Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3

Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3
D. Bordessoule et al.
Actualités sur l’intérêt de la TEP dans la prise en charge des lymphomes
malins Hodgkiniens ou non Hodgkiniens et les myélomes
D. Bordessoule*, A. Jaccard*, M.P.
Chaury*, M. Desfougères**,
J.Monteil***
* Service d’Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire
** Département d’Imagerie Médicale - *** Service de Médecine Nucléaire
CHU - Limoges
Résumé
La tomographie par émission de positons (TEP) utilisant le 18-Fluoro-Désoxy-Glucose
est devenue un outil d’imagerie largement utilisé pour l’évaluation initiale et la réponse thérapeutique
dans les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens afin d’adapter l’attitude thérapeutique
au risque évolutif. Récemment, la fusion des images entre imagerie morphologique et
fonctionnelle (TEP/TDM) a permis une meilleure définition des signaux hyper-métaboliques douteux.
Dans l’évaluation de la réponse thérapeutique effectuée précocement, en pré-greffe ou en
fin de procédure, la persistance d’un signal métabolique est hautement prédictive de maladie
réfractaire ou résiduelle. La TEP est reconnue comme un outil performant d’imagerie dans les
lymphomes malins agressifs (diffus à grandes cellules, lymphomes du manteau), les lymphomes
folliculaires et les lymphomes de Hodgkin pour essayer d’améliorer la survie par une attitude
thérapeutique adaptée au risque. L’inclusion de la TEP dans de larges études thérapeutiques
prospectives multicentriques avec évaluation médico-économique est actuellement en cours.
TEP 18FDG / Lymphome / Hodgkin / Bilan initial / Evaluation de la réponse
INTRODUCTION
L’utilisation croissante de la tomographie
par émission de positons
(TEP) au 18-Fluoro-Désoxy-Glucose
( 18 FDG) dans le bilan et le suivi des
lymphomes malins hodgkiniens et
non hodgkiniens confirme la place
majeure prise par cette nouvelle technique
d’imagerie fonctionnelle dans
cette pathologie. La TEP, en complément
de l’imagerie morphologique,
répond aux attentes des cliniciens car
elle conduit à une évaluation plus
précise aux stades décisionnels du
traitement : au bilan initial en décou-
vrant des localisations infra-morphologiques
de la maladie, lors de la réponse
précoce à la thérapeutique en
identifiant les maladies réfractaires et
en fin de procédure en dépistant la
maladie résiduelle pour mieux adapter
l’attitude thérapeutique au risque
évolutif dans ces maladies très
chimio-sensibles mais difficiles à gué-
Correspondance : Professeur Dominique Bordessoule
Service d’Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire - CHU - 2 Avenue Martin Luther King - 87042 Limoges Cedex
Tél. : 05 55 05 66 42 - Fax. : 05 55 05 66 49 - E-mail : bordessoule@unilim.fr
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Actualités sur l'intérêt de la TEP dans la prise en charge des lymphomes
rir dans les formes réfractaires ou en
rechute.
L’intérêt de l’imagerie fonctionnelle
dans la prise en charge des lymphopathies
s’est encore accru grâce à
l’amélioration de cette technique,
particulièrement depuis l’utilisation
de caméras dédiées couplées à la
tomodensitométrie (TDM). Par un
seul examen dont la durée a été réduite
par diminution du temps d’acquisition
à moins de trente minutes,
l’extension de la maladie peut être
évaluée précisément en fusionnant
les images morphologiques et métaboliques.
L’évaluation de plus en plus
performante de l’extension ganglionnaire
s’accompagne du dépistage simultané
de localisations extra-ganglionnaires
sans avoir recours à
d’autres outils tels l’échographie abdominale,
la scintigraphie au gallium,
la lymphographie, la scintigraphie
osseuse… Avec les appareils de dernière
génération, les techniques de
correction d’atténuation permettent
d’obtenir des images de qualité supérieure
avec quantification du signal,
donnant une information très pertinente
pour guider la biopsie.
130
LE PRINCIPE D’UTILISATION
DE LA TEP DANS LES
LYMPHOMES ET
LYMPHOMES DE HODGKIN
La TEP au 18 FDG est largement utilisée
dans la grande majorité des lymphomes
car les cellules malignes ont
une forte activité métabolique, avec
une augmentation de l’absorption
intra-cellulaire du glucose. Les cellules
tumorales captent l’analogue du
glucose radio-marqué, le 2-Fluoro-
Désoxy-Glucose en quantité supérieure
à une cellule normale par augmentation
de l’expression des récepteurs
transmembranaires du glucose
(Glut-1) [1]. Contrairement au glucose
qui sera phosphorylé par une
hexokinase puis catabolisé rapidement
en intra-cellulaire, le 18 FDG s’accumule
dans la cellule car les modifications
structurelles du glucose isotopique
bloquent les voies de
glycolysation. La captation cellulaire
du FDG génère ainsi un signal métabolique
d’autant plus intense que la
quantité de 18 FDG accumulé dans la
cellule est importante. La
déphosphorylation ne survient que
relativement lentement [2]. La compréhension
de ce mécanisme par les
cliniciens est fondamentale pour une
interprétation correcte de l’imagerie
selon la présentation histologique. La
captation du 18 FDG parallèlement à
l’hyperactivité cellulaire, n’est donc
pas spécifique de la malignité de la
cellule, expliquant un grand nombre
de faux positifs dans les syndromes
infectieux ou inflammatoires. A l’inverse,
dans les lymphopathies de bas
grade, où le processus tumoral est
plus lié à l’inhibition des voies de
l’apoptose qu’à la prolifération, la
consommation de glucose est moindre,
d’où une performance plus limitée
de la TEP. Ainsi s’explique l’hétérogénéité
des résultats des premières
études publiées dans la littérature sur
l’intérêt de la TEP dans les lymphomes
car elles ont été conduites sur
des types histologiques souvent hétérogènes.
