Anticorps anti-neuronaux (anti-Yo)<br />
Anticorps anti-neuronaux (anti-Ri)<br />
Anticorps anti-neuronaux (anti-Hu)<br />
Anticorps anti-neuronaux (anti-Hu)<br />
Acs anti-Rs à l’acétylcholine (postsynaptiques)<br />
Anticorps anti-VGCC (présynaptiques)