Os et développement - Version couleur
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Module à option 2010-2011<br />
<strong>Os</strong> <strong>et</strong> <strong>développement</strong><br />
Pathologie malformative des membres<br />
Dr Bérénice DORAY<br />
Service de Génétique Médicale<br />
Centre de Compétences Maladies osseuses<br />
Strasbourg
Comment construire un membre ?<br />
Eléments d’embryologie
Développement des membres<br />
• Mécanisme commun à tous les vertébrés supérieurs<br />
• Schéma de base + caractéristiques des espèces<br />
• Adaptations réussies aux multiples conditions de l’environnement<br />
• Processus complexes associant de manière coordonnée après induction<br />
• Croissance de l’axe proximo-distal<br />
• Stylopode (bras/cuisse) zeugopode (avant-bras/jambe) autopode<br />
(main/pied)<br />
• Polarisation<br />
• Pré/post-axiale (antéro-postérieure)<br />
• Dorso-ventrale<br />
• Modélisation<br />
• Phénomènes conjoints de prolifération <strong>et</strong> de mort cellulaires<br />
• Développement conjoint du squel<strong>et</strong>te, des muscles, de l’innervation <strong>et</strong> de la<br />
vascularisation
Gènes du <strong>développement</strong> des membres<br />
• Codent<br />
• Facteurs de transcription<br />
• Molécules « signaux» diffusables<br />
• Agissent<br />
• Sur l’expression d’autres gènes Voies de signalisation<br />
• De manière concertée<br />
• Exprimés<br />
• Dans certaines régions du bourgeon<br />
• A des moments précis<br />
• Parfois dans d’autres régions embryonnaires syndromes malformatifs
Induction du bourgeon de membre<br />
• Membres émergent du tronc sous la forme de bourgeons<br />
• J26-J28 : membre supérieur<br />
J28-J30 : membre inférieur<br />
• Revêtement ectodermique épiderme du membre <strong>et</strong> annexes<br />
cutanés<br />
• Axe mésenchymateux derme, hypoderme, os, cartilage,<br />
aponévrose, tendon, ligament, myocytes, cellules nerveuses
Induction <strong>et</strong> localisation du bourgeon<br />
• Constitution du bourgeon<br />
• Crête apicale ectodermique (Apical Ectodermal Ridge, AER)<br />
• Organisateur embryonnaire («moteur »)<br />
• Structure distale de cellules ectodermiques différenciées qui maintient la<br />
prolifération des cellules de la PZ<br />
• Zône d’activité polarisante (ZPA)<br />
• Etablissement de la polarité<br />
• Zône du progrès (PZ)<br />
• Information de modélisation<br />
• Après avoir quitté la PZ au cours du bourgeonnement du membre, les<br />
cellules perdent leur capacité de croissance, commencent à se différencier,<br />
se condensent pour former des blastèmes pré-cartilagineux, qui se<br />
diversifient par la suite (branchements, segmentations)
Induction <strong>et</strong> localisation du bourgeon
Induction du bourgeon<br />
• Gènes de l’initiation des bourgeons<br />
• FGF-8 AER<br />
• Sécrétion par les cellules du mésoderme des pièces intermédiaires, au<br />
niveau des futures aires des bourgeons<br />
• Synthèse de FGF8 au niveau des cellules ectodermiques localisées sur une<br />
ligne séparant face ventrale <strong>et</strong> face dorsale de l’embryon AER<br />
• FGF-10 PZ<br />
• Produit par les cellules ectodermiques de l’AER<br />
• Maintient la prolifération des cellules mésenchymateuses de la PZ <br />
mésoderme (amélie si -/- murin)<br />
