Lupus et grossesse
Lupus et grossesse
Lupus et grossesse
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<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
Service de Médecine Interne,<br />
Centre de Référence Maladies Systémiques <strong>et</strong><br />
auto-immunes Rares, CHRU Lille
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
! Melle CH Sarah, âgée de 17 ans, est suivie depuis 1 an pour un lupus<br />
avec arthralgies, glomérulonéphrite mésangiale de classe IIb<br />
(protéinurie 1,09 g/24 h, créatininémie 7mg/L), ANA 1/2560, aspect<br />
mouch<strong>et</strong>é, présence d’anticorps anti-SSA <strong>et</strong> SSB, Farr à 204 U/mL,<br />
CH50 : 40 %<br />
" Traitement corticoïdes 15mg, Plaquenil <strong>et</strong> Triatec<br />
! Augmentation de la protéinurie à 4,90 g/24 h avec syndrome<br />
néphrotique oedémateux <strong>et</strong> apparition d’hématurie, créatininémie 12<br />
mg/L
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
! Melle CH Sarah, âgée de 17 ans, est suivie depuis 1 an pour un lupus<br />
avec arthralgies, glomérulonéphrite mésangiale de classe IIb<br />
(protéinurie 1,09 g/24 h, créatininémie 7mg/L), ANA 1/2560, aspect<br />
mouch<strong>et</strong>é, présence d’anticorps anti-SSA <strong>et</strong> SSB, Farr à 204 U/mL,<br />
CH50 : 40 %<br />
" Traitement corticoïdes 15mg, Plaquenil <strong>et</strong> Triatec<br />
! Augmentation de la protéinurie à 4,90 g/24 h avec syndrome<br />
néphrotique oedémateux <strong>et</strong> apparition d’hématurie, créatininémie 12<br />
mg/L, enceinte depuis 3 mois !<br />
" Doppler utérin : normal à droite avec notch, flux diastolique à gauche<br />
avec notch<br />
" Bolus de solumédrol, majoration de la corticothérapie à 0,5 mg/kg,<br />
introduction azathioprine 50 mg x2, arrêt du Triatec
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
! Accouchement à 7 mois ½, Chaynese, poids 2060 g, ECG normal à la<br />
naissance<br />
" Biopsie rénale : classe IV D de l’OMS, activité 9/24, chronicité<br />
6/12<br />
" Majoration de la corticothérapie : mise sous Endoxan + Rituximab<br />
" Evolution vers l’insuffisance rénale terminale <strong>et</strong> l’hémodialyse….
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong>: les craintes<br />
• Contre-indication du fait du risque de poussée<br />
lupique grave ?<br />
• Risque fœtal : r<strong>et</strong>ard de croissance, fausse couche,<br />
éclampsie<br />
• Maladie thromboembolique si aPL<br />
• Risque de lupus néonatal si SSA
Un fort désir de <strong>grossesse</strong><br />
Madame PM, née le 19/10/1970 a débuté une maladie lupique en 1993<br />
par un tableau de polyarthrite avec mouvements anormaux rapportés à<br />
une chorée<br />
L’évolution a été favorable sous Plaquenil 2cp/j, il n’y a pas eu de<br />
traitement corticoïde. Depuis le lupus est en rémission.<br />
Les ANA étaient à 1/1280, mouch<strong>et</strong>ée avec anti-SSA, le VDRL positif,<br />
présence d’anticardiolipine IgG à 120 UI, présence d’un LA, CH50 85%,<br />
Farr: 5U/L<br />
sous aspirine au long cours
Question 1<br />
Elle vous interroge sur les possibilités d’une <strong>grossesse</strong>, quelles<br />
informations lui apportez vous?<br />
a) La fertilité des femmes lupiques est comparable à celle de la<br />
population générale<br />
b) Il n’existe une hypofertilité que s’il y a eu des traitements<br />
immunosuppresseurs<br />
c) La prévalence de la stérilité primaire est similaire à celle du<br />
reste de la population générale<br />
d) Il existe une augmentation du risque de prématurité<br />
e) Il existe une augmentation du risque d’éclampsie
Question 1<br />
Elle vous interroge sur les possibilités d’une <strong>grossesse</strong>, quelles<br />
informations lui apportez vous?<br />
a) La fertilité des femmes lupiques est comparable à celle de la<br />
population générale<br />
b) Il n’existe une hypofertilité que s’il y a eu des traitements<br />
immunosuppresseurs<br />
c) La prévalence de la stérilité primaire est similaire à celle du<br />
reste de la population générale<br />
d) Il existe une augmentation du risque de prématurité<br />
e) Il existe une augmentation du risque d’éclampsie
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> fertilité<br />
• La fertilité des femmes lupiques est comparable à celle de la<br />
population générale (nombre moyen de <strong>grossesse</strong>s = 2 à 2,4)<br />
• Hypofertilité si poussée sévère de la maladie, si insuffisance<br />
