Réponse inflammatoire et polytraumatisme : mise au point ... - SRLF
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Résumé<br />
Réanimation 15 (2006) 568–575<br />
Mise <strong>au</strong> <strong>point</strong><br />
<strong>Réponse</strong> <strong>inflammatoire</strong> <strong>et</strong> <strong>polytr<strong>au</strong>matisme</strong> : <strong>mise</strong> <strong>au</strong> <strong>point</strong><br />
Inflammatory response and polytr<strong>au</strong>ma: an update<br />
K. Asehnoune * , A. Édouard †<br />
Service d’anesthésie–réanimation, unité propre de recherche de l’enseignement supérieur–équipe d’accueil (UPRES–EA 392), CHU de Bicêtre,<br />
Assistance publique–Hôpit<strong>au</strong>x de Paris (AHHP), 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France<br />
Disponible sur intern<strong>et</strong> le 07 novembre 2006<br />
http://france.elsevier.com/direct/REAURG/<br />
Le polytr<strong>au</strong>matisé (PT) sévère décède fréquemment d’un syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV). Le SDMV précoce est <strong>inflammatoire</strong><br />
<strong>et</strong> associé à une infiltration massive des organes par des polynucléaires neutrophiles (PNN). Le SDMV tardif est septique <strong>et</strong> associé à une<br />
diminution sélective de production de cytokines pro-<strong>inflammatoire</strong>s en réponse à une stimulation ex vivo par du lipopolysaccharide (LPS). Les<br />
toll-like recepteurs (TLRs) sont un composant fondamental de l’immunité innée. TLR2 <strong>et</strong> TLR4 jouent un rôle dans la reconnaissance des<br />
bactéries <strong>et</strong> des molécules endogènes de danger. TLR4 reconnaît le LPS des bacilles Gram négatif <strong>et</strong> TLR2, les composants des bactéries<br />
cocci Gram positif. L’étude des voies TLR2 <strong>et</strong> TLR4 représente donc un intérêt particulier pour l’étude du SDMV d’origine tr<strong>au</strong>matique. Les<br />
TLRs présents sur les monocytes <strong>et</strong> les polynucléaires jouent un rôle majeur dans l’inflammation <strong>et</strong> son contrôle <strong>au</strong> travers de voies de signalisation<br />
aboutissant à NF-κB <strong>et</strong> <strong>au</strong>x MAP kinases. Il a récemment été démontré que, le nive<strong>au</strong> d’activation de NF-κB <strong>et</strong> de ses kinases de régulation<br />
après une stimulation ex vivo de TLR4 était corrélé <strong>au</strong> devenir des patients dans le cadre du SDRA, <strong>et</strong> du polytr<strong>au</strong>matisé sévère. Le<br />
développement de techniques de « monitorage immunologique » perm<strong>et</strong>tra dans un futur proche de déterminer quels sont les patients à risque<br />
de développer des complications post-tr<strong>au</strong>matiques afin de leur administrer le traitement le plus adapté. C<strong>et</strong>te nouvelle approche est porteuse<br />
d’espoir quant <strong>au</strong> développement de thérapeutiques « immunomodulatrices » enfin efficaces car administrées à des patients sélectionnés sur des<br />
critères adaptés.<br />
© 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.<br />
Abstract<br />
Multiple organ failure (MOF) remains the leading c<strong>au</strong>se of death after severe tr<strong>au</strong>ma. The systemic inflammatory response syndrome (SIRS)<br />
and the neutrophils that accumulate in organs are critically involved in early MOF. Late MOF is septic, and associated with a selective decreased<br />
capacity of patients’ monocytes to produce proinflammatory cytokines in response to endotoxin (LPS) ex vivo. Toll-like receptors (TLRs) are a<br />
critical component of innate immunity. Within the TLR family, TLR2 and TLR4 sense specific microbial products and danger associated molecular<br />
patterns. TLR4 senses the LPS from Gram negative bacteria, and TLR2 senses bacterial products from Gram positive bacteria. Studying<br />
TLRs pathway is of particular interest in the s<strong>et</strong>ting of post-tr<strong>au</strong>matic MOF. TLRs on immune cells (neutrophils and monocytes) play a major<br />
role in the creation and the control of inflammatory processes through the signaling pathways of NF-κB and MAP kinases. Recently, it was<br />
demonstrated that early alterations in leucocytes activation patterns, particularly involving the ability to activate NF-kappaB and regulating<br />
kinases after an ex vivo TLR4 stimulation of immune cells, contribute to subsequent clinical course in ARDS and severe tr<strong>au</strong>ma. The development<br />
of immunomonitoring will help in the selection of patients at risk of post-tr<strong>au</strong>matic complications, and thereby, the choice of the most<br />
Abréviations : CARS, Compensatory anti-inflammatory response syndrome ; CRP, C-reactive protein ; FRO, Fractions réactives de l’oxygène ; HSP, Heat<br />
shock protein ; ICAM, E-selectine molécules d’adhésion ; IKKs, Kinases activatrices de NF-κB ; ISS, Injury severity score ; LPS, Lipopolysaccharide ; MAPK,<br />
MAP kinase ; NF-κB, Facteur de transcription nucléaire κB ; PN, Polynucléaire neutrophile ; SAC, Staphylococcus <strong>au</strong>reus souche cowan ; SDMV, Syndrome<br />
de défaillance multiviscérale ; SDRA, Syndrome de détresse respiratoire aiguë ; SIRS, Syndrome <strong>inflammatoire</strong> réactionnel sévère ; TLR, Toll-like recepteur ;<br />
TNF, Tumor necrosis factor.<br />
* Auteur correspondant.<br />
Adresse e-mail : asehnounekarim@hotmail.com (K. Asehnoune).<br />
† in memoriam.<br />
1624-0693/$ - see front matter © 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.<br />
doi:10.1016/j.re<strong>au</strong>rg.2006.10.011
appropriate treatment protocols. Finally, there is reason to believe that future studies may demonstrate a beneficial role for immunomodulatory<br />
therapies in carefull defined groups of patients.<br />
© 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.<br />
Mots clés : Polytr<strong>au</strong>matisme ; Défaillance multiviscerale ; Marqueurs <strong>inflammatoire</strong>s ; Immunité ; HLA-DR ; Pronostic<br />
Keywords: Polytr<strong>au</strong>ma; Multi organ failure; Inflammatory markers; Immunity; HLA-DR; Clinical outcome<br />
1. Généralités cliniques<br />