• TBX5<br />
• Membre supérieur (-/- murin amélie membre supérieur)
Localisation du bourgeon<br />
• Le placer à une hauteur déterminée<br />
• Membre supérieur : gène TBX5 si inactivation -/- :<br />
malformation de Sprengel<br />
• Détermination très précoce avant même l’apparition<br />
• Membre supérieur : gène TBX5 expression uniquement<br />
dans le bourgeon du membre supérieur<br />
• Membre inférieur : gène TBX4 expression uniquement<br />
dans le bourgeon du membre inférieur
Localisation du bourgeon<br />
• Malformation de Sprengel
3 axes de croissance<br />
• Axe proximo-distal : épaules phalanges distales<br />
• Axe antéro-postérieur / préaxial-postaxial : pouce Vème doigt<br />
• Axe dorso-ventral : dos de la main / du pied paume de la main / du pied
Croissance proximo-distale du bourgeon
Gènes de la croissance proximo-distale<br />
• FGF (Fibroblast growth factor)<br />
• FGF-2, -4, -8 dans AER<br />
• FGF-R (Fibroblast Growth Factor Receptor)<br />
• Arrêt de l’expression nécessaire à la formation de la<br />
dernière phalange<br />
• FGF-R ostéochondroplasies<br />
acrocéphalosyndactylies
Gènes de la croissance proximo-distale<br />
• FGFR-3 <strong>et</strong> Achondroplasie
Gènes de la croissance proximo-distale<br />
• FGFR-2 <strong>et</strong> syndrome d’Apert
Gènes de la croissance proximo-distale<br />
• P63 (homologue régulateur du cycle cellulaire)<br />
• Localisation 3q27<br />
• Rôle ++ formation/différenciation AER, régulation apoptose<br />
• Code pour plusieurs isoformes<br />
• Expression ubiquitaire ectodermique
Anomalies de la croissance proximo-distale<br />
• P63<br />
• Pieds <strong>et</strong> mains fendus<br />
• Mais hétérogène (7q21, Xq26, 10q24, 3q27,<br />
2q31)<br />
• Syndrome EEC<br />
• Dysplasie Ectodermique<br />
• Ectrodactylie<br />
• Fente (Cleft)<br />
• Gène TP63 (3q27)
Polarisation du bourgeon<br />
• Croissance antéro-postérieure ou pré-post axiale<br />
• But : éviter la main en miroir<br />
• Intervention de la ZPA<br />
• Situation postérieure dans le bourgeon<br />
• Organisation de la partie distale du bourgeon appendiculaire<br />
• Greffe cellules ZPA sur la marge antérieure du bourgeon de l’aile du poul<strong>et</strong><br />
duplication en miroir des doigts de l’aile<br />
• Agent actif principal de la ZPA : gène Sonic Hedgehog (Shh)
Polarisation antéro-postérieure<br />
• Voie de Shh complexe<br />
• Fait intervenir de nombreux régulateurs<br />
• Inducteurs : acide rétinoïque, FGF-4, LMBR1<br />
• Répresseurs : ALX4, GLI3, cholestérol …<br />
• Importantes interactions avec la croissance du<br />
bourgeon<br />
• Si expression ++ Shh, polarisation préaxiale ++<br />
polarisation postaxiale --
Polarisation antéro-postérieure<br />
• Mutations de GLI3 (répresseur de Shh)<br />
Greig<br />
haploinsuffisance<br />
Gain de fonction<br />
Pallister-Hall
Polarisation dorso-ventrale<br />
• Cascade complexe
Polarisation dorso-ventrale<br />
• Mutations de LMX1b <strong>et</strong> syndrome de Nail-Patella<br />
• Autosomique dominant<br />
• Néphropathie congénitale, glaucome à ongle ouvert<br />
• Anomalie des ongles<br />
• Absence de rotule
Modélisation du bourgeon<br />
• Quel type ?<br />
• Spécificité établie avant l’apparition du bourgeon
Modélisation du bourgeon<br />
• TBX-5<br />
• Expression membre supérieur <strong>et</strong> cœur<br />