rénale ou traitement immunosuppresseur<br />
• La prévalence de la stérilité primaire est également similaire à<br />
celle du reste de la population (10 à 13 % versus 8 à 15 % dans la<br />
population générale)
Risque d’aménorrhée après<br />
cyclophosphamide<br />
! Avant 32 ans, seulement 10 % d’aménorrhée prolongée<br />
! Après 32 ans, il est difficile d’éviter la survenue d’une<br />
aménorrhée prolongée après endoxan IV<br />
(quasi 100 % après 40 ans)<br />
! 50 % des cas pour des doses de 8 g/m2<br />
! 90 % des cas pour des doses de 12 g/m2<br />
! Corticoïdes, azathioprine <strong>et</strong> méthotrexate ne sont pas<br />
responsables d’infertilité<br />
Ioannidis JB. J Rheumatol 2002;29:2129
Risque d’aménorrhée après<br />
traitement immunosuppressseur<br />
Flanc RS. Am J Kidney 2004; 43: 197
Quel espoir de <strong>grossesse</strong> après traitement<br />
par cyclophosphamide IV ?<br />
! 84 femmes (56 lupus, 28 Wegener <strong>et</strong> autres vascularites<br />
systémiques)<br />
" Aménorrhée = 23/84, définitif dans 19 cas<br />
(âge moyen = 40 # 16,6 ans)<br />
" 6 <strong>grossesse</strong>s pendant les cures de cyclophosphamide :<br />
3 interruptions thérapeutiques, 1 perte, 2 <strong>grossesse</strong>s<br />
normales<br />
" 16 <strong>grossesse</strong>s survenues après traitement par<br />
cyclophosphamide : 2 interruptions pour malformation,<br />
1 interruption pour poussée lupus, 3 pertes spontanées<br />
<strong>et</strong> 10 enfants normaux<br />
Après endoxan, 1 <strong>grossesse</strong> reste possible avec évolution favorable<br />
dans 2/3 des cas<br />
Le Thi Huong D. J Rheumatol 2002;29:2571
Préservation de la fonction ovarienne<br />
• 31 femmes sous chlormadinone 2 mg/j, 21j/cycle<br />
• 28 femmes sous placebo<br />
6 cures de cyclophosphamide 0,5 à 1 g/m 2 sur 1 an<br />
Aménorrhée à 1 an chez 4 femmes du groupe 1 <strong>et</strong><br />
8 femmes du groupe 2 (p < 0,05)<br />
O Véra <strong>et</strong> coll. Arthritis Rheum 1999;42(suppl):S166
Préservation de la fonction ovarienne<br />
Application au lupus de l’expérience acquise en hématocancérologie<br />
Mise au repos des ovaires par injections IM mensuelles de 3,75<br />
mg de décapeptyl (agoniste de la LHRH)<br />
- 8 femmes ayant une connectivite traitée par agents<br />
alkylants (cyclophosphamide ou chlorambucil)<br />
- à 6 mois pas d’insuffisance ovarienne précoce, pas<br />
aménorrhée versus 50 % des femmes dans un<br />
groupe contrôle sans décapeptyl)<br />
Blumenfeld <strong>et</strong> coll. <strong>Lupus</strong> 2000;9:1520-5
Un fort désir de <strong>grossesse</strong><br />
Après 2 ans de tentative de mise en route d’une<br />
<strong>grossesse</strong>, un bilan d’infertilité primaire est réalisé<br />
sans cause r<strong>et</strong>rouvée (aPL?); lui proposez vous une<br />
FIV?
Fécondation in vitro, lupus <strong>et</strong> aPL<br />
• L’induction de l’ovulation va augmenter les taux d’oestradiol circulant<br />
(1000 à 3000 pg/mL)<br />
Risque thrombotique par augmentation du taux de plaqu<strong>et</strong>tes, du<br />
taux de fibrinogène, du taux de facteur V <strong>et</strong> du Willebrand, diminution<br />
de l’antithrombine III <strong>et</strong> diminution de l’activité fibrinolytique<br />
Risque de poussée lupique<br />
Udoff <strong>et</strong> Branch. J Autoimmunity 2000;15:209 ;<br />
Guballa. Arthritis Rheum 2000;43:550
Un fort désir de <strong>grossesse</strong><br />
3 fécondations in vitro après stimulation ovarienne<br />
sont réalisées sous couverture HBPM, ce qui<br />
finalement perm<strong>et</strong> de débuter une <strong>grossesse</strong> en Mars<br />
2005
Question 2<br />
Du fait de ce début de <strong>grossesse</strong>, quelles décisions<br />
thérapeutiques prenez-vous ?<br />
a) Arrêt aspirine<br />
b) Arrêt du Plaquenil<br />
c) Réduction des doses de Plaquenil<br />
d) Mise sous HBPM<br />
e) Mise sous 10 mg de prednisone<br />
f) Pas de changement thérapeutique
Question 2<br />
Du fait de ce début de <strong>grossesse</strong>, quelles décisions<br />
thérapeutiques prenez-vous ?<br />
a) Arrêt aspirine<br />
b) Arrêt du Plaquenil<br />
c) Réduction des doses de Plaquenil<br />
d) Mise sous HBPM<br />
e) Mise sous 10 mg de prednisone<br />
f) Pas de changement thérapeutique
Question 2<br />
Du fait de ce début de <strong>grossesse</strong>, quelles décisions<br />
thérapeutiques prenez-vous ?<br />
a) Arrêt aspirine<br />
b) Arrêt du Plaquenil<br />