Le tr<strong>au</strong>matisme grave reste <strong>au</strong>x États-Unis, la première<br />
c<strong>au</strong>se de mortalité <strong>au</strong> cours des 30 premières années de vie.<br />
Schématiquement, la mortalité attribuable <strong>au</strong> <strong>polytr<strong>au</strong>matisme</strong><br />
survient <strong>au</strong> cours de trois périodes distinctes. Durant la première<br />
période « immédiate » (premières heures posttr<strong>au</strong>matiques),<br />
le décès est lié à des lésions neurologiques irréversibles<br />
conduisant à la mort encéphalique ou à des complications<br />
circulatoires du fait de la rupture de gros vaisse<strong>au</strong>x<br />
thoraciques ou abdomin<strong>au</strong>x. Il semble peu probable que le progrès<br />
des techniques médicales puisse améliorer significativement<br />
c<strong>et</strong>te mortalité immédiate. Au cours de la seconde phase<br />
dite « précoce », le décès survient généralement du fait de<br />
lésions passées inaperçues ou non traitées initialement (plaies<br />
hépatiques ou des dilacérations spléniques…). L’évolution des<br />
techniques diagnostiques <strong>et</strong> la création de centres spécifiques<br />
ont permis une diminution considérable de la mortalité à c<strong>et</strong>te<br />
phase. Malheureusement, certains patients présentant un tr<strong>au</strong>matisme<br />
grave (Injury severity score [ISS] > 25 dans une<br />
échelle allant de 0 à 75) décèdent d’un syndrome de défaillance<br />
multiviscérale (SDMV) sans qu’<strong>au</strong>cune amélioration significative<br />
de mortalité n’ait été observée à ce jour. Il a été récemment<br />
démontré que, le SDMV était dû à une dysrégulation prolongée<br />
de l’immunité innée <strong>et</strong> acquise aboutissant à la constitution<br />
d’un processus <strong>au</strong>todestructeur d’origine immun se traduisant<br />
par des lésions d’organes souvent non concernés par l’impact<br />
initial. Ce syndrome se présente comme une cascade de défaillances<br />
à l’origine de laquelle le poumon occupe une place prédominante.<br />
La défaillance circulatoire est une atteinte tardive<br />
souvent annonciatrice d’une évolution défavorable.<br />
2. Physiopathologie du syndrome de défaillance<br />
multiviscérale post-tr<strong>au</strong>matique<br />
Eisman <strong>et</strong> al. ont pour la première fois introduit le terme<br />
« Syndrome de Défaillance Multiviscérale » pour décrire<br />
l’évolution clinique de patients présentant des défaillances<br />
d’organes secondaires à un choc hémorragique [1]. La moitié<br />
de ces patients présentait un abcès intra-abdominal <strong>au</strong> moment<br />
du diagnostic de SDMV [1]. L’infection a donc été ajoutée <strong>au</strong><br />
choc hémorragique comme facteur de risque de survenue de<br />
SDMV. Il a ainsi été suggéré que le SDMV constituait<br />
l’expression fatale d’un état infectieux méconnu. Faist <strong>et</strong> al.<br />
ont précisé la cinétique de survenue du syndrome en décrivant<br />
deux modes de survenue du SDMV : une forme précoce,<br />
essentiellement due à une dysrégulation immunitaire, sans<br />
sepsis apparent, <strong>et</strong> une forme tardive compliquant un état sep-<br />
K. Asehnoune, A. Édouard / Réanimation 15 (2006) 568–575 569<br />
tique passé inaperçu [2]. D’<strong>au</strong>tres études ont confirmé c<strong>et</strong>te<br />
classification en précisant toutefois que, quel que soit le délai<br />
de survenue du SDMV, une c<strong>au</strong>se infectieuse n’est pas toujours<br />
<strong>mise</strong> en évidence en particulier dans le cadre des syndromes<br />
précoces [3]. Enfin, Norton <strong>et</strong> al. ont confirmé que l’infection<br />
n’était pas l’étiologie unique du SDMV en montrant que le<br />
drainage systématique d’abcès intra-abdomin<strong>au</strong>x chez des blessés<br />
présentant ce syndrome n’améliorait pas le pronostic des<br />
patients [4].<br />
Finalement, on peut dire que les patients polytr<strong>au</strong>matisés<br />
sévères (ISS>25) présentent tous un syndrome <strong>inflammatoire</strong><br />
réactionnel sévère (SIRS) initial. C<strong>et</strong>te réponse est probablement<br />
bénéfique à la phase précoce post-tr<strong>au</strong>matique <strong>et</strong> se<br />
résout spontanément à la guérison des patients. Cependant<br />
lorsque le syndrome <strong>inflammatoire</strong> est exagéré ou prolongé,<br />
les patients rentrent dans une phase de SIRS « malin » pouvant<br />
évoluer vers le syndrome de détresse respiratoire aiguë<br />
(SDRA) <strong>et</strong> le SDMV.<br />
La réponse immunitaire consécutive à un tr<strong>au</strong>matisme grave<br />
<strong>et</strong> à un état de choc hémorragique est précoce, puisqu’elle<br />
débute <strong>au</strong> cours des premières minutes qui suivent l’accident.<br />
Elle est caractérisée par l’activation des polynucléaires neutrophiles<br />
(PN), de l’endothélium, des macrophages <strong>et</strong> des lymphocytes.<br />
De nombreuses études soulignent la responsabilité<br />
majeure de ces cellules <strong>inflammatoire</strong>s ; c’est le cas en particulier<br />
des PN dans le développement d’une lésion pulmonaire<br />
aiguë (acute lung injury) oud’un SDRA. En eff<strong>et</strong>, l’activation<br />
des polynucléaires <strong>et</strong> leur séquestration viscérale aberrante<br />
notamment <strong>au</strong> nive<strong>au</strong> des poumons, sont des événements clés<br />
qui précipitent l’évolution du suj<strong>et</strong> vers une défaillance d’organes<br />
précoce [5]. Les polynucléaires activés libèrent des facteurs<br />
cytotoxiques dans les organes cibles, telles des fractions réactives<br />
de l’oxygène (FRO), des enzymes protéolytiques (élastase).<br />
Ces facteurs jouent un rôle déterminant dans la clairance<br />
bactérienne, mais ils sont également, en cas de réponse excessive<br />
<strong>et</strong>/ou inappropriée, à l’origine d’inflammation voire de<br />
nécrose viscérale, en l’absence de processus infectieux.<br />
L’étude histologique des poumons de patients morts <strong>au</strong> cours<br />
de l’évolution d’un SDRA a mis en évidence l’abondance<br />
anormale de polynucléaires dans la microcirculation pulmonaire<br />