Sur les études plus récentes,
avec des caméras dédiées, sur des
lymphomes mieux sélectionnés, les
résultats sont devenus plus pertinents,
moins entachés de faux négatifs
et de faux positifs, et beaucoup
plus reproductibles et homogènes.
Une meilleure connaissance des précautions
d’interprétation et une accessibilité
plus large à cette technique
d’imagerie expliquent le succès actuel
de la TEP par 18 FDG dans les
lymphopathies après une implantation
des machines un peu retardée
en France par rapport aux autres pays
européens.
BILAN INITIAL
Dans le lymphome de Hodgkin
De nombreux travaux ont été publiés
pour évaluer l’intérêt de la TEP
dans le bilan initial, le plus souvent
en comparaison avec l’imagerie morphologique
et la scintigraphie au Gallium-67
[3,4,5,6,7]. Le rationnel de
l’utilisation de cette technique dans
cette pathologie est lié à son histologie.
Le lymphome de Hodgkin est
défini par la destruction de l’architecture
ganglionnaire par prolifération de
cellules de Reed-Sternberg au sein
d’un tissu réactionnel hétérogène
constitué d’une infiltration lymphoplasmocytaire
polyclonale T et B, d’un
granulome éosinophile et d’une fibrose
nodulaire. La classification de
Lukes-Rye reconnaît quatre sous variétés
histologiques. L’imagerie TEP au
18 FDG capte un signal intensément
positif quel que soit le sous-type de
Hodgkin, car cette hypeactivité métabolique
est à la fois liée à la cellule
pathologique et au granulome inflammatoire.
La thérapeutique dépend de l’extension
de la maladie classée à partir des
localisations périphériques ou profondes
en quatre stades selon la classification
d’Ann Arbor (I: un groupe
ganglionnaire isolé, II: plusieurs groupes
ganglionnaires du même coté du
diaphragme, III: plusieurs groupes
ganglionnaires de part et d’autre du
diaphragme, IV: atteinte viscérale à
l’exclusion de la rate). Cette classification
est complétée à partir de signes
généraux cliniques et biologiques
absents (A) ou présents (B). La
laparotomie avec splénectomie historiquement
effectuée pour faire cette
évaluation a été remplacée ultérieurement
par l’imagerie morphologique
comportant radiographie du thorax,
TDM cervico-thoracique et abdomino-pelvienne,
complétée par une scintigraphie
au Gallium, dans les atteintes
médiastinales volumineuses, et
par une échographie abdominale
dans les formes sus-diaphragmatiques
avec TDM abdominal normal, pour ne
pas méconnaître une atteinte splénique
nodulaire infra-radiologique, voire
par une lymphographie bi-pédieuse
pour dépister des atteintes ganglionnaires
rétro-péritonéales infra-morphologiques.
D’autres examens pouvaient
être prescrits utilement tels
qu’une scintigraphie osseuse en cas
de signes généraux ou d’une longue
évolution, une IRM rachidienne en cas
de doute sur une localisation osseuse
ou épidurale et une biopsie ostéomédullaire
bilatérale. Actuellement,
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par rapport à l’ensemble des techniques
conventionnelles relativement
invasives, la TEP apporte en un seul
examen une réponse plus performante
dans le dépistage de localisations
nodales et extra-nodales, en
dehors de l’évaluation médullaire.
L’enjeu est important car le lymphome
de Hodgkin dont le mécanisme
physiopathologique reste encore
mystérieux, a été paradoxalement
une des premières maladies
cancéreuses où des guérisons ont pu
être obtenues. L’ancienneté de cette
curabilité a permis d’observer avec
un recul suffisamment important le
prix de la guérison. L’enjeu majeur
de la thérapeutique chez ces malades
curables est double : faire une évaluation
précise des sites initialement atteints
sans méconnaître une localisation
modifiant les stades et pouvant
être responsable de rechute par insuffisance
thérapeutique, mais à l’inverse
ne pas sur-traiter les patients de
faible stade car la morbidité et la
mortalité tardives sont très importantes.
Cet allégement thérapeutique doit
cependant être très prudent car il
peut conduire à des rechutes à partir
de maladie résiduelle, obligeant à utiliser
des schémas de rattrapage intensifs.
Beaucoup plus rarement, il a été
aussi observé y compris dans des
Hodgkin à des stades peu avancés
une réponse insuffisante au traitement
qu’il faut dépister très précocement
pour adopter, dès le schéma
thérapeutique initial, une escalade
thérapeutique dans cette maladie réputée
de bon pronostic.
Dans le bilan initial du lymphome de
Hodgkin, les performances de cette
technique d’imagerie fonctionnelle
ont été évaluées comparativement
aux autres techniques en précisant
les modifications thérapeutiques
induites [8]. L’étude de Jérusalem
et al en 2001 a retrouvé les modifications
de stade équivalentes mais
avec un impact thérapeutique moindre
[9]. Parmi les nombreuses études
évaluant la TEP dans le bilan initial,
Moog et al ont prouvé dés 1997, par
biopsie ou par suivi clinique que les
images discordantes TEP + /TDM –
étaient bien des masses évolutives et
les TEP - /TDM + des masses non évo-
lutives [10]. Ces résultats ont été confirmés
par Hultenschmidt et al (2001)
[5] et Elstrom et al (2003) [11], les
auteurs ont déterminé une valeur prédictive
positive respective de 96 et
98 %. La majorité des auteurs insiste
sur la meilleure performance de la TEP
pour l’évaluation de l’extension nodale
par sur-stadification en permettant
de dépister un signal hyper-métabolique
dans des adénopathies de
taille infra-centimétrique mais aussi
dans les sites extra-nodaux [12,13].
L’impact de la TEP dans la prise en
charge thérapeutique dépend des
schémas utilisés par les différentes
équipes. Les traitements focalisés sur
les sites atteints par radiothérapie
seule sont actuellement peu utilisés.