c) Réduction des doses de Plaquenil<br />
d) Mise sous HBPM<br />
e) Mise sous 10 mg de prednisone<br />
f) Pas de changement thérapeutique
FIV <strong>et</strong> lupus: en pratique<br />
• Le lupus doit être contrôlé depuis au moins 12 mois<br />
• Maintien de l’hydroxychloroquine<br />
• Prednisone à faibles doses à titre préventif des poussées lupiques<br />
• Si SAPL, maintien de l’HBPM à dose hypocoagulante toute la <strong>grossesse</strong><br />
<strong>et</strong> au moins 6 semaines dans le post-partum<br />
• Si aPL asymptomatique, maintien de l’HBPM pendant les 2 à 3 premiers<br />
mois de <strong>grossesse</strong> (?), relais ou poursuite de l’aspirine seule jusqu’au<br />
début de la 36 ème semaine (selon contexte parfois poursuite HBPM)<br />
D’après Yinon Y. Reprod Biomed on line 2006;12:354
Risque de pertes fo<strong>et</strong>ales<br />
Le taux de pertes fo<strong>et</strong>ales est passé de 43 % des <strong>grossesse</strong>s lupiques dans les<br />
années 1960-1965 à 17 % dans les années 2000-2003, ce qui rejoint le taux des<br />
pertes fo<strong>et</strong>ales dans la population générale des Etats-Unis<br />
Clark CA, J Rheumatol 2005;32: 1709
Risque de pertes fo<strong>et</strong>ales<br />
Cependant le risque de faire 1 perte fo<strong>et</strong>ale<br />
passe à 50-70 % si aPL<br />
Erkan D. Artritis Rheum 2001; 44: 1466
Critères de classification du SAPL<br />
! Critères cliniques :<br />
1) Thrombose vasculaire :<br />
Au moins un épisode de thrombose veineuse ou artérielle ou des p<strong>et</strong>its<br />
vaisseaux dans n’importe quel organe<br />
2) Morbidité obstétricale :<br />
(a) Une ou plusieurs pertes fo<strong>et</strong>ales survenant à 10 semaines de<br />
<strong>grossesse</strong> ou au-delà, le fo<strong>et</strong>us étant morphologiquement normal<br />
(b) Une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né<br />
morphologiquement normal avant la 37ème semaine de <strong>grossesse</strong> suite :<br />
(i) à une éclampsie ou (ii) insuffisance placentaire documentée, ou<br />
(c) 3 avortements spontanés ou plus survenant avant 10 semaines de<br />
<strong>grossesse</strong> après exclusion de toutes causes anatomiques ou hormonales<br />
maternelles <strong>et</strong> de toutes causes chromosomiques d’origine parentale.<br />
Miyakis S <strong>et</strong> coll. J Thromb Haemostat 2005;3:1
Critères de classification du SAPL<br />
! Critères biologiques :<br />
1) Présence d’un lupus anticoagulant à au moins 2 déterminations<br />
espacées d’au moins 12 semaines.<br />
2) Présence d’anticorps anticardiolipine (aCL) de type IgG ou de type<br />
IgM dans le sérum ou dans le plasma à des titres intermédiaires ou<br />
élevés (c’est-à-dire > 40 U GPL ou MPL, ou > 99ème percentile), à 2<br />
occasions au moins espacées d’au moins 12 semaines, utilisant une<br />
méthode ELISA standardisé.<br />
3) Présence d’anticorps anti-$2-GPI IgG ou IgM dans le sérum ou dans<br />
le plasma (à un titre > 99ème percentile), à au moins 2 occasions<br />
espacées d’au moins 12 semaines, utilisant une méthode standardisé<br />
ELISA.<br />
Miyakis S <strong>et</strong> coll. J Thromb Haemostat 2005;3:1
SAPL obstétrical <strong>et</strong> lupus<br />
! Parmi les femmes qui ont eu des fausses couches à<br />
répétition, 15% ont de aPL<br />
! Si aCL à taux faibles: relation probable si la perte survient<br />
au 2 ème trimestre, si vasculopathie thrombotique avec<br />
infarctus placentaires<br />
! Si 1 perte <strong>et</strong> aPL, 10% de chances de mener une autre<br />
<strong>grossesse</strong> à terme si pas de traitement, 40% si aspirine,<br />
80% si aspirine <strong>et</strong> HBPM<br />
Kutteh WH. Am J Obst<strong>et</strong> Gynecol 1996; 174: 1584<br />
Rai R. Brit Med 1997; 314: 253
SAPL obstétrical <strong>et</strong> lupus<br />
! L’association HBPM <strong>et</strong> aspirine faibles doses est supérieure à l’aspirine<br />
seule chez les patients ayant un SAPL obstétrical (Rai R. Br Med J<br />
1997;314:253)<br />
! Pas de supériorité de c<strong>et</strong>te association dans une autre étude<br />
randomisée concernant aussi des femmes aux antécédents<br />
d’avortements précoces à répétition (Farquharson RG. Obst<strong>et</strong> Gynecol<br />
2002:100:408)<br />
" Aspirine + HBPM plus volontiers associés chez les femmes ayant un<br />
SAPL obstétrical avec perte fœtale tardive<br />
" Aspirine seule possible si perte fœtale précoce<br />