• Mutations Syndrome de HOLT-ORAM
Modélisation du bourgeon<br />
• Gènes architectes HOX<br />
• 39 gènes 4 complexes A,B,C,D<br />
• Membres : groupes A <strong>et</strong> D, synergie
Modélisation du bourgeon<br />
• Hoxd-13<br />
• Délétion Hoxd-13 r<strong>et</strong>ard général de la morphogénèse des extrémités (os<br />
plus p<strong>et</strong>its dans tous les doigts<br />
• Expansion de séquence répétée Synpolydactylie<br />
• + expansion grande + eff<strong>et</strong> sévère (probablement dominant -)<br />
• Autres types de mutation brachydactylies D <strong>et</strong> E<br />
Hétérozygote<br />
Homozygote
Modélisation du bourgeon<br />
• Mutation Hoxa-13 <strong>et</strong> Syndrome «Main-Pied-Génital »<br />
• Hypoplasie du I <strong>et</strong> du V<br />
• 1er métacarpien court<br />
• Utérus bicorne<br />
• Hypospadias<br />
• Transmission autosomique dominante
Modélisation du bourgeon<br />
• Chondrogénèse<br />
• BMP (bone morphogen<strong>et</strong>ic protein)<br />
• CDMP (cartilage derived morphogen<strong>et</strong>ic protein)<br />
CDMP1 : Rôles<br />
• Chondrogénèse<br />
• Positionnement des articulations<br />
FGF4/8<br />
BMP/CDMP<br />
Noggin<br />
Tissus cibles
Modélisation du bourgeon<br />
• Chondrogénèse : Noggin<br />
• SYNS1<br />
• Syndrome des synostoses multiples<br />
• Syndrome facio-audio-symphalangisme<br />
• Surdité (ossel<strong>et</strong>s)<br />
• Morphologie faciale particulière (nez large)<br />
• Transmission AD
Modélisation du bourgeon<br />
• Identité des doigts Cascade complexe<br />
• FGF croissance phalangienne<br />
• BMP apoptose intra-digitale<br />
• Autres gènes Ihh, CDMP, Ror2, Sall1, Sall4<br />
FGF 8<br />
P3<br />
BMP<br />
IHH<br />
P2<br />
P1
Pathologies
Généralités<br />
• 10 pour 1000 naissances<br />
• 1/3 génétiques, 1/3 environnementales, 1/3 ?<br />
• Imagerie anténatale<br />
• Facteurs pronostiques<br />
• Avenir fonctionnel<br />
• Lésions associées
Approche diagnostique<br />
• Entr<strong>et</strong>ien avec les parents<br />
• Antécédents personnels <strong>et</strong> familiaux<br />
• Déroulement de la grossesse<br />
• Infection, médicaments, toxiques,<br />
• Suivi échographique<br />
• Examen morphologique compl<strong>et</strong><br />
• Examen externe approfondi de l’enfant +/- parents<br />
• Bilan squel<strong>et</strong>tique<br />
• Bilan malformatif : Echographie cardiaque, abdominale, cérébrale<br />
• Caryotype sanguin<br />
• Etude moléculaire<br />
A discuter<br />
• Anomalie bilatérale <strong>et</strong> symétrique étiologie génétique ++
Classification analytique<br />
• Brièv<strong>et</strong>é des membres ostéochondrodysplasies ++<br />
• Amputation du membre<br />
• Anomalies réductionnelles transversales<br />
• Malposition du membre<br />
• Anomalies réductionnelles longitudinales<br />
• Synostoses<br />
• Anomalies de segmentation du membre<br />
• Polydactylies<br />
• Syndactylies
Raccourcissement des membres
<strong>Os</strong>téochondrodysplasies<br />
• Nanisme micromélique atteinte de tous les segments de membre<br />
• Nanisme rhizomélique atteinte du segment proximal (stylopode)<br />
• Nanisme mésomélique atteinte du segment moyen (zeugopode)<br />
• Nanisme acromélique atteinte du segment distal (autopode)<br />
• > 200 types différents, environ 50 % léthaux<br />