[6]. L’administration d’anticorps monoclon<strong>au</strong>x dirigés<br />
contre certains composants du complexe réceptoriel d’adhésion<br />
des polynucléaires <strong>au</strong>x cellules endothéliales (anti-<br />
CD11b/CD18), diminue significativement la lésion pulmonaire<br />
aiguë <strong>au</strong> décours d’un sepsis expérimental [7]. Ces faits supportent<br />
la théorie du « microenvironnement » suggérant que<br />
l’adhésion des polynucléaires à l’endothélium vasculaire est<br />
une étape cruciale dans le développement d’une lésion <strong>au</strong>
570<br />
nive<strong>au</strong> de l’organe cible. C<strong>et</strong>te activation cellulaire entraîne<br />
également une <strong>au</strong>gmentation de la synthèse <strong>et</strong> de la <strong>mise</strong> en<br />
circulation de médiateurs de l’inflammation dont les plus étudiés<br />
sont les cytokines. Les cytokines suivantes sont abondamment<br />
r<strong>et</strong>rouvées <strong>au</strong> décours d’un tr<strong>au</strong>matisme grave :<br />
● les cytokines pro-<strong>inflammatoire</strong>s : elles stimulent la production<br />
<strong>et</strong> le relargage d’<strong>au</strong>tres cytokines, <strong>et</strong> favorisent la « réponse<br />
de phase aiguë » hépatique (acute phase response) [8] : le<br />
tumor necrosis factor (TNF), l’interleukine (IL)-1, l’IL-6 <strong>et</strong><br />
l’IL-8 ;<br />
● les cytokines anti-<strong>inflammatoire</strong>s inhibent la synthèse de<br />
cytokines pro-<strong>inflammatoire</strong>s : l’IL-4, lL-10, -11 <strong>et</strong> -13, ainsi<br />
que le transforming growth factor (TGF)-β.<br />
3. Compartimentalisation de la réponse <strong>inflammatoire</strong><br />
post-tr<strong>au</strong>matique<br />
Toute agression sévère suscite, on l’a vu, une réponse<br />
<strong>inflammatoire</strong> généralisée qui est un phénomène normal <strong>et</strong><br />
nécessaire pour assurer la cicatrisation, la défense <strong>et</strong> la stérilisation<br />
des tissus lésés. Mais elle génère également une réponse<br />
anti-<strong>inflammatoire</strong> pour limiter les eff<strong>et</strong>s potentiellement néfastes<br />
d’un syndrome <strong>inflammatoire</strong> excessif. L’équilibre entre les<br />
deux types de réponses pro- <strong>et</strong> anti-<strong>inflammatoire</strong>s semble<br />
déterminer le pronostic des patients. L’hypothèse d’une discordance<br />
immunologique a été évoquée ; elle consiste en un déséquilibre<br />
complexe entre syndrome <strong>inflammatoire</strong> réactionnel<br />
sévère (SIRS) <strong>et</strong> la réponse anti-<strong>inflammatoire</strong> compensatoire<br />
(compensatoty antiinflammatory response syndrome, CARS)<br />
[9]. Ce déséquilibre rend compte d’une part, des observations<br />
cliniques de SDMV « SIRS dépendant », précoces <strong>et</strong> caractérisés<br />
par une inflammation tissulaire majeure, sans <strong>mise</strong> en évidence<br />
de foyer infectieux, <strong>et</strong> d’<strong>au</strong>tre part de SDMV tardif<br />
« CARS dépendant » caractérisé <strong>au</strong> contraire par une anergie<br />
leucocytaire du compartiment sanguin favorisant la survenue<br />
d’infections ultérieures.<br />
Nous développerons dans un premier temps le concept de<br />
« première <strong>et</strong> de seconde agression » qui sous-tend la survenue<br />
du SDMV précoce « hyper-<strong>inflammatoire</strong> » SIRS dépendant<br />
puis du SDMV tardif secondaire à l’anergie leucocytaire sanguine<br />
« CARS dépendant ».<br />
3.1. Inflammation tissulaire « Première <strong>et</strong> Seconde agression »<br />
La « restimulation » précoce du système immunitaire <strong>au</strong><br />
décours du tr<strong>au</strong>matisme (première agression) par un ou plusieurs<br />
évènements même modérés telle une intervention chirurgicale<br />
ou une infection (seconde agression ) va entraîner une<br />
exacerbation majeure de la réponse <strong>inflammatoire</strong> (Fig. 1).<br />
C<strong>et</strong>te réaction <strong>inflammatoire</strong> aberrante est responsable de la<br />
survenue d’un SDMV précoce. L’équipe de Ernest Moore a<br />
modélisé les conséquences d’un tr<strong>au</strong>matisme grave en termes<br />
de défaillances d’organes en imposant c<strong>et</strong>te notion de « modèle<br />
à deux agressions » [9]. Dans ce modèle, le tr<strong>au</strong>matisme initial<br />
entraîne la libération de nombreux médiateurs de l’inflamma-<br />
K. Asehnoune, A. Édouard / Réanimation 15 (2006) 568–575<br />
Fig. 1. Modélisation des conséquences d’un tr<strong>au</strong>matisme grave en termes de<br />
défaillances d’organes : modèle à deux agressions.<br />
tion. C<strong>et</strong>te réponse initiale correspond <strong>au</strong> phénomène de « première<br />
agression ». De nombreux <strong>au</strong>teurs ont décrit le profil<br />
immunobiologique correspondant à la première agression ; le<br />
nive<strong>au</strong> de production des médiateurs <strong>inflammatoire</strong>s étant<br />
directement corrélé à la sévérité des lésions [10]. Obertacke<br />
<strong>et</strong> al. ont mis en évidence une <strong>au</strong>gmentation de la perméabilité<br />
capillaire par des lavages bronchoalvéolaires précoces (avant la<br />
sixième heure d’admission) chez des blessés graves [11]. Les<br />
patients qui développaient ultérieurement un SDRA présentaient<br />
d’emblée une fuite capillaire plus importante que les<br />
patients sans complication respiratoire majeure. Le rôle d’une<br />
intervention chirurgicale <strong>au</strong> décours d’un tr<strong>au</strong>matisme <strong>et</strong> agissant<br />
comme une seconde agression, a été largement étudié.<br />
C’est le cas en particulier des ostéosynthèses par enclouage<br />
fémoral [12]. La valeur prédictive d’une élévation préopératoire<br />
de médiateurs de l’inflammation (élastase, C-reactive protein<br />
[CRP], PN) a été étudiée chez 106 patients polytr<strong>au</strong>matisés<br />
sévères subissant une intervention chirurgicale. La survenue<br />
d’une défaillance d’organe postopératoire était prédite avec<br />
une précision de 79 % par une élévation préopératoire de ces<br />