" l’HBPM est maintenue jusqu’à 6 semaines après l’accouchement<br />
Pas de corticoïdes sauf pour le lupus associé si nécessaire<br />
D’après Ruiz-Irastorza G. Ann NY Acad Sci 2005;1051:606
SAPL obstétrical <strong>et</strong> lupus<br />
Situation clinique Grossesse Période de post-partum<br />
Femme ayant un antécédent de<br />
thrombose<br />
Femme ayant des anticorps<br />
antiphospholipides mais n’ayant pas<br />
d’antécédent de perte fœtale ou<br />
thromboembolique<br />
Femme ayant un titre modéré<br />
d’anticorps anticardiolipine,<br />
d’anticorps anti-$2-GPI ou un lupus<br />
anticoagulant <strong>et</strong> ayant fait 2 à 3 (ou<br />
plus) pertes fœtales au 1 er<br />
trimestre ou 1 ou plus mort fœtale<br />
ou 1 ou plus prématurité liée à une<br />
insuffisance placentaire<br />
Héparine non<br />
fractionnée ou<br />
HBPM à dose<br />
hypocoagulante<br />
Aspirine à<br />
faible dose<br />
Aspirine faible<br />
dose ET<br />
héparine non<br />
fractionnée ou<br />
HBPM à dose<br />
prophylactique<br />
Relais par AVK<br />
Aspirine à faible dose<br />
Poursuivre l’héparine non<br />
fractionnée ou les HBPM<br />
durant 6 semaines dans le<br />
post-partum.<br />
Poursuivre l’aspirine au long<br />
cours.<br />
Pétri M. Rheum Dis Clin North Am 2006;32: 591
IgIV <strong>et</strong> SAPL obstétrical<br />
! 40 femmes aux ATCD d’avortements à répétition (au moins 3),<br />
anticorps anticardiolipine (n = 40) à titre persistant (> 40 UGPL) ou<br />
lupus anticoagulant (n = 27)<br />
! Randomisation pour recevoir<br />
IgIV 400 mg/kg/j, 2 jours de suite, chaque mois<br />
ou<br />
HBPM 5700 U/j + aspirine 75 mg<br />
Triolo G. Arthritis Rheum 2003;48:728
IgIV <strong>et</strong> SAPL obstétrical<br />
" L’association HBPM <strong>et</strong> aspirine constitue le traitement de référence<br />
des formes obstétricales du syndrome des antiphospholipides<br />
caractérisé par des avortements à répétition<br />
Triolo G. Arthritis Rheum 2003;48:728
Grossesse <strong>et</strong> aspirine<br />
! Médicament le plus consommé au cours de la <strong>grossesse</strong>; pas d’eff<strong>et</strong><br />
tératogène démontré<br />
- Eff<strong>et</strong>s maternels: anémie, hémorragies du post-partum<br />
! A faibles doses (80 - 150 mg /j ) : Inhibition de la<br />
cyclo-oxygénase maternelle mais pas fœtale<br />
! A fortes doses (> 325 mg /j)<br />
- Hémorragies<br />
- Ferm<strong>et</strong>ure prématurée du canal artériel<br />
- Prolongation de la gestation <strong>et</strong> du travail par inhibition<br />
de synthèse des prostaglandines<br />
- R<strong>et</strong>ard de croissance
Grossesse <strong>et</strong> AVK<br />
Haut risque de malformation<br />
entre la 6ème <strong>et</strong> la 12ème semaine de <strong>grossesse</strong><br />
- Hypoplasie nasale<br />
- Anomalie de la matrice<br />
cartilagineuse<br />
« Warfarin syndrom »<br />
6 à 30 % des fœtus exposés<br />
Autres anomalies :<br />
- Atteintes oculaires<br />
- Hypoplasie des extrémités<br />
- R<strong>et</strong>ard mental<br />
- Scoliose<br />
- Surdité<br />
Après le premier trimestre :<br />
- risque de lésions cérébrales<br />
avec r<strong>et</strong>ard mental<br />
- RCIU<br />
- risque d ’hémorragies fo<strong>et</strong>ales<br />
<strong>et</strong> néo-natales
Grossesse <strong>et</strong> HBPM<br />
! Pas d’eff<strong>et</strong> tératogène expérimental<br />
! Ne passe pas la barrière placentaire<br />
! Autorisée pendant l’allaitement<br />
! HBPM avec mention pour la <strong>grossesse</strong><br />
- enoxaparine (Lovenox°):<br />
- dalteparine (Fragmine°)<br />
- nadroparine sodique (Fraxiparine°)<br />
! Mention Vidal: « … par mesure de précaution, il est préférable de ne<br />
pas utiliser l’HBPM à dose préventive pendant le 1er trimestre <strong>et</strong> à<br />
dose curative pendant toute la <strong>grossesse</strong> … »<br />
Sanson BJ. Thromb Haemost 1999;81:668-72<br />
Deruelle P. Eur J Obst<strong>et</strong> Gynecol Reprod Biol 2006;127: 73-8
SAPL <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong>: en pratique<br />
! SAPL obstétricale avéré: aspirine 80 à 100 mg dès le diagnostic de<br />
<strong>grossesse</strong> confirmé voire mise en route avant le début de la <strong>grossesse</strong><br />
+ HBPM iso dès la confirmation du diagnostic de <strong>grossesse</strong>: perm<strong>et</strong><br />
d’obtenir un enfant vivant dans plus de 80% des cas<br />
! SAPL non obstétrical: arrêt des AVK avant 6sa <strong>et</strong> HBPM hypo,<br />