Quant aux patients à risque de rechute,
ils sont identifiés y compris
dans les stades précoces (stade I /II)
dits défavorables à partir de facteurs
prédictifs. Les Hodgkin à risque évolutif
bénéficieront de schémas de
chimiothérapie agressifs et l’identification
par la TEP d’une localisation
supplémentaire nodale ne modifiera
pas ce schéma thérapeutique, conduisant
certaines équipes à réserver les
indications de la TEP au bilan initial
des maladies non disséminées. Dans
une maladie à point de départ susdiaphragmatique,
la découverte d’une
localisation hyper-métabolique sousdiaphragmatique
dans une rate ou
des ganglions rétro-péritonéaux de
taille normale à la TDM est un argument
pour un changement de stade
II sus-diaphragmatique en stade III.
Cependant, l’impact de la TEP à l’évaluation
initiale sur la prise en charge
thérapeutique, n’est pas négligeable,
allant selon les auteurs de 25 à 30%
[3, 6, 8, 14, 15].
Dans les lymphomes
Dans les lymphomes, l’intérêt de la
TEP varie selon les sous-types histologiques
de la classification internationale
dénommée World Health
Organization (WHO) [11]. La captation
du glucose et son métabolisme intracellulaire
diffère selon les mécanismes
de la lymphomatogénèse expliquant
les variations d’avidité pour le
18 FDG des cellules malignes.
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D. Bordessoule et al.
Parmi Parmi les les lymphomes lymphomes agressifs, agressifs, la
TEP est informative chez 100 % des
lymphomes B diffus à grandes cellules
(DLCB), des lymphomes du manteau,
des lymphomes anaplasiques, et
des lymphomes de Burkitt (Figure Figure 1 11).
1
Dans les lymphomes agressifs de
type T, les études de la littérature montrent
des discordances aux alentours
de 40 % [11]. Dans les lymphomes
Natural Killer T/NK, la TEP est un examen
de choix par la forte intensité
du signal lié à l’avidité des cellules
de grande malignité et à l’inflammation
intense liée à la nécrose péri-tumorale
[16]. Peu de données dans la
littérature sont disponibles en dehors
de la positivité d’une observation isolée
rapportée en 2003 parmi 172 lymphomes
d’histologie différente [11]
et notre série personnelle sur 7 cas
[16]. Dans les LNH NK, la TEP est particulièrement
intéressante du fait de
la forte avidité cellulaire pour le glucose
et de la difficulté d’interprétation
de l’imagerie morphologique
classique IRM et TDM dans cette localisation
centro-faciale fréquemment
remaniée par des nécroses étendues
et des destructions osseuses [16] (Fi- Fi- FiFi- gure gure 33
3). 33
La découverte de localisations nodales
surnuméraires ne change le pronostic
que dans les lymphomes agressifs
de localisation peu étendue, stade
I ou II en induisant un schéma thérapeutique
modifié. La TEP au 18FDG sert
d’examen de référence pour l’évaluation
précoce. Seuls les stades IA de la
maladie sans aucun facteur de risque
pourraient être traités par une chimiothérapie
courte avec radiothérapie
localisée en cas de contre indication
aux anthracyclines [17]. Pour les
autres stades (II, III, IV), les protocoles
de chimiothérapie agressive dépendront
moins de la découverte de
sites nodaux surnuméraires que des
facteurs pronostics internationaux
(International Prognostic Factor : IPI)
comportant des variables simples
dont l’âge, le performans status, le
stade de la classification Ann-Arbor
I/II versus III/IV, le taux de LDH [18].
Récemment, les intergroupes coopératifs
ont amélioré de 20% les courbes
de survie en associant des chimiothérapies
à base d’anthracyclines
à un anticorps monoclonal anti-CD20
pour les lymphomes B.
131

132
Actualités sur l'intérêt de la TEP dans la prise en charge des lymphomes
Fig.ure Fig.ure 1 1 -
-
Lymphome ymphome haut haut g ggrade
gg
ade bilan bilan initial initial : : localisalocalisationstions
sous-diaphragmatiques sous-diaphragmatiques sous-diaphragmatiques rétrocrurales rétrocrurales gaugau-
ches ches et et coulée coulée rétro-péritonéale rétro-péritonéale gauche
gauche
High grade lymphoma. Initial evaluation: FDG
uptake in latero-aortic and left crural nodes
Figure Figure 2 2 -
-
Lymphome ymphome haut haut haut g ggrade
gg
ade bilan bilan initial initial : : localisalocalisationstions
osseuses osseuses multiples multiples (sternales, (sternales, corps corps vertéverté-
bral bral de de C2, C2, D1, D1, costales, costales, diaphyse diaphyse fémorale
fémorale
droite), droite), atteinte atteinte du du segment segment II II II hépatique,
hépatique,
SUV SUV max max à à 28.
28.
High grade lymphoma. Initial evaluation : Multiple
bone localisations (sternum, body of C2 and
T1 vertebra, ribs, femur) and liver with
SUVmax = 28
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Figur igur igur igure igur e 3 3 - - Lymphome ymphome NK. NK. Localisation Localisation nasale nasale médio-f médio-faciale
médio-f aciale
a) a) évaluation évaluation initiale initiale ; ; b) b) post post chimiothérapie chimiothérapie ; ; c) c) rechute rechute ; ; d) d) après après traitement traitement par par asparaginase
asparaginase
NK lymphoma. Middle face localisation. a) initial evaluation; b) post chemotherapy ; c)relapse; d) after asparaginase treatment.