trois paramètres [13]. Ces données confirment qu’une intervention<br />
chirurgicale même mineure pratiquée alors que la réponse<br />
<strong>inflammatoire</strong> post-tr<strong>au</strong>matique n’est pas résorbée constitue un<br />
facteur de risque de survenue de dysfonction d’organes.<br />
L’infection peut également jouer le rôle de « seconde agression<br />
». Ogura <strong>et</strong> al. ont démontré l’importance de l’infection en<br />
tant que « seconde agression » sur l’activation des PN <strong>et</strong> sur la<br />
production d’interleukine-6 [14]. L’action potentiellement<br />
dévastatrice du phénomène « seconde agression » infectieuse<br />
ou chirurgicale est désormais validée par de nombreuses équipes<br />
[12], <strong>et</strong> le modèle biphasique à deux agressions de réponse<br />
biologique <strong>et</strong> immunitaire soutient le développement de modèles<br />
expériment<strong>au</strong>x perm<strong>et</strong>tant d’analyser les conséquences d’un<br />
tr<strong>au</strong>matisme grave.<br />
3.2. <strong>Réponse</strong> anti-<strong>inflammatoire</strong> systémique<br />
Au décours des tr<strong>au</strong>matismes graves, une paralysie immunitaire<br />
systémique, précoce <strong>et</strong> prolongée qui fait suite <strong>au</strong> SIRS<br />
initial a été <strong>mise</strong> en évidence. C<strong>et</strong>te immunosuppression joue<br />
un rôle important dans la survenue de complications infectieu-
ses <strong>et</strong> de SDMV tardifs. Elle est définie par trois caractéristiques<br />
essentielles :<br />
● une diminution de la capacité des monocytes à présenter<br />
l’antigène traduite par une diminution de l’expression membranaire<br />
de HLA-DR [15] ;<br />
● une diminution des capacités leucocytaires de synthèse <strong>et</strong> de<br />
production des cytokines pro-<strong>inflammatoire</strong>s (TNF, IL-1,<br />
IL-6 <strong>et</strong> IL-8) en réponse à une stimulation endotoxinique<br />
(LPS) [16]. C<strong>et</strong>te anergie des leucocytes sanguins ressemble<br />
<strong>au</strong> phénomène de tolérance <strong>au</strong>x endotoxines, particulièrement<br />
fréquent chez l’homme ;<br />
● des concentrations plasmatiques élevées de cytokines anti<strong>inflammatoire</strong>s<br />
sTNFR p55, IL-10 <strong>et</strong> IL-1ra ; la concentration<br />
de ces cytokines étant corrélée avec la mortalité des<br />
patients [17].<br />
Des phénomènes successifs ou concomitants d’immunostimulation<br />
(SIRS) <strong>et</strong> d’immunosuppression (CARS) peuvent<br />
ainsi provoquer la survenue d’un SDRA <strong>et</strong>/ou d’un SDMV<br />
<strong>au</strong> cours de la période post-tr<strong>au</strong>matique.<br />
4. Marqueurs de réactivité immunologique<br />
Les marqueurs utilisés pour identifier les patients à h<strong>au</strong>t<br />
risque de complications secondaires sont répartis d’une part<br />
en marqueurs sériques tels que la CRP, le TNF, l’IL-1β, l’IL-<br />
6, l’IL-8, l’IL-10 <strong>et</strong> la procalcitonine (PCT), <strong>et</strong> d’<strong>au</strong>tre part en<br />
marqueurs d’activité cellulaire tels que la β 2 intégrine CD11b/<br />
CD18 (molécule d’adhésion présente à la surface des PN), les<br />
molécules ICAM-1 (molécule d’adhérence endothéliale perm<strong>et</strong>tant<br />
la migration tissulaire des PN), la E-sélectine (molécules<br />
d’adhérence endothéliale) <strong>et</strong> HLA-DR (molécules de présentation<br />
de l’antigène à la surface des monocytes).<br />
La concentration de CRP s’élève <strong>au</strong> cours des 48 heures qui<br />
suivent le tr<strong>au</strong>matisme, mais la CRP n’a pas de valeur prédictive<br />
des complications ultérieures. La PCT est produite par les<br />
cellules c de la thyroïde. Des concentrations élevées existent<br />
dans le plasma des tr<strong>au</strong>matisés alors que ce peptide n’est pas<br />
mis en circulation chez les suj<strong>et</strong>s sains ; la PCT n’a pas non<br />
plus de valeur prédictive du risque de complications posttr<strong>au</strong>matiques.<br />
Le TNF est l’un des régulateurs centr<strong>au</strong>x de la<br />
réponse <strong>inflammatoire</strong> aiguë. Il est impliqué dans le chimiotactisme<br />
<strong>et</strong> l’adhésion endothéliale des PN, la genèse de la fièvre,<br />
l’apparition d’une hypotension. La demi-vie plasmatique du<br />
TNF est courte. La persistance de concentrations circulantes<br />
élevées de TNF chez les blessés a une valeur pronostique péjorative<br />
mais un traitement par des anticorps anti-TNF est inefficace.<br />
L’utilité du TNF en tant que marqueur pronostic chez le<br />
tr<strong>au</strong>matisé reste controversée. L’IL-1 <strong>et</strong> l’IL-8 ont des propriétés<br />
comparables à celles du TNF ; ces cytokines ne sont pas des<br />
marqueurs de gravité fiables. En revanche, les concentrations<br />
circulantes d’IL-6 sont corrélées avec la gravité du tr<strong>au</strong>matisme<br />
<strong>et</strong> avec la survenue ultérieure d’un sepsis lorsque l’expression<br />
de c<strong>et</strong>te protéine est prolongée [18]. Dans ce cadre, le rapport<br />
IL-6/IL-10, refl<strong>et</strong> de l’ambivalence immunostimulation/immu-<br />
K. Asehnoune, A. Édouard / Réanimation 15 (2006) 568–575 571<br />
nosuppression semble améliorer la sensibilité de l’IL-6 comme<br />
indicateur de gravité. En eff<strong>et</strong>, ce rapport a été corrélé à la<br />
sévérité de l’atteinte viscérale <strong>et</strong> <strong>au</strong> pronostic après un tr<strong>au</strong>matisme<br />
grave [19].<br />
En ce qui concerne les marqueurs d’activité cellulaire, des<br />
résultats discordants ont été publiés à propos de la valeur pronostique<br />
des molécules d’adhérence endothéliale (ICAM-1, Esélectine)<br />
<strong>et</strong> de la molécule d’adhérence leucocytaire CD11b/<br />
CD18. De tous les marqueurs d’activité cellulaire existant à<br />
l’heure actuelle, HLA-DR est le seul à avoir donné des résultats<br />
concordants. Le rôle principal de c<strong>et</strong>te molécule située à la<br />
surface des macrophages est la présentation antigénique <strong>au</strong>x<br />