surveiller l’activité anti-Xa<br />
! Intérêt d’une prophylaxie de l’ostéoporose : calcium 1000 mg/jour<br />
<strong>et</strong> vitamine D 400 à 800 UI/jour<br />
! l’aspirine est en général arrêtée au début de la 36 ème semaine ;<br />
l’HBPM est maintenue jusqu’à 6 semaines après l’accouchement<br />
! Pas de corticoïde sauf pour le lupus si nécessaire
SAPL <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong>: en pratique<br />
! Le risque de pré-éclampsie chez une femme avec SAPL est de 9,7<br />
suivi tous les mois, doppler des artères utérines dès la 22 semaines<br />
d’aménorrhée, doppler des artères ombilicales à partir de la 26 ème<br />
semaine d’aménorrhée
Intérêt du Doppler utéroplacentaire<br />
Présence d’une incisure protodiastolique (ou notch) en écho-Doppler<br />
des artères utérines à 22 semaines d’aménorrhée, élément prédictif du<br />
risque de prééclampsie<br />
Carbillon L <strong>et</strong> coll. Rev Méd Interne 2006 ;27 :111-6
Intérêt du Doppler utéroplacentaire<br />
Le Thi Huong D <strong>et</strong> coll. Rheumatology 2006;45:332-8
Question 3<br />
La <strong>grossesse</strong> se déroule sans problème jusqu’à la 32 ème semaine où<br />
apparaît un tableau de protéinurie avec hypertension artérielle.<br />
Quels sont les arguments plutôt en faveur d’une prééclampsie que<br />
d’une poussée rénale du lupus ?<br />
a) Installation brutale du tableau<br />
b) Diminution du CH50<br />
c) Elévation des transaminases<br />
d) Augmentation du test de Farr<br />
e) Poussée de polyarthrite associée
Question 3<br />
La <strong>grossesse</strong> se déroule sans problème jusqu’à la 32 ème semaine où<br />
apparaît un tableau de protéinurie avec hypertension artérielle.<br />
Quels sont les arguments plutôt en faveur d’une prééclampsie que<br />
d’une poussée rénale du lupus ?<br />
a) Installation brutale du tableau<br />
b) Diminution du CH50<br />
c) Elévation des transaminases<br />
d) Augmentation du test de Farr<br />
e) Poussée de polyarthrite associée
Poussée lupique ou prééclampsie?<br />
Début<br />
Atteinte rénale lupique<br />
Prééclampsie<br />
Protéinurie Progressive ou brutale Brutale<br />
Variable<br />
Hématurie fréquente<br />
Variable<br />
Hématurie rare<br />
Elévation de la créatinine Possible Possible<br />
Uricémie Oui Oui<br />
HTA Oui Oui<br />
Oedèmes Possible Oui<br />
Thrombopénie Possible Non (sauf HELLP)<br />
Atteinte cutanée ou articulaire Oui Non<br />
CH50 Diminué Parfois diminué<br />
Transaminases Normales Elevées (HELLP)<br />
Anti-DNA natifs Elevés Stables<br />
Corticothérapie Oui Non<br />
Azathioprine Oui Non<br />
Accouchement provoqué Non souhaitable Urgent
SAPL: une cause de HELLP syndrome<br />
! 63 HELLP/15798 naissances au cours d’une période de 42 mois<br />
! 9 HELLP/63 avec aPL, 7 enfants vivants, 2/9 femmes ont des aPL<br />
persistants<br />
Queyrel V. Rev Med Interne 2003;24:158
SAPL: une cause de HELLP syndrome
Grossesse SAPL <strong>et</strong> syndrome<br />
catastrophique<br />
" Analogie avec le HELLP syndrome : thrombose placentaire,<br />
microangiopathie thrombotique utérine, thrombose veineuse pelvienne<br />
Gomez-Puerta JA. Autoimmun Rev 2006;6:85
Devenir des enfants de mères SAPL<br />
! Des cas de thrombose néonatale ont été rapportés,<br />
notamment cérébrale, exceptionnels cas de syndrome de<br />
West avec hémiparésie<br />
Tincani A. Autoimmunity Rev 2005;4:423
Devenir des enfants de mères SAPL<br />
! Peu de données à long terme du devenir des enfants nés de<br />
femmes SAPL – Observatoire National (Mme BOFFA)<br />
! Quelques cas rapportés de difficultés d’apprentissage mais<br />
intelligence normale<br />
Tincani A. Autoimmunity Rev 2005;4:423
Influence du lupus sur la <strong>grossesse</strong><br />
Quel que soit l’état d’évolutivité du lupus, on constate au<br />
cours de la <strong>grossesse</strong><br />
• Une augmentation du taux de rupture<br />
prématurée des membranes (36 % versus 18 %)<br />
• Une augmentation du taux de césariennes<br />
(48 % versus 21 % chez les contrôles)
Risque de prématurité<br />
! Varie dans la littérature entre 19 <strong>et</strong> 49 %<br />
(versus 7 % dans la population générale)<br />
! Facteur de risque à partir de 72 <strong>grossesse</strong>s lupiques<br />
(prématurité dans 28 cas = 38,9 %) :<br />
- Corticoïdes % 10 mg/24 h : 50 % versus 22,2 %<br />
(p=0,028)<br />
- Risque plus important si dose plus élevée<br />
- Augmentation de la prévalence des aCL IgG<br />