En pratique, la TEP/TDM a un intérêt
dans le bilan initial des lymphomes
agressifs (essentiellement DLCB et
manteau) dans les stades IA,
possiblement traités par irradiation
localisée [19, 20] mais aussi dans les
stades plus avancés où les localisations
extra-nodales sont fréquentes
(1/4). La TEP/TDM est très performante
pour dépister en un seul examen
des localisations osseuses, des
épidurites pouvant être menaçantes,
des localisations ORL et digestives
(gastrique ou colique particulièrement
fréquentes dans le lymphome
du manteau). Dans notre expérience,
la découverte de ces localisations
extra-nodales sans contiguïté avec
des atteintes nodales, n’est pas rare y
compris dans des stades apparemment
très peu étendus. La progression
lymphomateuse est à la fois hématogène
et lymphatique, contrairement
au lymphome de Hodgkin où elle est
plus longtemps lymphatique. Ainsi
des sites menaçants de compression
médullaire par épidurite lymphomateuse
ont pu être objectivés de
façon fortuite dans des lymphomes
considérés comme peu évolués chez
des patients complètement asymptomatiques
(Figure Figure Figure 2 22).
2
Quant aux localisations neuro-méningées,
la TEP ne remplacera pas la ponction
lombaire (PL) diagnostique
même si l’atteinte méningée est parfois
visible, ce d’autant que cet acte
est souvent thérapeutique dans ces
variétés d’histologie agressive. De
même, face à un lymphome cérébral
la TEP, si elle est souvent informative,
doit être interprétée avec prudence
et guider la biopsie stéréotaxique
pour différencier un lymphome
d’une complication infectieuse active
tel un pneumocystis ou d’un autre
affection maligne du système nerveux
central. Quoi qu’il en soit, la plupart
des auteurs s’accordent pour
donner à la TEP/TDM une place majeure
dans l’évaluation initiale des
localisations de la maladie lymphomateuse
agressive.
Dans Dans les les l llymphomes
l ymphomes indolents, indolents, la TEP
est une technique performante essentiellement
sur les lymphomes folliculaires
avec 98 % de détection de
sites actifs [11], avec une valeur prédictive
positive de 95% et une valeur
prédictive négative de 98%, ce qui
comparativement est supérieur à
l’imagerie conventionnelle (p=0,023).
Il n’y a pas de différence significative
(p= 0,093) entre les sous-types de lymphomes
folliculaires indolents (WHO
grade I/II) et riches en grandes cellules
(WHO grade III) [21]. Les faux
négatifs ont été décrits essentiellement
dans les lymphomes lymphocytiques,
lymphomes lympho-plasmocytaires,
dans les lymphomes de
MALT (quelle que soit la localisation
gastrique, pulmonaire, lacrymale,
parotidienne) [22,23,24] et des résultats
irréguliers dans les lymphomes
de la zone marginale [11]. La TEP n’est
indiquée que dans les lymphomes
folliculaires (Figure Figure 4 44).
4 Les facteurs
pronostiques justifiant le choix thérapeutique
dans ces maladies indolentes
avec une longue survie (espérance
de survie de 70% à 5 ans), sont
aisément dépistés par des examens
simples et peu coûteux : performans
status et signes généraux, LDH élevée,
augmentation de la bêta-2-microglobuline
et forte masse tumorale caractérisée
par une masse supérieure à 7
cm, plus de trois sites supérieurs à 3
cm, une splénomégalie symptomatique,
des signes compressifs ou des
épanchements pleuraux. L’intérêt de
la TEP dans le bilan initial des lymphomes
de bas grade n’est pas restreint
aux stades localisés pouvant
133

134
Actualités sur l'intérêt de la TEP dans la prise en charge des lymphomes
être guéris par radiothérapie, mais
permet dans les histologies plus
quiescentes le dépistage des transformations
en lymphome agressif ou
syndrome de Richter. Les TEP de dernière
génération, permettant le calcul
d’un index de fixation (SUV :
standardised uptake value) avec un
seuil de positivité pour des valeurs
supérieures à 2,5 apporte une aide au
diagnostic de la transformation en
guidant la biopsie sur les zones où la
SUV est la plus élevée.
Figure Figure Figure 4 4 4 -
-
Lymphome ymphome f ffolliculair
f olliculair olliculaire.
olliculair e. Bilan Bilan Bilan initial. initial. Atteinte Atteinte dif dif diffuse dif fuse des des des air aires air es g gganglionnair
g anglionnair
anglionnaires anglionnair es cer- cer
vicales vicales vicales axillaires, axillaires, mésentériques mésentériques et et inguinales inguinales
inguinales
Follicular lymphoma folliculaire. Initial evaluation : multiple nodal localisations
(axillary, mesenteric, cervical and inguinal)
Cas particuliers : évaluation
de l’atteinte médullaire
C’est un objectif majeur de l’évaluation
initiale des hémopathies lymphoïdes
car la présence d’un envahissement
médullaire signifie un
stade avancé de la maladie avec une
forte implication pronostique et thérapeutique.
La biopsie ostéo-médullaire
(BOM), uni ou bilatérale selon
les équipes, est le standard pour cette
évaluation. Cependant, cet acte invasif
et douloureux n’explore qu’une
partie infime du tissu médullaire prélevé
de façon aléatoire Les performances
de la méthode sont variables avec
une positivité allant de 10 à 50% en
cas de biopsie unilatérale comparée
à des biopsies bilatérales [25,26].
Plusieurs auteurs [25,11] ont évalué
comparativement la biopsie ostéomédullaire
bilatérale et la TEP pour
rechercher une atteinte médullaire au
bilan initial. S’il est vraisemblable que
la TEP puisse jouer un rôle majeur
dans cette évaluation du fait de l’hétérogénéité
de cet envahissement
médullaire et du caractère hasardeux
de la BOM, les publications ont
donné des résultats controversés
d’une équipe à l’autre et selon la variété
histologique du LNH [27,28]. Les
limites de l’imagerie au 18 FDG dans
cette indication sont liées au seuil de
détection de la TEP qui est en théorie
2 fois la résolution de l’appareil de
détection pour éviter l’effet de volume
partiel. Selon les appareils, le
seuil de sensibilité peut varier de 5 à
10 mm en fonction de la localisation
superficielle ou profonde du site tumoral
détectable. Ainsi s’explique
l’impossibilité de détecter une maladie
microscopique avec des îlots de
cellules tumorales disséminés au niveau
médullaire de façon hétérogène.