cellules lymphocytaires perm<strong>et</strong>tant ainsi le déclenchement de<br />
la réaction immunitaire cellulaire adaptative. L’expression de<br />
HLA-DR est un indicateur des capacités de présentation des<br />
motifs antigéniques infectieux <strong>et</strong> un refl<strong>et</strong> des capacités de<br />
défense de l’hôte contre les pathogènes. Des valeurs convaincantes<br />
de sensibilité <strong>et</strong> de spécificité de ce marqueur ont été<br />
rapportées en termes de prédiction du pronostic posttr<strong>au</strong>matique<br />
[15].<br />
Finalement, la sévérité du SIRS à l’admission des blessés<br />
reste un marqueur performant de mortalité <strong>et</strong> de durée d’hospitalisation.<br />
Actuellement, l’IL-6 <strong>et</strong> HLA-DR sont les seuls marqueurs<br />
biologiques de l’inflammation en mesure de prédire<br />
l’évolution clinique <strong>et</strong> le pronostic <strong>au</strong> décours d’un tr<strong>au</strong>matisme<br />
grave. Le dosage plasmatique de l’IL-6 est notamment<br />
devenu un examen de routine dans des centres de tr<strong>au</strong>matologie<br />
nord-américains.<br />
5. <strong>Réponse</strong> individuelle, apports de la génétique<br />
Les variations interindividuelles sont fréquemment <strong>mise</strong>s en<br />
c<strong>au</strong>se pour rendre compte des différences d’évolution <strong>et</strong> de<br />
pronostic entre des patients présentant des lésions tr<strong>au</strong>matiques,<br />
<strong>et</strong> des facteurs de risque de défaillances secondaires comparables.<br />
Des prédispositions génétiques sont probablement<br />
responsables de ces évolutions différentes chez des patients<br />
similaires. Certains individus sont génétiquement « programmés<br />
» pour développer une réaction <strong>inflammatoire</strong> plus ample<br />
à une agression septique ou tr<strong>au</strong>matique. Un polymorphisme<br />
génétique concernant le récepteur <strong>au</strong>x immunoglobulines présent<br />
sur les PN (CD-16) est notamment associé avec une altération<br />
des fonctions de phagocytose [20]. De la même manière,<br />
l’expression membranaire faible ou importante de HLA-DR est<br />
une caractéristique génétiquement déterminée [21]. Il existe<br />
également un polymorphisme d’une paire de bases situé en<br />
position 308 sur le gène du TNF ; ce polymorphisme est associé<br />
avec la survenue de sepsis <strong>et</strong> avec un pronostic posttr<strong>au</strong>matique<br />
défavorable [22]. Des résultats identiques ont été<br />
obtenus <strong>au</strong> cours du choc septique dont la mortalité était corrélée<br />
à l’existence d’un polymorphisme sur le gène du TNF [23].<br />
Des polymorphismes sur le gène de l’IL-6 ont été corrélés avec<br />
l’importance de la réponse <strong>inflammatoire</strong> [24]. Enfin, des polymorphismes<br />
présents sur le gène de l’IL-10 perm<strong>et</strong>tent d’envisager<br />
l’idée d’un contrôle génétique partiel de la réponse<br />
immunitaire <strong>et</strong> <strong>inflammatoire</strong> post-tr<strong>au</strong>matique [25]. Ces études
572<br />
récentes démontrent l’existence d’une sensibilité génétiquement<br />
déterminée à l’infection. Il est donc probable que le génotype<br />
des patients victimes d’un tr<strong>au</strong>matisme sévère influence la<br />
survenue d’un sepsis ou d’un SDMV. La connaissance des<br />
polymorphismes d’intérêt dans le cadre de la réponse <strong>inflammatoire</strong><br />
post-agressive concernant notamment les gènes des<br />
cytokines, perm<strong>et</strong>tra dans les années qui viennent d’adapter<br />
les thérapeutiques <strong>au</strong> génotype des patients.<br />
6. Immunothérapie <strong>et</strong> marqueurs du futur : rôle des TLRs<br />
<strong>et</strong> de NF-κB<br />
Le choc tr<strong>au</strong>matique entraîne essentiellement des lésions<br />
d’ischémie <strong>et</strong> de reperfusion tissulaires. L’ischémie globale,<br />
responsable d’hypoperfusion tissulaire, est c<strong>au</strong>sée par l’état de<br />
choc hémorragique qui peut être associé à des fractures osseuses<br />
<strong>et</strong> à des contusions viscérales. La reperfusion succède à la<br />
<strong>mise</strong> en jeu des mécanismes compensatoires <strong>et</strong> à la réanimation<br />
du blessé qui associe souvent le remplissage vasculaire, <strong>et</strong> la<br />
perfusion de médicaments vasopresseurs. Les lésions hypoxiques<br />
tissulaires sont aggravées par la réoxygénation brutale. Un<br />
lien entre les dommages cellulaires initi<strong>au</strong>x liés à l’agression<br />
oxydative <strong>et</strong> l’inefficacité de la régulation <strong>inflammatoire</strong> a été<br />
mis en évidence, <strong>et</strong> implique la <strong>mise</strong> en circulation de molécules<br />
particulières appelées « molécules de danger ». Les toll-like<br />
receptors (TLRs) sont une composante fondamentale de<br />
l’immunité innée qui reconnaît spécifiquement des éléments de<br />
micro-organismes (bactéries, virus, levures, champignons,<br />
parasites) mais également les molécules endogènes de danger<br />
<strong>mise</strong>s en circulation après un <strong>polytr<strong>au</strong>matisme</strong>. Les TLRs sont<br />
présents sur la membrane cellulaire des cellules de l’immunité<br />
innée (monocytes–macrophages, PN). Au sein de la famille des<br />
TLRs, deux récepteurs jouent un rôle majeur dans la reconnaissance<br />
des bactéries <strong>et</strong> des molécules endogènes de danger. Il<br />
s’agit de TLR-4 qui reconnaît le LPS des bacilles Gram négatif<br />
<strong>et</strong> de TLR-2 qui reconnaît des éléments membranaires de bactéries<br />
Gram positif. Probablement plus qu’<strong>au</strong>cun <strong>au</strong>tre membre<br />
de la famille, TLR-4 est à la croisée des phénomènes <strong>inflammatoire</strong>s<br />
d’origine infectieuse ou non, car il est stimulable <strong>au</strong>ssi<br />
bien par le LPS d’origine microbienne que par des molécules<br />
endogènes de danger tels l’acide hyaluronique, le sulfate<br />
d’héparine, le fibrinogène, la HMGB1 <strong>et</strong> les protéines de<br />
choc thermique (heat shock proteins) [26,27]. De plus, TLR-4<br />