(55,5 % versus 19,4 %, p = 0,023)<br />
Clark CA. J Rheumatol 2003;30:2127
Risque de prématurité<br />
& Méta-analyse : 800 <strong>grossesse</strong>s lupiques :<br />
- Enfant vivant : 80,9 %<br />
- Prématurité : 33,4 %<br />
- Rupture prématurée des Mb : 7,5 %<br />
- RCIU : 9,4 %<br />
! 5 études sur 10 r<strong>et</strong>rouvent une corrélation entre le<br />
risque de prématurité <strong>et</strong> l’activité de la maladie,<br />
! 4/9 une relation entre l’utilisation de corticoïdes <strong>et</strong><br />
risque de prématurité,<br />
! 3/10 entre antiphospholipides <strong>et</strong> risque de<br />
prématurité<br />
Clark CA. J Rheumatol 2003;30:2127
Risque de prématurité<br />
Hypotrophie fo<strong>et</strong>ale<br />
• Liée à la prématurité<br />
• 30 % des enfants de femmes lupiques sont hypotrophes<br />
Le Thi Huong. Rev Med Interne 1994;15:305-17
Influence de la <strong>grossesse</strong> sur lupus<br />
! La période de survenue de la poussée est<br />
classiquement le 2ème <strong>et</strong> le 3ème trimestre<br />
! 1 fois/5 la poussée survient dans les 3 mois postpartum<br />
La fréquence des poussées est directement liée<br />
à l’état d’évolutivité du lupus maternel en début de<br />
<strong>grossesse</strong>
Influence de la <strong>grossesse</strong> sur lupus<br />
Série Nb % poussées si % poussées si<br />
<strong>grossesse</strong>s lupus inactif lupus actif<br />
Estes 62 26 33<br />
Tozman 24 9 39<br />
Haysl<strong>et</strong>t 56 32 48<br />
Jungers 26 73 9<br />
Mintz 62 60 20<br />
Urowitz 79 41 77<br />
Le Thi Huong 103 45 68<br />
Total 452 46 54
Influence de la <strong>grossesse</strong> sur lupus<br />
Série Nb % poussées si % poussées si<br />
<strong>grossesse</strong>s lupus inactif lupus actif<br />
Estes 62 26 33<br />
Tozman 24 9 39<br />
Haysl<strong>et</strong>t 56 32 48<br />
Jungers 26 73 9<br />
Mintz 62 60 20<br />
Urowitz 79 41 77<br />
Le Thi Huong 103 45 68<br />
Total 452 46 54
Influence de la <strong>grossesse</strong> sur lupus<br />
! La difficulté de définir la notion de poussée<br />
lupique explique la divergence des résultats<br />
rapportés dans la littérature<br />
! Certains assimilent thrombopénie, protéinurie,<br />
HTA à une poussée lupique ; d’autres rattachent<br />
ces symptômes à une prééclampsie
Influence de la <strong>grossesse</strong> sur lupus<br />
! Le taux de poussées lupiques est de :<br />
noire<br />
Contre<br />
- 1,85/personne/année de <strong>grossesse</strong> chez la femme<br />
- 1,54/personne/année de <strong>grossesse</strong> chez la<br />
caucasienne<br />
- 0,64/personne/année chez les mêmes femmes<br />
hors <strong>grossesse</strong><br />
(la poussée étant définie par l’augmentation d’au moins 3<br />
points de l’indice d’évolutivité SLEDAI)<br />
M. Pétri, J Hopkins. Hospital 1991
Influence de la <strong>grossesse</strong> sur lupus<br />
<strong>grossesse</strong> lupique avec néphropathie<br />
Grossesses<br />
planifiées<br />
Grossesses non<br />
planifiées<br />
Nombre 20 5<br />
Terme 5 (25 %) 0<br />
Avortement 2 (10 %) 2 (40 %)<br />
Prééclampsie 3 (15 %) 1 (20 %)<br />
Décès néonatal 1 (5 %) 1 (20 %)<br />
Décès maternel 0 1 (20 %)<br />
Le Thi Huong. Rev Med Interne 1998;19:75S
Influence de la <strong>grossesse</strong> sur lupus<br />
<strong>grossesse</strong> lupique avec néphropathie<br />
• 32 <strong>grossesse</strong>s chez 22 femmes<br />
• 25 <strong>grossesse</strong>s planifiées, 7 non planifiées<br />
• 3 classe II, 6 classe III, 14 classe IV, 8 classe V,<br />
1 glomérulosclérose<br />
& 5 poussées lupiques (16 %), 4 poussées rénales (13 %), 1<br />
aggravation de la fonction rénale (3 %),<br />
1 décès maternel (3 %)<br />
& 1 décès fo<strong>et</strong>omaternel, 5 pertes embryonnaires, 2 morts<br />
fœtales, 18 enfants prématurés, 6 enfants nés à terme<br />
En conclusion : rare aggravation de la fonction rénale si créatinine < 100<br />
'mol/l<br />
Le Thi Huong <strong>et</strong> coll. Ann Rheum Dis 2001;60:599
Grossesse <strong>et</strong> antécédent d’atteinte rénale<br />
de classe III ou IV<br />
! Aggravation de la fonction rénale dans 2 à 75 % des cas<br />
! Dépend du taux de créatinine initial<br />
Niveau<br />
d’altération de<br />
la fct rénale<br />
Créatininémie<br />
'mol/l<br />
légère modérée sévère<br />
< 125 125-170 170-220 > 220<br />
Perte fct rénale 2% 40% 65% 75%<br />
Aggrav post<br />
partum<br />
- 20% 50% 60%<br />
RCIU - 30% 30% 60%<br />