• une dizaine 80 % des cas rencontrés<br />
• Approche diagnostique<br />
• Histoire familiale<br />
• Bilan squel<strong>et</strong>tique compl<strong>et</strong> (étude biométrique, minéralisation …)<br />
• Syndrome dysmorphique <strong>et</strong> syndrome malformatif
Dysplasies léthales<br />
• Nanisme Thanatophore<br />
• 0.5/10000<br />
• Extrême brièv<strong>et</strong>é des membres<br />
• Thorax très étroit, de longueur normale<br />
• Macrocéphalie, saillie des bosses frontales, aplatissement<br />
de la racine du nez, yeux un peu saillants<br />
• Evolution spontanée MFIU, décès néonatal<br />
• Type I : Incurvation des os longs<br />
• Type II : Absence d’incurvation des os longs, crâne en trèfle<br />
(saillie des régions temporales)<br />
• Transmission AD ; cas sporadiques ++<br />
• Gène FGFR3 (mutations différentes selon type I ou II)
Dysplasies léthales<br />
• Achondrogénèse<br />
• 0.2/10000<br />
• Défaut d’ossification enchondrale<br />
• Micromélie extrême, tronc court <strong>et</strong> large, thorax p<strong>et</strong>it<br />
• Abdomen proéminent<br />
• Macrocrânie<br />
• Défaut d’ossification du crâne, du rachis <strong>et</strong> du bassin<br />
• Anasarque<br />
• Type IA : Transmission AR<br />
• Type IB : Transmission AR, gène DTDST (5q32-q33)<br />
• Type II : Mutations dominantes de COL2A1 (12q13)
Dysplasies non léthales<br />
• Achondroplasie<br />
• Chondrodysplasie non léthale la plus fréquente (1/60000)<br />
• Nanisme rhizomélique de diagnostic tardif<br />
• Fémur < 5ème percentile après 30 SA<br />
• Mains en trident<br />
• Macrocéphalie, front bombant, ensellure nasale<br />
• Transmission autosomique dominante<br />
• Gène FGFR3<br />
• Mutation majoritaire hétérozygote Arg380->Gly
Dysplasies non léthales<br />
• Achondroplasie
Dysplasies non léthales<br />
• Achondroplasie
Dysplasies non léthales<br />
• Chondrodysplasies ponctuées<br />
• Présence de calcifications visibles à la naissance sur<br />
les pièces osseuses d’origine enchondrale ou à leur<br />
voisinage (zones articulaires ++)<br />
• Aspect transitoire des calcifications<br />
• Groupe complexe d’affection de causes très variées<br />
• Génétique<br />
• Acquises
Dysplasies non léthales<br />
• Chondrodysplasies ponctuées génétiques<br />
• Forme rhizomélique<br />
• Raccourcissement rhizomélique<br />
• Atteintes associées : cœur, œil, peau, neurologique<br />
• Anomalies fonctionnelles des peroxysomes<br />
• Pronostic sévère<br />
• Transmission autosomique récessive<br />
• Forme dominante liée à l’X<br />
• Atteinte cutanée ++<br />
• Pronostic meilleur<br />
• Forme brachytéléphalangique récessive liée à l’X<br />
• Micromélie, brachytéléphalangie<br />
• Dysmorphie faciale type Binder
Dysplasies non léthales<br />
• Chondrodysplasies ponctuées acquises<br />
• Warfarine<br />
• Affection proche de la forme brachytéléphalangique<br />
• Fo<strong>et</strong>opathie alcoolique<br />
•Atteinte prédominante des membres inférieurs <strong>et</strong> du rachis<br />
• Lupus érythémateux néonatal<br />
• Analogies avec la forme brachytéléphalangique<br />
• Atteinte des phalanges plus anarchique
Amputations de membre
Réductions transverses terminales<br />
Risque génétique<br />
Bilatéral<br />
Membres inférieurs<br />
Malformations associées