Par contre, une atteinte microscopique
diffuse et continue formant un
nodule de 10 mm peut être détectée
et peut guider la biopsie. Dans les
lymphomes indolents, où l’envahissement
médullaire s’accompagne fréquemment
d’une population de lymphocytes
pathologiques circulants, les
techniques actuelles de cytofluorométrie
en flux des cellules sanguines
peuvent faire apparaître ce
débat comme d’arrière garde. Il s’agit
pourtant d’un enjeu très important
dans l’évaluation des lymphomes de
bas grade où le dépistage des formes
localisées peut conduire à un schéma
thérapeutique fort différent, en particulier
une attitude curative avec un
schéma thérapeutique court et une
irradiation localisée. L’existence
d’une infiltration médullaire n’est pas
en elle-même un critère de gravité ni
un critère thérapeutique et peut donc
paradoxalement conduire à l’abstention
thérapeutique en absence de signe
d’évolutivité. Ainsi la TEP au 18 FDG,
en l’état actuel des connaissances ne
peut pas être recommandée pour remplacer
la BOM mais comme un complément
à la biopsie pour repérer un
envahissement médullaire focal méconnu.
Parmi les patients négatifs à la
biopsie et positif à la TEP, une nouvelle
biopsie guidée sur les résultats
de la TEP a confirmé l’extension médullaire
dans tous les cas. Des études
randomisées sur des hémopathies
homogènes de même histologie utilisant
des caméras de sensibilité identique
avec quantification de la SUV
sont souhaitables [29].
EVALUATION DE LA RÉPONSE
Dans les hémopathies lymphoïdes,
la majorité des études utilisant la TEP
ont été conduites pour évaluer la réponse
au traitement. Le but des thérapeutiques
dans les lymphomes
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hodgkiniens et non hodgkiniens est
l’obtention d’une rémission complète
(RC). Si la définition de la RC
est aisée, la signification de la RC non
prouvée (RC u) est loin d’être claire,
basée essentiellement sur l’évaluation
de la réponse par l’imagerie morphologique:
réduction des masses
évaluables > 75 % sur les sites
médiastinaux et en dehors du médiastin
réduction des masses évaluables
> 75 % et masse non biopsiable. Ces
critères de rémission ont été établis
selon un consensus international
publié par Cheson en 1999 [30]. Les
données de la TEP ont modifié considérablement
ces critères donnant
lieu à une révision récemment publiée
[31]. Dans les études historiques
sur les Hodgkin, les masses
médiastinales résiduelles étaient détectées
dans 30 à 60% des cas par
l’imagerie morphologique mais seulement
10 à 20% des biopsies correspondaient
à une maladie résiduelle,
les autres à du tissu fibreux ou des
processus nécrotiques sans évolutivité
tumorale [32] La fréquence de
ces masses fibreuses résiduelles particulièrement
dans le lymphome de
Hodgkin est liée à sa spécificité
histologique où les cellules de Sternberg
en faible quantité ont disparu,
au sein du granulome inflammatoire
résiduel entouré de fibrose intra et
péri-tumorale, expliquant les fontes
tumorales morphologiquement incomplètes.
Aussi, il apparaît logique d’utiliser
lors de l’évaluation de la réponse thérapeutique,
la TEP pour dépister parmi
les RC, les RCu ou les réponses partielles
(RP) définies par une réduction
des masses évaluables entre 50
et 75%, les sites de maladie résiduelle
repérés par un signal hyper-métabolique
pour guider leur biopsie. Parmi
les techniques d’imagerie scintigraphiques
de nombreuses études ont
démontré la supériorité de la TEP sur
la scintigraphie au Gallium pour l’évaluation
des atteintes médiastinales.
[33,34]
L’évaluation thérapeutique effectuée
autrefois en fin de procédure, est actuellement
avancée dès les toutes premières
cures de chimiothérapie puis
en bilan pré-greffe s’il y a lieu. L’évaluation
dite précoce de la réponse
thérapeutique après 1 à 3 cures selon
les protocoles permet de prédire
l’évolution à long terme [35,36]. Le
changement du métabolisme du glucose
dans les cellules malignes traitées
par chimiothérapie est encore
mal connu. Cependant, la fixation du
FDG 42 jours après la chimiothérapie
serait étroitement corrélée avec
le statut de la maladie, suggérant
qu’après deux cures de chimiothérapie,
la TEP pourrait permettre de séparer
les patients de bon pronostic
répondeurs à la chimiothérapie des
autres de plus mauvais pronostic car
mauvais répondeurs [37]. Le dépistage
précoce de ces patients réfractaires
ou en réponse insuffisante est
un enjeu important permettant de
changer de façon précoce le protocole
initial pour une chimiothérapie
dite de rattrapage. Un schéma thérapeutique
plus agressif débuté précocement
pour ces malades réfractaires
laisse espérer une diminution de la
maladie résiduelle à la fin de la procédure
avant que la toxicité hématopoïétique
et extra-hématopoïétique
ne survienne après l’accumulation de
plusieurs cycles de chimiothérapies
insuffisamment efficaces.
Rationnel dans le lymphome
de Hodgkin
Dans les Hodgkin avec un stade peu
étendu mais avec facteurs de risque
(I / II défavorables) 20 % des patients
progressent ou rechutent à trois ans
de suivi avec les stratégies thérapeutiques
conventionnelles. La rapidité
de la réponse au traitement est un
facteur prédictif de réponse durable.
Dans la maladie de Hodgkin, particulièrement
du fait d’une fibrose souvent
présente dans l’histologie initiale,
l’imagerie par TDM , ne permet
pas une évaluation précise du fait du
caractère retardé et incomplet de la
réduction des masses tumorales
évaluables morphologiquement. La
TDM ne permet pas de différencier
une masse résiduelle évolutive, d’une
masse involutive en cours de nécrose,
ou évoluant vers la fibrose, contraire-
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3
D. Bordessoule et al.
ment à la TEP qui a l’avantage de repérer
les tissus fonctionnels indépendants
du critère morphologique. La
captation du glucose dépend de l’intensité
de l’activité métabolique du
tissu et donc de sa viabilité.