pourrait être spécifiquement impliqué dans les défaillances viscérales<br />
secondaires à des phénomènes d’ischémie–reperfusion.<br />
En eff<strong>et</strong>, les zones de nécrose sont réduites dans un modèle<br />
d’ischémie–reperfusion myocardique chez des souris délétées<br />
en TLR-4 (TLR-4–/–) par rapport à des anim<strong>au</strong>x de génotype<br />
s<strong>au</strong>vage [28]. Les anim<strong>au</strong>x TLR-4–/– présentaient également<br />
une diminution de l’infiltration tissulaire neutrophilique <strong>et</strong> de<br />
l’agression oxydante [28]. Dans un <strong>au</strong>tre modèle murin<br />
d’ischémie–reperfusion régionale, l’expression rénale de<br />
l’ARNm de TLR-4 était significativement <strong>au</strong>gmentée cinq heures<br />
après la reperfusion [29]. Enfin, dans un modèle murin<br />
d’ischémie–reperfusion hépatique, les voies de signalisation<br />
dépendantes de TLR-4 étaient impliquées dans la genèse des<br />
K. Asehnoune, A. Édouard / Réanimation 15 (2006) 568–575<br />
Fig. 2. Voies d’activation de NF-kB via TLR4/2.<br />
lésions intracellulaires du foie <strong>et</strong> la production des cytokines<br />
pro-<strong>inflammatoire</strong>s [30]. Ces exemples soulignent l’importance<br />
de la voie des TLRs dans les phénomènes d’ischémie–reperfusion<br />
probablement du fait de la <strong>mise</strong> en circulation ou du relargage<br />
tissulaire de molécules de danger spécifiquement reconnus<br />
par TLR2 <strong>et</strong> TLR4.<br />
Deux grandes voies de signalisation intracellulaire sont activées<br />
par TLR-2 <strong>et</strong> TLR-4 (Fig. 2). La première aboutit à l’activation<br />
du facteur de transcription nucléaire NF-κB par ses<br />
kinases activatrices (IKKs). NF-κB est alors libéré de son inhibiteur<br />
cytoplasmique IκBα <strong>et</strong> va pouvoir migrer dans le noy<strong>au</strong><br />
cellulaire pour se fixer sur le promoteur des gènes NF-κB<br />
dépendants <strong>et</strong> assurer leur transactivation. NF-κB régule la<br />
transcription de nombreux gènes codant pour des protéines de<br />
l’inflammation <strong>et</strong> de l’immunité impliquées dans les agressions<br />
infectieuses ou tr<strong>au</strong>matiques telles que des cytokines pro<strong>inflammatoire</strong>s.<br />
La seconde voie de signalisation provoque<br />
l’activation des MAP Kinases (MAPK) : p38 <strong>et</strong> JNK qui participent<br />
également à la transcription génique en activant NF-κB<br />
<strong>et</strong> régulent la stabilité des ARNm des protéines de l’inflammation.<br />
7. Inflammation tissulaire<br />
Les PN sont une des premières barrières de défense contre<br />
l’introduction d’un agent pathogène dans l’organisme <strong>et</strong> constituent<br />
l’un des pivots de l’immunité innée. Ces cellules mobiles<br />
sont recrutées très rapidement du sang circulant vers un foyer<br />
infectieux ou <strong>inflammatoire</strong>. Les PN sont capables de synthétiser<br />
de novo des cytokines pro- <strong>et</strong> anti-<strong>inflammatoire</strong>s. Les PN<br />
interviennent donc dans l’homéostasie tissulaire ainsi que dans<br />
la régulation des réponses immunitaires <strong>et</strong> le remodelage tissulaire<br />
<strong>au</strong> cours de la cicatrisation. Les neutrophiles apparaissent<br />
comme étant des cellules particulièrement importantes dans le<br />
développement du SDMV septique <strong>et</strong> post-tr<strong>au</strong>matique. Une<br />
preuve indirecte étant que l’élimination des PN avec des anticorps<br />
spécifiques ou des substances cytotoxiques prévient le<br />
développement du SDRA postendotoxinémique [31]. De la<br />
même manière, des souris délétées pour les gènes de sousunités<br />
de la NADPH oxydase (p47phox <strong>et</strong> gp91 phox) <strong>et</strong> pos-
sédant donc des PN incapables de produire des FRO, ne présentent<br />
pas de lésions de SDRA après une administration de<br />
LPS [32].<br />
La compréhension de la régulation des fonctions des PN est<br />
essentielle à la compréhension des mécanismes conduisant à<br />
une réponse immunitaire innée adaptée. C’est <strong>au</strong>ssi un préalable<br />
indispensable à la <strong>mise</strong> <strong>au</strong> <strong>point</strong> de nouve<strong>au</strong>x agents thérapeutiques<br />
mieux ciblés dans les pathologies impliquant une<br />
dysfonction du PN telle que le SDMV post-tr<strong>au</strong>matique.<br />
L’infiltration tissulaire <strong>et</strong> l’activation des PN résultent de la<br />
production locale de molécules pro-<strong>inflammatoire</strong>s telles que<br />
des cytokines (TNF, IL-1, IL-6, IL-8…), des facteurs de croissance<br />
(G-CSF), des molécules d’adhésion. Le facteur de transcription<br />
nucléaire NF-κB joue un rôle central dans la régulation<br />
d’expression de la plupart des médiateurs de<br />
l’inflammation. De plus, NF-κB est activé par les différents<br />
mécanismes mis en œuvre <strong>au</strong> cours de la défaillance d’organe<br />
observée <strong>au</strong> cours du sepsis, du <strong>polytr<strong>au</strong>matisme</strong> <strong>et</strong> des lésions<br />
d’ischémie–reperfusion en général. Il a été notamment démontré<br />
que le nive<strong>au</strong> d’activation de NF-κB est corrélé à la mortalité<br />
dans le sepsis [33], le <strong>polytr<strong>au</strong>matisme</strong> [16,34] <strong>et</strong> le SDRA<br />
[35]. L’incubation de PN ex vivo avec du LPS entraîne une<br />
translocation nucléaire rapide de NF-κB <strong>et</strong> la production de<br />
cytokines NF-κB dépendantes telles que TNF <strong>et</strong> IL-8 [36]. Si<br />
c<strong>et</strong>te production est excessive <strong>et</strong> non régulée, la défaillance<br />
d’organe survient. Dans ce contexte, il a été démontré qu’<strong>au</strong><br />
sein des voies de signalisation TLR2 <strong>et</strong> TLR4, les FRO, les<br />
protéines kinase C α/β ou la kinase Akt (PI-3K/Akt) sont de<br />
puissants activateurs de NF-κB <strong>et</strong> représentent de ce fait des<br />
cibles thérapeutiques potentielles [37–39]. La kinase Akt est<br />
exemplaire de l’apport potentiel des techniques de biologie<br />