Réductions transverses terminales<br />
Traumatiques<br />
Choriocentèse ponction < 10 SA<br />
Maladie des brides amniotiques<br />
• Amputations à des niveaux variables<br />
• Œdème des membres atteints, anneau de striction<br />
• Intérêt du doppler in utero<br />
• Risque de récidive négligeable
Réductions transverses terminales<br />
Génétiques<br />
• Syndromes oro-acro-mandibulaires<br />
• Hypoglossie-Hypodactylie (syndrome d’Hanhart)<br />
• Rétrognathie<br />
• Ankyloglossie hydramnios<br />
• Amputations de sévérité variable<br />
• Sporadique
Réductions transverses terminales<br />
Génétiques<br />
• Syndrome d’Adams-Oliver<br />
• Aplasie cutanée du scalp<br />
• Amputations terminales des doigts de sévérité variable<br />
• Expressivité très variable<br />
• Transmission autosomique dominante<br />
• A différencier des brides amniotiques<br />
• Examen du scalp<br />
• Examen attentif des parents +++
Réductions transverses non terminales<br />
Tératogènes<br />
• Thalidomide (1956-1962)<br />
• 4000 enfants malformés<br />
• Phocomélie<br />
• Agénésie transverse segment moyen ou proximal<br />
• Sévérité variable ++
Réductions transverses non terminales<br />
Génétique<br />
• Syndrome de Roberts<br />
• Syndrome pseudo-thalidomide<br />
• Exceptionnel, habituellement léthal<br />
• Déficit cognitif constant<br />
• RCIU constant <strong>et</strong> sévère, microcéphalie<br />
• Fente labio-palatine<br />
• Anomalies des membres<br />
• Phocomélie partielle tétraphocomélie<br />
• Anomalies des OGE<br />
• Diagnostic cytogénétique<br />
• Anomalie de séparation des centromères<br />
• Transmission autosomique récessive (locus 8p21)
Malpositions de membre
Réductions longitudinales<br />
• Origine génétique ++<br />
• Malposition du membre
Réductions longitudinales<br />
• Mains botes<br />
• Hypoplasie ou aplasie de l’avant-bras<br />
• Malformations du rayon radial (réduction pré-axiale)<br />
• Les plus fréquentes<br />
• Nombreux syndromes malformatifs<br />
• Malformations du rayon cubital (réduction post-axiale)<br />
• Rares, souvent isolées<br />
• Malformations du rayon médian (ectrodactylies)
Réductions pré-axiales<br />
Génétiques ++<br />
• Nombreux syndromes géniques <strong>et</strong> chromosomiques
Réductions pré-axiales<br />
• Syndrome de Holt-Oram<br />
• Anomalies des membres<br />
•Hypoplasie du pouce phocomélie<br />
• Cardiopathies (85-90 %)<br />
• CIA ++<br />
• CIV<br />
• 1/3 de cardiopathies complexes<br />
• Transmission autosomique dominante<br />
• Expressivité variable<br />
• Localisation 12q25.1<br />
• Gène TBX-5
Réductions pré-axiales<br />
• Syndrome de Nager<br />
• Dysostose mandibulo-faciale<br />
• Atteinte du rayon radial<br />
•Aplasie/hypoplasie du pouce (75 %)<br />
• Pouce triphalangé, pouce bifide<br />
•Aplasie/hypoplasie radiale quasi-constante<br />
• Synostose proximale radio-cubitale (25 %)<br />
• Atteinte faciale<br />
• Surdité (85 %)<br />
• Sporadique<br />
• Mais formes AD<br />
• Examen des parents +++<br />
•Absence de gène identifié
Réductions centrales<br />
Origine vasculaire<br />
• Syndrome de Poland<br />
• Thorax<br />
• Grand pectoral<br />
• Seins<br />
• Côtes<br />
• Membre supérieur ipsilatéral<br />
• Brachydactylie<br />
• Syndactylie<br />
• Oligodactylie<br />
• Sporadique<br />
• Origine vasculaire ?