Prématurité - 55% 55% 70%<br />
Enfant vivant 85%-95% 60%-99% 20-30%<br />
Germain S. <strong>Lupus</strong> 2006;15:148
Facteurs prédictifs de poussées<br />
lupiques au cours de la <strong>grossesse</strong><br />
! Score SLEDAI > 5 avant la <strong>grossesse</strong><br />
! ATCD d’au moins 3 poussées avant la <strong>grossesse</strong><br />
! Elévation du titre des anticorps anti-DNA natifs<br />
! Protéinurie >1g/24h<br />
! Arrêt des APS<br />
Molad Y. <strong>Lupus</strong> 2005;14:145; Cortes-Hernandez J. Rheumatology 2002; 41: 643
• Absence d’anomalie fœtale pour des doses ne dépassant pas<br />
6,5 mg/kg/j<br />
• Allaitement possible, doses ingérées: 0,06 à 0,2 mg/kg<br />
• L’hydroxychloroquine semble préférable à la chloroquine dont les<br />
concentrations tissulaires notamment rétiniennes sont supérieures<br />
chez l’animal<br />
• Action antiagrégante plaqu<strong>et</strong>taire intéressante si aPL<br />
Rev Med Interne 2005; 26: 467
Hydroxychloroquine <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640
Hydroxychloroquine <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640
Hydroxychloroquine <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640
Hydroxychloroquine <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640
Hydroxychloroquine <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong><br />
& hydroxychloroquine non toxique <strong>et</strong> bénéfique pour le lupus<br />
& pour observer des p<strong>et</strong>ites différences il faudrait 400 patientes/bras<br />
Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640
Anti-SSA/SSB: BAV <strong>et</strong> cardiomyopathie<br />
! Les anticorps anti-SAA 52 kD se fixent sur un épitope spécifique<br />
(p200) de la protéine 52 kD dans les cellules des voies de conduction<br />
cardiaque fœtale provoquant une augmentation de la charge<br />
intracellulaire en calcium<br />
! Les cellules perdent leur contractilité, subissent un phénomène<br />
apoptotique altérant les voies de conduction <strong>et</strong> aboutissant au BAV<br />
! Les autopsies faites d’enfants morts in utero montrent des lésions<br />
myocardiques avec apoptose des cellules des voies de conduction,<br />
dépôts d’IgG dans les cellules apoptotiques, présence de macrophages<br />
<strong>et</strong> d’infiltrats gigantocellulaires dans le septum <strong>et</strong> les régions sousendomyocardiques<br />
Salmonsson S. J Exp Med 2005;201:11
Anti-SSA/SSB: BAV <strong>et</strong> cardiomyopathie<br />
• Passage de la barrière placentaire des anticorps dès la 12 ème semaine<br />
d’aménorrhée<br />
Possible myocardite<br />
Atteinte des voies de conduction auriculo-ventriculaire par<br />
action directe des anticorps, mise en place des voies de<br />
conduction entre la 16 ème <strong>et</strong> la 24 ème semaine<br />
Risque de BAV congénital < 5 % (vraisemblablement autour<br />
de 2 %)<br />
Si antécédents de <strong>grossesse</strong> avec BAV, risque de récidive =<br />
18 %<br />
risque d’éruption néonatale = 9 %
Anti-SSA/SSB: BAV <strong>et</strong> cardiomyopathie<br />
Diagnostic Femmes anti-Ro ayant eu 1<br />
enfant avec BAV compl<strong>et</strong> (%)<br />
<strong>Lupus</strong> systémique 3 (16)<br />
Syndrome de Sjögren 9 (47)<br />
Connectivites diverses* 0<br />
Absence de<br />
connectivite ou critères<br />
incompl<strong>et</strong>s<br />
7 (37)<br />
Total 19 (100)<br />
*MCTD, polymyosites, PR, SAPL, sclérodermie<br />
Gordon <strong>et</strong> coll. J Rheumatol 2001;28:366-9
Anti-SSA/SSB: BAV <strong>et</strong> cardiomyopathie<br />
Surveillance écho-Doppler 14-26 sa tous les 8j si<br />
ATCD BAV sinon tous les 15j puis tous les 15j<br />
jusque la naissance; ECG à la naissance
Anti-SSA/SSB: BAV <strong>et</strong> cardiomyopathie
BAVcongénital: traitement<br />
• BAV compl<strong>et</strong> depuis plus de 2 semaines : surveillance de la<br />
tolérance cardiocirculatoire fœtale ; pas de traitement ;<br />
pacemaker à la naissance<br />
• BAV 3ème degré récent ou BAV 2ème degré : Célestène 4 à 8mg/j,<br />
à arrêter si pas de modification après quelques semaines<br />
• BAV + myocardite <strong>et</strong>/ou hydrops fo<strong>et</strong>alis : Célestène 4 à 8mg/j, à<br />
arrêter si pas de modification après quelques semaines<br />
• ATCD d’hydrops fo<strong>et</strong>alis multiples : plasmaphérèses après échec du<br />
Célestène<br />
place des IGIV ?
BAVcongénital: traitement<br />
• Prévoir le pace maker avant la naissance!