De rares études sur un petit nombre
de patients évalués précocement ont
montré que la diminution du signal
hyper-métabolique à la TEP précédait
la réduction tumorale objectivée par
l’imagerie morphologique. La présence
d’une TEP négative à la fin du
troisième cycle de chimiothérapie a
été montrée hautement prédictive
d’une survie à long terme sans récidive
[4]. Ces résultats ont été confirmés
dans une étude rétrospective
plus large sur 85 patients, suivis pendant
3 ans et qu’il s’agisse de stades
localisés [13] ou avancés [14] avec
une survie sans progression à 2 ans à
96% pour les TEP négatives après
deux cures (post C2) (61 patients)
versus 0% pour les TEP positives (16
patients). En analyse multivariée, la réponse
TEP en post C2 évaluée en
semi-quantitatif par la SUV max apparaît
comme le facteur pronostic indépendant
le plus fort (p

136
Actualités sur l'intérêt de la TEP dans la prise en charge des lymphomes
Rationnel dans le lymphome
Dans le bilan de fin de procédure,
de nombreuses études ont reproduit
les travaux de Spaepen et al objectivant
une valeur prédictive de rechute
positive à 100% lors de la persistance
d’un signal hyper-métabolique à la
TEP, indépendamment de la réponse
de la TDM [38]. A l’inverse, les patients
ayant une TEP négative sans
masse résiduelle importante sur la
TDM, une progression n’a été notée
que dans un faible pourcentage de
patients et survenant après un plus
long délai. Tous les auteurs s’accordent
pour effectuer une évaluation
précoce par imagerie métabolique,
avec le même rationnel que dans les
Hodgkin, mais il n’y a pas de consensus
établi dans les lymphomes pour
le moment optimal. L’utilisation de
critères internationaux standardisés
pour l’évaluation de la réponse tumorale
établis en 1999 par Cheson, a permis
de mieux classer les masses résiduelles
persistantes évaluées
comme Rcu (rémission complète
non prouvée) [30]. Historiquement,
plusieurs travaux antérieurs avaient
déjà montré que la persistance d’une
évolutivité à la fin de la première série
de chimiothérapie objectivée soit
par une scintigraphie au Gallium encore
positive [33] soit par un signal
hyper métabolique résiduel à la TEP
[9 ,38] était prédictive à respectivement
70% et 100% d’une rechute
versus 25% et 16 à 20% respectivement
pour les patients avec un signal
négatif. Plus récemment, une large
série récente française de 90 lymphomes
d’histologie agressive (DLCB
majoritairement) avec facteur de risque
IPI supérieur ou égal à un, traités
de façon homogène par une association
de type CHOP-like associé au
Rituximab dans 41% des cas, confirme
la valeur pronostique puissante de la
TEP post C4 avec des taux à 2 ans de
survie sans événement de 82% et de
survie globale à 90% versus respectivement
43% et 61% pour les non répondeurs
(p

Figure Figure 5 5 - - Graisse Graisse Graisse brune brune :
:
A A : : scanner scanner : : coupe coupe coupe cer cer cervicale cer cer vicale nor normale nor male - - B B : : TEP-TDM TEP-TDM : : f ffixation
f ixation des des masses masses masses g ggraisseuses
g aisseuses évitant évitant un un f ffaux
ff
aux positif positif. positif
C C : : TEP TEP : : hh
hyperf hh
yperf yperfixation yperf ixation cer cer cervicale cer cer vicale bilatér bilatérale bilatér bilatérale
ale - - D D : : : TEP TEP TEP corps corps entier entier entier : : g ggraisse
g aisse br brune br une f ffixation
f ixation cer cervicale cer cervicale
vicale bilatér bilatérale bilatér ale
Brown fat:
A : CT : normal cervical slice - B : PET-CT: image fusion avoiding false positive result.
C : PET: bilateral cervical uptake - D : whole body PET with cervical fixation.
RÔLE DE LA TEP DANS
LE BILAN PRÉ ET POST-GREFFE
Dans le bilan pré-autogreffe des lymphomes
et des Hodgkin, la présence
d’une évolutivité à la TEP est un élément
pronostique défavorable puissant.
Dans l’étude de Spaepen et al.
[42], effectuée chez 60 patients auto
greffés (19 Hodgkin, 41 lymphomes)
en rechute chimio-sensible ou après
traitement de sauvetage sur une maladie
réfractaire en post induction, la
persistance d’une rémission complète
à 4 ans est observée chez 25/30
patients avec une TEP négative versus
4 /30 patients avec une TEP positive.
Chez les 4 patients encore en rémission
complète avec un signal positif
en pré-greffe, après relecture de l’imagerie,
2 étaient des faux positifs du
fait d’un sepsis au moment de l’évaluation
et 2 étaient des vrais positifs
mais avaient reçu une radiothérapie
des masses résiduelles médiastinales.
Sur de plus petites séries, Becherer
et al, confirme ces résultats tandis
que Cremerius et al, montre des résultats
non significatifs sur la survie
à un an [43,44]. Ces résultats méritent
d’être confirmés par de plus larges
séries plus homogènes mais il est
vraisemblable qu’un hypermétabolisme
résiduel à la TEP en pré-greffe
amène à poursuivre les traitements
soit en pré-greffe en ajoutant un traitement
de sauvetage pour obtenir
une meilleure rémission avant l’intensification
soit en post-autogreffe par
une radiothérapie des masses hypermétaboliques
résiduelles. Le meilleur
moment pour effectuer une évaluation
par TEP post-greffe doit être au
minimum d’un mois pour éviter les
modifications importantes du signal
médullaire observées après la chimiothérapie
intensive. Une étude en 2005
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3
D. Bordessoule et al.
effectuée sur plus de 240 lymphomes
de haut grade de malignité a montré
une diminution significative du signal
médullaire des patients sans envahissement
médullaire prouvé par biopsie
et TEP (SUV pré-thérapeutique à
1,60+/-0,34) à des valeurs de 1,26+/-
0,25 (p=0,002) après autogreffe et une
augmentation sous facteurs de croissance
jusqu’à 2,37+/-1,19 au 7 ème jour
et normalisation au delà du 30 ème jour
[45].