Réductions centrales<br />
Génétiques ++<br />
• Syndromes avec ectrodactylies<br />
• Syndromes EEC<br />
• Ectrodactylie 85 %<br />
• Ectodermal anomalies 75 %<br />
• Clefting 70 %<br />
• Autosomiques dominants<br />
•Nombreux gènes dont TP63
Réductions post-axiales<br />
• Syndrome de Cornelia de Lange<br />
• RCIU, microcéphalie<br />
• Dysmorphie faciale<br />
• R<strong>et</strong>ard cognitif<br />
• Anomalies des membres (27 %)<br />
• Hernie diaphragmatique<br />
• Gène : NIPBL (5p13)
Réductions post-axiales<br />
• Syndrome FFU<br />
• Hypoplasie fémorale<br />
• Péroné ou rayon péronier<br />
• Cubitus ou rayon cubitus<br />
• Lésions asymétriques<br />
• Unilatéral souvent<br />
• Sporadique<br />
• Transmission AD avec pénétrance incomplète<br />
<strong>et</strong> expressivité variable<br />
• Etiologie environnementale<br />
• 1980 région Lyonnaise incrimination d’un pesticide
Synostoses du coude <strong>et</strong> du poign<strong>et</strong><br />
• Synostoses radio-cubitales /radio-humérales<br />
• Anomalies des gonosomes (XXX, XXXY)<br />
• Syndrome des synostoses multiples
Synostoses du coude <strong>et</strong> du poign<strong>et</strong><br />
• Syndrome d’Antley-Bixler<br />
• Crâniosténose<br />
• Atrésie des choanes<br />
• Synostose radio-humérale<br />
• Mutations de FGFR2<br />
• Exposition tératogène au fluconazole
Anomalies de segmentation
Anomalies de segmentation<br />
• Polydactylies<br />
• Syndactylies<br />
• Fréquemment associées (poly-syndactylies)<br />
• Malformation mineure<br />
• Mais risque génétique ++ si<br />
• bilatérale<br />
• lésion associées<br />
caryotype, avis génétique
Anomalies de segmentation<br />
• Polydactylies<br />
• Post-axiales le + souvent, formes AD<br />
• Pré-axiales + rarement, souvent syndromiques<br />
• Sévérité variable<br />
• ébauche rudimentaire<br />
• doigts surnuméraires compl<strong>et</strong>s aux 4 extrémités
Anomalies de segmentation - Polydactylie<br />
• Pathologie chromosomique <strong>et</strong> polydactylie<br />
• Trisomie 13<br />
• 1/5000<br />
• Post-axiale, volontiers bilatérale<br />
• Malformations associées<br />
• Cérébrales (holoprosencéphalie)<br />
• Oculaires<br />
• Fente faciale<br />
• Cardiaque
Anomalies de segmentation - Polydactylie<br />
• Pathologie génique <strong>et</strong> polydactylie<br />
• Syndrome de Bard<strong>et</strong>-Biedl<br />
• Polydactylie post-axiale<br />
• Obésité<br />
• Rétinopathie pigmentaire<br />
• Déficit cognitif<br />
• Hypogénitalisme<br />
• Transmission autosomique récessive<br />
• Hétérogénéité moléculaire
Anomalies de segmentation - Syndactylie<br />
• Pathologie chromosomique <strong>et</strong> syndactylie<br />
• Triploïdie (syndactylie III/IV)<br />
• Trisomie 13<br />
• Trisomie 18
Anomalies de segmentation - Syndactylie<br />
• Pathologie génique <strong>et</strong> syndactylie<br />
• Acrocéphalosyndactylies<br />
• Exemple : Syndrome d’Apert
Anomalies de segmentation - Syndactylie<br />
• Pathologie génique <strong>et</strong> syndactylie<br />
• Syndrome de Smith-Lemli-Opitz<br />
• R<strong>et</strong>ard de croissance, microcéphalie<br />
• R<strong>et</strong>ard sévère des acquisitions<br />
• Syndactylie II-III des orteils<br />
• Anomalies génitales<br />
• Transmission autosomique récessive<br />
• Gène 7-déhydrocholestérol réductase (répresseur de Shh)