moléculaire dans la compréhension de la physiopathologie<br />
complexe du SDMV <strong>et</strong> des dérèglements de l’immunité qui<br />
l’accompagne. Les altérations de NF-κB dépendant de PI-<br />
3Kγ/Akt r<strong>et</strong>rouvées in vitro sur des PN en culture ont une<br />
cohérence fonctionnelle in vivo. En eff<strong>et</strong>, une diminution de<br />
la translocation nucléaire de NF-κB <strong>et</strong> de la production des<br />
cytokines NF-κB-dépendantes a été observée dans des SDRA<br />
chez des souris PI-3Kγ –/– mais pas chez les anim<strong>au</strong>x PI-3Kγ +/+ .<br />
Enfin, en clinique humaine, il a été démontré qu’une activation<br />
moindre de NF-κB <strong>et</strong> de PI-3Kγ/Akt dans des PN sanguins de<br />
patients atteint d’une lésion pulmonaire aiguë était corrélée<br />
avec une diminution du nombre de jours de ventilation mécanique<br />
<strong>et</strong> une diminution de mortalité [35].<br />
8. Paralysie immunitaire systémique posthémorragique<br />
Une production modérée <strong>et</strong> régulée de cytokines pro<strong>inflammatoire</strong>s<br />
(TNF, IL-1, IL-6, IL-8) contribue à la clairance<br />
des pathogènes <strong>au</strong> nive<strong>au</strong> des sites inoculés par le tr<strong>au</strong>matisme.<br />
En cas de déséquilibre, le CARS, s’il prédomine sur le SIRS,<br />
aboutit à une immunodépression systémique qui fragilise<br />
l’organisme vis-à-vis de la survenue d’une infection. La caractéristique<br />
essentielle de l’immunodépression systémique est<br />
représentée par l’état d’anergie leucocytaire du compartiment<br />
sanguin. Au décours d’un état de choc tr<strong>au</strong>matique, les éro-<br />
K. Asehnoune, A. Édouard / Réanimation 15 (2006) 568–575 573<br />
sions cutanées, les fractures ouvertes, les altérations de la<br />
muqueuse intestinale secondaires à la reperfusion postischémique,<br />
perm<strong>et</strong>tent <strong>au</strong>x « molécules endogènes de danger », <strong>au</strong>x<br />
micro-organismes <strong>et</strong> <strong>au</strong>x endotoxines (LPS) de pénétrer dans la<br />
circulation générale. La conséquence est une capacité de<br />
réponse diminuée des leucocytes sanguins <strong>au</strong> LPS (agoniste<br />
TLR4) ou à d’<strong>au</strong>tres antigènes bactériens. Le corollaire de<br />
c<strong>et</strong>te anergie des leucocytes étant une élimination microbienne<br />
insuffisante <strong>et</strong> de ce fait une incidence accrue d’infections. Le<br />
risque de développement d’un sepsis <strong>au</strong>gmente d’ailleurs avec<br />
la durée de c<strong>et</strong>te paralysie immunitaire. Il convient de noter<br />
que c<strong>et</strong>te paralysie immunitaire n’est pas spécifique du <strong>polytr<strong>au</strong>matisme</strong><br />
grave puisqu’elle a été décrite dans le cadre<br />
d’<strong>au</strong>tres stress aigus tels que le sepsis [34] qu’elle qu’en soit<br />
l’origine <strong>et</strong> la chirurgie cardiaque [40]. Par ailleurs, il a été<br />
démontré qu’<strong>au</strong> décours du <strong>polytr<strong>au</strong>matisme</strong> la prise en charge<br />
globale du blessé (douleur <strong>et</strong> son traitement, substances d’anesthésie,<br />
chirurgie) participe à l’aggravation de la paralysie<br />
immunitaire.<br />
L’état d’anergie cellulaire post-tr<strong>au</strong>matique a d’abord été<br />
attribué à ces contacts répétés des cellules monocytaires avec<br />
des endotoxines. En fait, c<strong>et</strong>te hyporéactivité leucocytaire ne<br />
nécessite pas obligatoirement un contact préalable avec du<br />
LPS. Une simple réaction <strong>inflammatoire</strong>, en particulier la<br />
<strong>mise</strong> en circulation de cytokines pro-<strong>inflammatoire</strong>s ou de<br />
molécules endogènes de danger, conduit probablement à c<strong>et</strong>te<br />
anergie leucocytaire systémique. Les mécanismes de la paralysie<br />
immunitaire systémique post-tr<strong>au</strong>matique restent peu étudiés.<br />
Adib-Conquy <strong>et</strong> al. ont étudié la translocation nucléaire<br />
de NF-κB <strong>et</strong>l’expression cytoplasmique de son inhibiteur IκBα<br />
dans des cellules mononucléées sanguines issues de patients<br />
victimes d’un tr<strong>au</strong>matisme grave (ISS > 25). Dès le premier<br />
jour post-tr<strong>au</strong>matique, une diminution de l’activation de NFκB<br />
<strong>et</strong>del’expression nucléaire de sa sous-unité p65 transactivatrice<br />
sont observées dans les PBMC (cellules mononucléées<br />
sanguines : lymphocytes, monocytes) stimulés par du LPS de<br />
Escherichia coli <strong>au</strong> travers des récepteurs TLR-4 [16]. Ces<br />
observations sont comparables <strong>au</strong> phénomène de tolérance à<br />
l’endotoxine expérimentale <strong>et</strong> perm<strong>et</strong>tent d’expliquer <strong>au</strong><br />
moins en partie l’anergie leucocytaire sanguine posttr<strong>au</strong>matique.<br />
La diminution de l’expression nucléaire de NFκB<br />
peut également être la conséquence d’une production de<br />
cytokines anti-<strong>inflammatoire</strong>s, tels l’IL-10 ou le transforming<br />
growth factor-β (TGF-β). En eff<strong>et</strong>, des concentrations plasmatiques<br />
élevées d’IL-10 ont été <strong>mise</strong>s en évidence dès le premier<br />
jour post-tr<strong>au</strong>matique [16]. C<strong>et</strong>te cytokine pourrait jouer un<br />
rôle car elle altère l’expression <strong>et</strong> la translocation nucléaire de<br />
NF-κB, <strong>et</strong> contribue à la désensibilisation cellulaire [41]. Adib-<br />
Conquy <strong>et</strong> al. ont également mis en évidence des concentrations<br />
élevées de TGF-β <strong>au</strong> décours d’un tr<strong>au</strong>matisme grave<br />
[16]. TGF-β est considéré comme une cytokine immunosuppressive,<br />
même si ses eff<strong>et</strong>s sur NF-κB sont moins clairs que<br />
ceux de l’IL-10. Il est probable que la PGE 2, les catécholamines,<br />
les neuropeptides, les glucocorticoïdes naturels, contribuent<br />
également à c<strong>et</strong>te hyporéactivité des cellules sanguines<br />
<strong>au</strong> décours des tr<strong>au</strong>matismes dans le cadre de la réponse à<br />