RÔLE DE LA TEP DANS
LE DÉPISTAGE PRÉCOCE
DES RECHUTES
De nombreuses publications rapportent
l’intérêt de la TEP pour dépister
précocement les rechutes infra-cliniques
conduisant à débuter rapidement
un traitement en espérant
améliorer ainsi la survie. Citons 36 cas
137

138
Actualités sur l'intérêt de la TEP dans la prise en charge des lymphomes
de Hodgkin en abstention thérapeutique,
surveillés par une TEP à 1 mois,
puis tous les 4 ou 6 mois pendant 2 à
3 ans, le dépistage de 5 rechutes infra
cliniques par un signal positif sur
une imagerie douteuse a permis de
guider la biopsie (4/5) et de confirmer
la rechute évoquée devant des
signes généraux (1/5) (Figure Figure 5c 5c). 5c La
nécessité d’une histologie par biopsie
reste indispensable compte tenu
des possibilités de faux positifs de
l’imagerie métabolique [46]. Dans le
Hodgkin, dont l’évolution est torpide
et la symptomatologie clinique parfois
retardée, le rationnel d’un dépistage
précoce par la TEP est logique
mais l’intérêt reste à évaluer par des
indicateurs de survie et médico-économiques.
Dans le lymphome, très peu d’études
ont été effectuées pour étudier le rôle
de la TEP dans la prédiction d’une
rechute car ces hémopathies sont
souvent symptomatiques.
Pièges Pièges spécifiques spécifiques spécifiques dans dans l’interpré- l’interprél’interprétationtation des des des bilans bilans bilans en en fin fin fin de de traitetraite-
ment ment :
:
Il faut rappeler chez l’adulte jeune
que le rebond thymique lié à une
hyperplasie réactionnelle, survenant
en post-chimiothérapie, induit un signal
positif du médiastin antérieur.
L’étude attentive par une équipe expérimentée
des images morphologiques
couplées ou fusionnées avec le
signal métabolique permet de reconnaître
la morphologie de cette glande
et évite toute erreur d’interprétation.
L’incidence des cancers secondaires
en zone irradiée atteignant 1,9% à 5
ans dans les lymphopathies, certains
auteurs soulèvent l’intérêt d’un dépistage
par une TEP en effectuant une
étude prospective médico-économique
[47]. Récemment en 2006, une
étude de Houston a relancé l’intérêt
de cette démarche en montrant que
le dépistage par TDM des cancers du
poumon des fumeurs et non fumeurs
traités par radiothérapie médiastinale
pour lymphome de Hodgkin augmentait
la survie et la survie ajustée à
la qualité (QALY) avec un ratio bénéfice/coût
pour les fumeurs comparable
à d’autres stratégies de dépistage
de cancer [48].
RÔLE DE LA TEP DANS
LES MYÉLOMES
Dans le myélome, l’évaluation de
l’atteinte osseuse est un objectif majeur
pour établir le diagnostic, pour
déterminer le risque fracturaire et le
pronostic évolutif dans la classification
de Durie et Salmon. L’imagerie
morphologique par les radiographies
osseuses standards est souvent insuffisante
et il est recommandé de compléter
l’évaluation chez les malades
symptomatiques par une TDM du bassin,
de la cage thoracique ainsi que
d’une IRM rachidienne. Cette dernière
imagerie a montré sa supériorité par
rapport aux radiographies standards
et a été incluse dans les nouvelles
classifications pronostiques du myélome.
L’imagerie fonctionnelle apporte
au niveau osseux des données
métaboliques pertinentes pour déterminer
la part d’ostéoporose et de prolifération
tumorale au diagnostic initial.
Dans le suivi de la réponse thérapeutique,
la TEP apporte une réponse
beaucoup plus précise que l’imagerie
morphologique, particulièrement
dans les myélomes non sécrétants.
Pour certains auteurs, l’évaluation
dans les années futures se fera par l’association
de l’électrophorèse des protéines
sériques et/ou le dosage des
chaînes légères en association avec
la TEP. La Fondation Internationale
pour le Myélome a d’ores et déjà intégré
IRM et TEP dans un nouveau
score international dit "Durie et Salmon
PLUS". L’avantage des scintigraphies
au 18FDG effectuées sur des
appareils couplés TEP/TDM est de
visualiser en un seul examen rapide
la totalité du squelette et de mieux
dépister les localisations osseuses
mais aussi de découvrir des localisations
extra-osseuses (Figure Figure 66
6). 6 Dans
une étude comparative effectuée sur
28 myélomes symptomatiques nouvellement
diagnostiqués, la TEP/TDM
a permis de retrouver 57% de localisations
supplémentaires par rapport
aux radiographies osseuses standards
(16/28 cas) et 25% supplémentaires
par rapport à l’IRM (7/28cas). L’avantage
de l’imagerie fonctionnelle est
essentiellement le fait du dépistage
de lésions ostéolytiques de faible dimension
et de lésions osseuses débutantes
avant que ne survienne
l’ostéolyse visible sur les radiographies
standards. Cependant au niveau
rachidien, l’IRM reste l’examen de
référence pour évaluer le risque de
compression médullaire. La TEP/TDM
apparaît complémentaire de l’IRM car
elle explore des territoires beaucoup
moins restreints que l’IRM. Une excellente
indication de la TEP/TDM est
constituée par l’évaluation des plasmocytomes
dits solitaires dont environ
20% ne sont pas isolés, d’où un
impact thérapeutique important [49,
50, 51, 52]. La poursuite de travaux
de nature médico-économique permettra
de déterminer la place exacte
de la TEP dans cette pathologie.