<strong>Lupus</strong> néonatal<br />
! Photosensibilité, rash annulaire ou polycyclique dans les 3<br />
premiers mois de vie<br />
! Elévation des enzymes hépatiques, cholestase voire défaillance<br />
hépatique<br />
! Thrombopénie, pancytopénie<br />
! lié à la présence d’anti-SSA/SSB<br />
Guérison complète mais avec parfois des<br />
cicatrices atrophiques ou des<br />
télangiectasies
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> estrogènes
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> estrogènes<br />
! 2 études randomisées : P<strong>et</strong>ri M. N Engl J Med 2005;353:2550<br />
! 183 <strong>et</strong> 162 femmes<br />
<strong>et</strong> Sanchez-Guerrero J. N Engl J Med 2005;353:2539<br />
" Pas de différence intergroupe à 12 mois des poussées légères à<br />
modérées, des événements thrombotiques<br />
" Pas de différence en termes de score d’activité SLEDAI
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> estrogènes<br />
! Etude randomisée, 183 femmes non ménopausées, 76 % de lupus<br />
inactif, 24 % de lupus stable<br />
! Etaient exclus tous les patients ayant un taux modéré ou élevé d’aCL<br />
(> 40 UGPL ou UMPL) ou ayant un LA ou des ATCD de TVP<br />
! Randomisation : pilule triphasique (n = 91) ou placebo (n = 92)<br />
Pétri M <strong>et</strong> coll. N Engl J Med 2005;353:2550
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> estrogènes<br />
& Poussées lupiques sévères 7/91 femmes recevant la pilule<br />
estroprogestative (7,7 %) <strong>et</strong> 7/92 femmes sous placebo (7,6 %)<br />
& Nombre de poussées sévères durant la période de 12 mois de suivi<br />
similaire dans les deux groupes: 0,084 dans le groupe pilule <strong>et</strong> 0,087<br />
dans le groupe placebo<br />
& Poussées mineures ou modérées : 1,4 poussées par patient-années<br />
dans le groupe pilule <strong>et</strong> 1,44 dans le groupe placebo (RR = 0,98, p =<br />
0,86)<br />
& Thrombose : 1 TVP <strong>et</strong> 1 thrombose de greffon dans le groupe pilule, 1<br />
TVP, 1 thrombose superficielle <strong>et</strong> 1 thrombose oculaire dans le groupe<br />
placebo<br />
Pétri M <strong>et</strong> coll. N Engl J Med 2005;353:2550
Bénéfices de la pilule OP dans le lupus?<br />
! les <strong>grossesse</strong>s <strong>et</strong> les conceptions programmées durant les périodes de<br />
rémission ont un meilleur pronostic<br />
! les patients ayant une activité sévère de la malade <strong>et</strong> recevant des<br />
médicaments potentiellement tératogènes doivent avoir une méthode<br />
contraceptive très efficace<br />
! les estroprogestatifs préservent la fonction ovarienne <strong>et</strong> pourraient<br />
limiter le risque d’infertilité en cas d’utilisation du cyclophosphamide<br />
! les estroprogestatifs réduisent la perte osseuse <strong>et</strong> le risque<br />
d’ostéoporose augmenté en cas de prise de corticoïdes<br />
Pétri M <strong>et</strong> coll. N Engl J Med 2005;353:2550<br />
Bermas BL. N Engl J Med 2005;353:2602
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> estrogènes<br />
Les estrogènes sont possibles dans le lupus systémique<br />
! En l’absence de signe d’activité de la maladie<br />
! En l’absence d’ac antiphospholipides <strong>et</strong> anticofacteur<br />
! En l’absence d’ATCD TE<br />
! A utiliser avec grande prudence
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong>:<br />
les messages à ramener à la maison<br />
! Evaluation clinique <strong>et</strong> biologique complète : activité de la<br />
maladie, fonction rénale, protéinurie, pression artérielle,<br />
recherche de comorbidité, recherche d’anticorps anti-<br />
SSA, recherche d’antiphospholipides <strong>et</strong> d’anticofacteurs<br />
! Peut être envisagé si rémission d’au moins 6 mois<br />
! Possible en l’absence de traitement immunosuppresseur <strong>et</strong><br />
si les doses de corticoïdes sont faibles à modérées (inf<br />
20mg), fonction rénale normale, protéinurie inf 1g/24h, TA<br />
équilibrée<br />
! Au cours de la <strong>grossesse</strong>, surveillance régulière de<br />
l’activité de la maladie du titre des anti-DNA <strong>et</strong> du CH50<br />
en plus de la bandel<strong>et</strong>te urinaire <strong>et</strong> de l’uricémie<br />
D’après Molad Y. Curr Opin Obst<strong>et</strong> Gynecol 2006;18:613
<strong>Lupus</strong> <strong>et</strong> <strong>grossesse</strong>:<br />
les messages à ramener à la maison<br />
! Maintenir l’hydroxychloroquine<br />
! Aspirine 100 mg si aPL<br />
! Si aPL <strong>et</strong> antécédents thrombotiques ou de perte fœtale :<br />
HBPM <strong>et</strong> aspirine à faible dose (D-Dimères?)<br />
! Monitoring fœtal régulier <strong>et</strong> écho-Doppler répété (14-26<br />
sa si SSA, artères utérines: 22 sa, artères ombilicales: 26<br />
sa)<br />
! En cas de poussées, augmenter les corticoïdes ; en cas<br />
d’atteinte rénale, discuter azathioprine<br />
D’après Molad Y. Curr Opin Obst<strong>et</strong> Gynecol 2006;18:613
Un fort désir de <strong>grossesse</strong><br />
Lucie 32 sa, 2850g