l’agression. C<strong>et</strong>te « désactivation leucocytaire » en réponse à
574<br />
la stimulation par du LPS n’est toutefois pas généralisée. En<br />
eff<strong>et</strong>, lorsque les PBMC issus de patients tr<strong>au</strong>matisés sont stimulés<br />
<strong>au</strong> travers des récepteurs TLR-2 par du Staphylococcus<br />
<strong>au</strong>reus Cowan tué (SAC), la diminution de l’expression de<br />
NF-κB <strong>et</strong> des cytokines pro-<strong>inflammatoire</strong>s n’est plus observée,<br />
suggérant que la réponse de l’hôte diffère en fonction<br />
des stimuli (LPS ou SAC) [16,42].<br />
Le caractère plurifactoriel de la paralysie immunitaire posttr<strong>au</strong>matique<br />
rend nécessaire le développement de modèles anim<strong>au</strong>x<br />
de choc hémorragique reproduisant l’hyporéactivité <strong>au</strong><br />
LPS des cellules sanguines circulantes. Ces modèles perm<strong>et</strong>tront<br />
d’analyser précisément les mécanismes <strong>et</strong> les c<strong>au</strong>ses de<br />
l’état de paralysie immunitaire systémique décrit chez les<br />
patients tr<strong>au</strong>matisés. Il a ainsi été démontré dans un modèle<br />
murin de choc hémorragique que le volume de remplissage <strong>et</strong><br />
les catécholamines jouaient un rôle majeur dans l’hyporéactivité<br />
leucocytaire sanguine <strong>au</strong> LPS [43–45].<br />
9. Spécificités de la réponse <strong>inflammatoire</strong> posttr<strong>au</strong>matique<br />
Les mécanismes intracellulaires de la dysfonction immunitaire<br />
post-tr<strong>au</strong>matique conduisant <strong>au</strong> SDMV sont incomplètement<br />
connus. En revanche, des différences existent en fonction<br />
de l’origine infectieuse ou tr<strong>au</strong>matique de l’agression. En eff<strong>et</strong>,<br />
expérimentalement, les mécanismes de constitution du SDRA<br />
post-tr<strong>au</strong>matique sont différents de ceux observés <strong>au</strong> cours du<br />
SDRA postendotoxinique [46]. Les voies de signalisation intracellulaire<br />
<strong>mise</strong>s en jeu par un tr<strong>au</strong>matisme diffèrent de celles<br />
impliquées par l’endotoxinémie. L’agression radicalaire <strong>et</strong> la<br />
stimulation des récepteurs β-adrénergiques sont n<strong>et</strong>tement<br />
impliquées dans la genèse d’une lésion pulmonaire aiguë <strong>au</strong><br />
décours d’un tr<strong>au</strong>matisme <strong>et</strong> peu <strong>mise</strong>s en c<strong>au</strong>se dans celle<br />
d’une lésion pulmonaire postendotoxinique. Ainsi, Abraham<br />
<strong>et</strong> al. ont démontré que l’inhibition de la xanthine oxydase<br />
d’une part, la stimulation β-adrénergique d’<strong>au</strong>tre part amélioraient<br />
exclusivement le SDRA dans un modèle murin de choc<br />
hémorragique par comparaison à une endotoxinémie [46]. Des<br />
différences dans les modalités de la paralysie immunitaire ont<br />
été <strong>mise</strong>s en évidence selon l’origine septique ou tr<strong>au</strong>matique<br />
du syndrome <strong>inflammatoire</strong> post-agressif. L’inhibition posttr<strong>au</strong>matique<br />
de NF-κB n’est pas en rapport avec une séquestration<br />
de celui-ci par son inhibiteur cytoplasmique IκBα <strong>au</strong><br />
décours d’un état de choc tr<strong>au</strong>matique, par opposition avec<br />
l’<strong>au</strong>gmentation de IκBα observée <strong>au</strong> cours du phénomène de<br />
tolérance <strong>au</strong>x endotoxines [34]. De plus, l’expression nucléaire<br />
de NF-κB ex vivo est <strong>au</strong>gmentée chez des patients septiques<br />
dont la mortalité est corrélée avec c<strong>et</strong>te <strong>au</strong>gmentation [33].<br />
Inversement, le nive<strong>au</strong> d’activation ex vivo de NF-κB est significativement<br />
abaissé dans les cellules mononucléées sanguines<br />
issues de patients victimes d’un tr<strong>au</strong>matisme grave [16,34,42].<br />
L’axe hypothalamohypophysaire est un déterminant majeur<br />
de la réponse de l’organisme <strong>au</strong> stress aigu qu’il soit septique<br />
ou tr<strong>au</strong>matique. Au cours du sepsis sévère, une dysfonction de<br />
c<strong>et</strong> axe concomitante d’une aggravation du pronostic a été<br />
décrite [47]. Simultanément, la vasodilatation périphérique <strong>et</strong><br />
K. Asehnoune, A. Édouard / Réanimation 15 (2006) 568–575<br />
la diminution des résistances vasculaires systémique deviennent<br />
progressivement insensibles <strong>au</strong>x agents vasopresseurs.<br />
L’administration de faibles doses d’hydrocortisone rest<strong>au</strong>re la<br />
réactivité alpha-adrénergique artérielle, diminue l’incidence <strong>et</strong><br />
la sévérité des défaillances d’organes, <strong>et</strong> finalement améliore le<br />
pronostic des patients [47]. Une altération de la sécrétion de<br />
cortisol en réponse à un test <strong>au</strong> synacthène a <strong>au</strong>ssi été <strong>mise</strong><br />
en évidence dans le cadre du choc tr<strong>au</strong>matique, comme celle<br />
observée <strong>au</strong> cours du sepsis [48]. Pourtant, <strong>et</strong> à la différence du<br />
sepsis, l’administration d’hydrocortisone chez des polytr<strong>au</strong>matisés<br />
<strong>au</strong>gmente la sensibilité vasculaire à la stimulation alpha-1adrénergique<br />
uniquement chez les patients présentant un choc<br />
hémorragique, quel que soit le résultat du test <strong>au</strong> synacthène<br />
[49].<br />
10. Conclusion<br />
Le développement de techniques de « monitorage immunologique<br />
» perm<strong>et</strong>tra dans un futur proche de déterminer quels<br />
sont les patients à risque de développer des complications posttr<strong>au</strong>matiques<br />
afin de leur administrer le traitement le plus<br />
adapté. C<strong>et</strong>te nouvelle approche est porteuse d’espoir quant<br />
<strong>au</strong> développement de thérapeutiques « immunomodulatrices »<br />
enfin efficaces car administrées à des patients sélectionnés sur<br />
des critères adaptés.<br />
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