FUTUR DE LA TEP
L’amélioration des qualités techniques
de la TEP couplée à la TDM permettra
au patient atteint de lymphome
de bénéficier d’un bilan d’évaluation
simplifié associant une biopsie médullaire
et un examen d'une durée
réduite de 45 à 25 minutes à la place
de plusieurs examens successifs
(TDM, TEP, exploration ORL voire
digestive).
Pour les cliniciens, la nouvelle génération
d’appareils de TEP couplés à la
TDM améliore le dépistage avec un
seuil de sensibilité des lésions à 93%
pour l’imagerie combinée, comme
illustré par Freudenberg et al, sur
un petit nombre de lymphomes (27
patients) évalués site par site versus
78 % pour la TDM seule et 86 % pour
la TEP seule [53]. Avec les progrès
techniques et l’éducation des
prescripteurs, les études seront plus
homogènes, et évalueront l’impact
thérapeutique par des protocoles
prospectifs multicentriques randomisés
comparant les schémas thérapeutiques
adaptés à partir de l’imagerie
métabolique aux schémas classiques.
Pour les isotopistes, dans un avenir
proche, les recherches se centreront
sur les nouveaux traceurs radio-marqués,
tout particulièrement les acides
aminés radio-marqués comme la
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3

Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3
D. Bordessoule et al.
Figur igur igur igure igur e 6 6 - - - Myélome: Myélome: év évaluation év aluation osseuses osseuses par par TEP TEP découvr découvrant découvr ant des des des atteintes atteintes osseuses osseuses disséminées: disséminées: humér humérus humér us dr droit, dr oit, costale
costale
droite, droite, lombaires, lombaires, iliaques iliaques bilatérales; bilatérales; bilatérales; atteinte atteinte atteinte osseuse osseuse infra-morphologique infra-morphologique de de l’extrémité l’extrémité l’extrémité inférieure inférieure du du fémur fémur gauche.
gauche.
Myéloma: multiple bone assessment on PET data (right humerus, ribs, lumbar vertebra, pelvis) ; inframorphological assessment of
inferior left femur.
139

Actualités sur l'intérêt de la TEP dans la prise en charge des lymphomes
méthionine, la tyrosine… Ces techniques
seront particulièrement utiles
chez les patients hyperglycémiques
[54]. D’autres molécules comme la
3’déoxy-3’-( 18 F) fluorothymidine
(FLT) sont intéressantes dans l’évaluation
de l’index prolifératif tumoral
avec une corrélation étroite avec les
résultats histochimiques de marqueurs
tels Ki-67 [55].
140
CONCLUSION
La grande hétérogénéité des publications
sur le rôle de la TEP dans
l’évaluation des hémopathies lymphoïdes
ne masque pas le rôle majeur
de ce nouvel outil chez l’adulte
comme chez l’enfant [56]. L’amélioration
des indications de la TEP dans
les lymphopathies en terme d’histologie,
de chronologie, l’amélioration
de préparation des patients, l’homogénéisation
du seuil de sensibilité des
caméras, et la nécessaire éducation
des cliniciens et isotopistes pour une
interprétation collégiale ont permis,
grâce à des séries plus homogènes,
de mieux comprendre l’intérêt crucial
de l’imagerie fonctionnelle. La TEP
permet de décider d’un traitement
adapté à chaque cas aux trois étapes
du schéma thérapeutique : au diagnostic
initial pour une évaluation
précise du stade, lors de l’évaluation
précoce de la réponse aux chimiothérapies
afin de proposer un schéma
différent chez les patients réfractaires
ou insuffisamment répondeurs, à
l’évaluation pré-greffe et/ou à l’évaluation
de fin de traitement afin de
dépister la maladie résiduelle, ainsi
mieux prédire les rechutes et proposer
des traitements adaptés. Les résultats
de la TEP conduisent à des modifications
thérapeutiques soit vers l’al-
lègement comme dans les masses fibreuses
résiduelles éteintes dans les
maladies de Hodgkin et donc réduction
de la toxicité tardive, soit vers
l’intensification dans les lymphomes
dont la réponse est insuffisante, en
ajoutant des chimiothérapies de rattrapage,
autogreffe ou radiothérapie
des sites hyper-métaboliques résiduels.
L’évaluation par imagerie métabolique
induirait dans approximativement
20 % des cas des modifications
de la prise en charge des lymphomes
et des maladies de Hodgkin
[51,57]. L’évaluation de l’impact de
ces modifications thérapeutiques induites
par les résultats de la TEP sur
les courbes de survie globale (OS),
sans maladie (DFS) et sans évènement
(EFS) par de larges essais multicentriques
randomisés versus le schéma
thérapeutique conventionnel sera la
prochaine étape pour valider l’intérêt
de cette technique d’imagerie
fonctionnelle.
Clinical impact of PET in Hodgkin, non Hodgkin lymphoma and myeloma :
an update
Positron Emission Tomography (PET) scanning using [18F]fluorodeoxyglucose (FDG)
is now widely used in the management of patients with Hodgkin’s lymphoma and lymphoma
(NHL) for staging, restaging and monitoring tumor response. Recently, the use of PET/CT
combining computed tomography (CT) and PET have improved the accuracy of this tool. In a
response assessment performed early, before high dose chemotherapy with stem cell transplantation
or after chemotherapy, a remaining positive signal is highly predictive for refractory or residual
disease. The PET is a powerful functional imaging tool for assessment to diffuse large cell
lymphoma, follicular lymphoma and Hodgkin’s disease with the hope to improve the overall survival
by a risk adapted therapeutic choice. The inclusion of PET in the management of large multi
centre studies is now on-going
Positron Emission Tomography / 18FDG / Lymphoma / Hodgkin lymphoma / Staging / Response assessment
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3

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