caractérisation des enzymes bovines et étude préliminaire du rôle ...

Exposé bibliographique : La O-fucosyltransférase 1
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Rôle du O-fucose présent sur les récepteurs Notch et leurs ligands
De nombreux travaux soulignent que les O-fucoses présents sur les récepteurs Notch
et leurs ligands jouent un rôle fondamental dans leurs interactions. Chez la drosophile,
l’implication de la O-fucosylation des domaines EGF a été examinée après surexpression du
gène Ofut1 ou réduction de son expression par ARN interférence (Okajima et Irvine, 2002), et
plus récemment, par l'isolement d'un mutant Ofut1 -/- nommé neurotic (Sasamura et al.,
2003). Dans tous les cas, le phénotype observé est proche de celui d'un mutant pour le gène
Notch avec comme conséquences des malformations au niveau de l'abdomen, des pattes, des
ailes, du cerveau et des yeux. Le O-fucose serait donc nécessaire au fonctionnement correct
du récepteur Notch. Ainsi, 23 des 36 domaines EGF du récepteur dNotch, 7 des 9 domaines
EGF de Delta et 8 des 14 domaines EGF de Serrate sont potentiellement O-fucosylables. La
présence et les fonctions respectives des O-fucoses sur les domaines EGF commencent à être
étudiées. Chez la drosophile, il semble que les O-fucoses portés par les domaines EGF 11 et
12 de dNotch soient primordiaux pour son interaction avec ses ligands (Lei et al., 2003). Une
mutation du site de O-fucosylation sur le domaine EGF 12 de la protéine Notch1 murine
entraîne une inhibition de son interaction avec les ligands Delta1 et Jagged1. A la différence,
une mutation du site de O-fucosylation sur l'EGF 26 entraîne une hyper-activation de Notch1
par Delta1 et Jagged1. Une localisation incorrecte du récepteur Notch est même observée
dans le cas d’une mutation sur l'EGF 27 (Rampal, Arbolaveda-Velasquez et al., 2005). Bien
que les mécanismes de régulation des récepteurs Notch soient plus complexes chez les
Mammifères que chez la drosophile, ceci étant du à l’implication d’un plus grand nombre de
partenaires protéiques, le O-fucose semble y jouer un rôle similaire. En effet, comme nous le
verrons plus loin, une souris KO pour le gène Pofut1 meurt à l'état embryonnaire suite à de
nombreux dysfonctionnements dans divers processus developpementaux, comme la
somitogenèse et la neurogenèse. Le phénotype obtenu est, en fait, le même que pour un KO de
gènes dont les produits interviennent dans les cascades de signalisation intracellulaire initiées
par les quatre récepteurs Notch (Shi et Stanley, 2003). Ceci confirme, s’il le fallait, le rôle
primordial de la O-fucosylation dans les voies de signalisation par Notch et par conséquent
dans le développement embryonnaire.
Le greffage de résidus O-fucoses par l’enzyme Pofut1 sur les domaines EGF de Notch
et de ses ligands est un événement incontournable dans le déclenchement des voies de
signalisation, puisque c’est leur allongement ou non par les enzymes de la famille Fringe qui
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